Troubles du mouvement Flashcards
Quelles sont les trois catégories de troubles du mouvement ?
- Pauvreté de mouvements : syndrômes akynétiques, hypokinétiques, bradykinétiques (parkinsonisme)
- Excès de mouvements : saccadés (myoclonies, tics, chorées) ou non-saccadés (dystonie, tremblements)
- Problèmes de coordination : ataxies
Vrai ou Faux
Les troubles du mouvement sont faciles à diagnostiquer.
Faux. Présentation complexe et variable avec des présence de problèmes psychiatriques + aucun biomarqueur pour la majorité des maladies.
Expansion des séquences répétées
Quelle est la fonction ?
Rôle structurel dans le repli du génome.
Expansion des séquences répétées
Quels sont les différents types ?
Répétitions terminales
Tandem : ADN satellite, microsatellites (1-10 nucléotides), minsatellites (>10 nucléotides)
Répétitions intercalées : éléments transposables
Expansion des séquences répétées
Quelle est leur plus grande caractéristique?
Instabilité
10-3 à 10-6 (taux de mutations) / génération cellulaire
Expansion des séquences répétées
Quels sont les mécanismes proposés pour leur instabilité ?
Glissement durant la réplication
Recombinaison
Expansion des séquences répétées
Quels sont des facteurs influençant l’instabilité ?
Taille : plus l’expansion est longue, plus elle est instable
Pureté : présente d’impuretés brisant la perfection de la séquence stabilise grandement l’expansion (ex répétitions CA brisé par CG, alors CG stabilise l’expansion)
Expansion des séquences répétées
Quels sont leurs mécanismes pathophysiologiques?
- Perte de fonction du gène contenant la répétition
- Gain de fonction dû à la production d’une protéine contenant une séquence polyglutamine
- Gain de fonction dû à la production d’ARN contenant une séquence CUG
- Gain de fonction dû à la production d’une protéine contenant une séquence polyalanine
Expansion des séquences répétées
La majorité des expansions sont automosiques récessifs.
Vrai ou faux
Faux. Majorité autosomique dominant avec quelques liés à l’X et moins autosomique récessifs.
Expansion des séquences répétées
Comment sont-elles détectées ?
- PCR : expansions courtes
- Southern blot : expansions longues
- Limites dans le séquençage de nouvelle génération : mismatchs rapportés jusqu’à 50 pb, tailles de séquences lues augmentées, nouvelles méthodes en développement, limiter dans sa capacité à mesurer de longues expansions.
Expansion des séquences répétées
Où sont trouvées ces expansions ?
- Régions codantes : vont causer maladies polyglutamine ou polyalanine
- Régions introniques (majorité des SCA)
Expansion des séquences répétées
Expliquer le phénomène d’anticipation.
Au sein d’une même famille, la maladie tend à être plus sévère dans les générations subséquentes en raison de l’instabilité des expansions (leur taille tend à augmenter d’une génération à l’autre). Si les parents sont porteurs, l’enfant peut avoir la maladie par exemple (biais parental).
Chorée de Huntington
Manifesation clinique
Atteinte motrice
* Précoce : mouvements oculaires, hyperréflexie
* Avec progression : Chorée
* Atteinte extrapyramidale : dystonie, parkinsonnime, bradykinésie
Atteinte cognitive (Souvent inaperçue au début)
* Généralement précoce
* Fonctions langagières et visuo-spatiales préservées
* Atteinte des circuits fronto-striés : désorganisation, impulsivité, planif+jugement, mémoire visuelle et vebrale, concentration et attention, ralentissement psychomoteur avec apathie, multi-tâche
Atteinte psychiatrique
* Dépression
* Anxiété
* Irritabilité
* Obsession et compulsion
* Hypomanie
Chorée de Huntington
Mode de transmission
Autosomique dominante
Chorée de Huntington
Type de variante pathogène
Expansion CAG dans le gène HTT codant pour la protéine huntingtin.
Pénétrance varie en fonction du nombre de répétitions de l’expansion :
* < 28 : Normal
* 29-35 : Porteur mais pas de phénotype maladie, risque pour génération subséquente
* 36-39 : Plusieurs mais pas tous vont développer la maladie, la génération subséquente est égalament à risque (pénétrance incomplète)
* > 40 : Tous ont ou vont développer la maladie (pénétrance complète)
Corrélation entre le nombre de répétition et le début de la maladie :
- Taille de l’expansion explique 50-70% de la variation dans l’âge de début : plus le nombre de répétitions augemente, plus l’âge médian de début de maladie diminue
- Expansion ne prédit pas le phénotype ni la sévérité, seulement si le début sera précoce ou pas.
Chorée de Huntington
Physiopathologie
Gain de fonction toxique (maladie polyglutamine)
Dominant négatif
Dysfonction secondaire : dysrégulation transcriptionnelle, anomalies du repli des protéines, anomalies de dégradation des protéines
(Fonction de la protéine malcomprise : transport vésiculaire, ancrage du cytosquelette, transport neuronal, trasmission synaptique, cytoprotection, régulation de la transcription?)
Chorée de Huntington
Phénomène d’anticipation
Expansion intergénérationnelle : contraction (18%), expansion (52%)
Intervalle de perte de 4 à gain de 7 (dans 90% des cas)
Transmission maternelle : variabilité de 7 (moyenne de 0)
Transmission paternelle : moyenne de 4
Chorée de Huntington
Types d’approches thérapeutiques à l’étude
Oligonucléotides anti-sens (ASO) (mécanismes d’action : dégradation de l’ARNm via ARNase H, blocage stérique de la liaison au ribosome, modulation de l’épissage)
Thérapie génique médiée par un virus (livraison de la protéine saine)
Édition génomique (élimination d’une séquence mutée et remplacement par une séquence normale)
Ataxies cérébelleuses
Variabilité géographique de la prévalence
Types d’ataxies très répartis mondialement.
Exemples
* Machado-Joseph, SCA3 : prévalence portugaise
* Ataxie de Friedreich : prévalence Charlevoix-Saguenay
Les types d’ataxies les plus répendus sont SCA2, SCA3 et SCA6
Ataxies cérébelleuses
Mécanismes physiopathologiques les plus courrants
Friedreich’s ataxia : expansion intronique inhibant la transcription de la frataxin (taille de l’expansion corrélée à la suppression des niveaux de frataxin et la sévérité du phénotype), protéine a normalement une fonction dans la stabilisation des clusters Fe-S et génération des radicaux libres dans le génome nucléaire.
Ataxie télangiectasie : gène ATM a normalement un rôle dans la réponse aux bris d’ADN double-brin donc cause peut-être une perte accelée des télomères (susceptibilité aux cancers)
Ataxie de Friedreich
Manifestations cliniques
- Début variable mais généralement avant 25 ans
- Ataxie progressive des membres et de la démarche (démarche spasmodique)
- Souvent aréflexie des membres inférieurs
- Perte sensorielle profonde
- Réponses plantaires extenseures
- Dysarthrie
- Manifestations extra-neurologiques : squelettique (scoliose, pieud creux), cardiaque (cardiomyopathie hypertrophique, arrythmies), endocrine (diabète), cécité, sourdité
Ataxie de Friedreich
Type et localisation de la variante pathogène + transmission
Expansion GAA dans le premier intron du gène FXN codant pour frataxin (protéine mitochondriale encodée dans le génome nucléaire), résultant en une perte de fonction de cette protéine qui a un rôle dans la stabilisation des clusters Fe-S
Mode de transmission : Autosomique récessif (3% hétérozygote pour expansion + variante pathogène ponctuelle)
Ataxie de Friedreich
Types d’approches thérapeutiques
Thérapie génique
Édition génomique
Quels sont les défis de la thérapie génique
- Livraison et activation : gène doit atteindre les bonnes cellules dans le bon tissus, activé à sa destination seulement et doit resté activé.
- Réponse immunitaire : vecteur doit éviter le SI
- Inactivation de gènes importants : gène doit s’insérer dans le génome cellulaire sans perturber un gène fonctionnel
- Viabilité commerciale : maladies rares = coût de développément élevé
SNC : Cellules ne peuvent pas être traitées à l’extérieur du corps, livraison sur grand territoire, barrière hématoencéphalique
Ataxies cérébelleuses
Associer les ataxies à leur gène associé.
* ARSACS (Ataxie spastique autosomique récessive de Charlevoix-Saguenay)
* AF (Ataxie de Freidreich)
* SCA3 (Ataxie spinocérébelleuse) | dominante
* ARCA1 (Autosomal recessive cerebellar ataxia)
* AT (Ataxie télangiectasie)
- ARSACS - SACS
- AF - FXN
- SCA3 - ATNX3, expansion >52 CAG
- ARCA1 - SYNE1
- AT - ATM
Ataxie cérébelleuse
Investigation génétique des ataxies
Via panels de séquence, recherche séparée des expansions et exomes
Exomes : permet d’indentifer des phénotypes inattendus, taux de succès meilleur en début enfance ou cax familiaux et/ou cosanguinité
Ataxie cérébelleuse
Investigation génétique des ataxies
Via panels de séquence, recherche séparée des expansions et exomes
Exomes : permet d’indentifer des phénotypes inattendus, taux de succès meilleur en début enfance ou cax familiaux et/ou cosanguinité
Maladie de Parkinson
Modes de transmission
Autosomiques dominants via alpha synucléine, LRRK2
Autosomiques récessifs via Parkin
Facteur de risque : GBA (associé sous forme récessive à la maladie de Gaucher à début précoce, incidence élevée de la maladie de Parkison dans les familles avec historique de la maladie de Gaucher)
Parkinsonisme
Prévalence des différentes formes
Alpha-synucléine : Très rare. Surtout chez familles d’origine méditerranéenne
LRRK2 : La cause la plus fréquente dans la maladie de Parkinson idopathique
Parkin : Rare (61% des formes récessives juvéniles, extrêmement rare après 50 ans)
Maladie de Parkinson
Pénétrance de LRRK2 et GBA
LRRK2
Pénétrance incomplète - Augmente avec l’âge
59 ans - 28%
69 ans - 51%
79 ans - 74%
**GBA **
Pénétrance incomplète - Augmente avec l’âge beaucoup plus lentement ; la plupart ne vont jamais exprimés le phénotype
50 ans - 7,6%
60 ans - 13,7%
70 ans - 21,4%
80 ans - 29,7%
