Sclérose latérale amyotrophique Flashcards
Que veut dire la sclérose latérale amyotrophique?
Sclérose : durcissement des régions atteintes
Latérale : région de la moelle épinière atteinte
Amyotrophique : sans support du muscle
Qu’est-ce que la SLA?
Perte progressive et sélective des motorneurones dans le cortex moteur, le tronc cérébral et la moelle épinière (motoneurones alpha)
Quel est le prognostic de la SLA?
Mort à la suite de la dénervation des muscles respiratoires (muscles du diaphragme et muscles interocostaux)
Vrai ou Faux
La cognition est affectée dans la SLA.
Vrai
Chez 50% des patients, on voit des dysfonctionnements comportementaux et des troubles cognitifs légers incluant :
- Dysfonctionnement exécutif
- Anomalies comportementales (comportements compulsifs, hyperphagie, perte d’inhibition)
- Troubles de langage et de mémoire
Quelle est l’implication des problèmes cognitifs rencontrés dans SLA ?
Implications sur la gestion : certaine aversion chez les patients pour se conformer aux traitements et prise de décision pour arrêter soins de vie.
Quelle est l’incidence de la SLA?
1-3 pour 100 000 (1 décès/1000 cas)
25 000 patients (USA)
3 000 patients (Canada)
À quel âge se fait le diagnostic et comment est-il posé?
Âge moyen : 55 ans
Diagnostic par exclusion : pas de test diagnostic, pas de bio marqueur pour suivre la progression de la maladie (en développement : neurofilaments)
Vrai ou Faux
Il existe des traitements pour la SLA.
Faux
Aucun traitement curatif ni de traitement qui ralentit la progression de la maladie
Quelle est l’espérance de vie de la SLA?
50% : 2-3 ans après diagnostic
24% : 5 ans +
10% : 10 ans +
Quelles sont les deux origines de la SLA?
Origine spinale
Origine bulbaire
Quels sont les signes dans les premiers stades d’une SLA d’origine spinale?
Faiblesses asymétriques et focales aux extrémités des membres
Quels sont les signes dans les premiers stades d’une SLA d’origine bulbaire?
Problèmes d’allocution et de déglutition
Vrai ou Faux
Les patients de la SLA présentent surtout des implications au niveau des extrémités plutôt que bulbaire.
Vrai
Spinal onset about 75% of cases
Clinique des patients présentant une SLA spinale.
Problème à l’épaule
Faiblesse au pied
Difficulté de marcher (marche spastique)
Intolérance à l’exercice
Fasciculations
Insuffisance respiratoire
Problèmes cognitifs
Quelle est l’implication des atteintes des MN supérieurs dans la SLA?
Hyperréflexie et hypertonie
Quelle est l’implication des MN inférieurs dans la SLA?
Faiblesses, perte musculaire, crampes et fasciculations
De quelle façon est posée le diagnostic par exclusion?
Par neuroimagerie, EMG => élimination par toutes évidences menant vers une autre maladie pouvant expliquer les symptômes
Élimination par présence de tous symptômes inconsistant avec la SLA : grande perte cognitive, problèmes de sphincter, altérations sensorielles, perte de vision et absence de progression vers d’autres régions du corps
Étiologie de la SLA
Familiale et sporadique
Vrai ou Faux
La SLA est surtout familiale.
Faux
Familiale : 10%
Sporadique (environnement et mutations nouvelles) : 90%
Quelles sont les principaux gènes impliqués dans la SLA familiale?
C9orf72 : 30-40%
SOD1 : 20%
Vrai ou Faux
La SLA familiale est surtout autosomale dominante que autosomale récessive
Vrai
Quels mécanismes sont affectés par les mutations géniques dans la SLA?
Métabolisme des ARN
Dégradation des protéines
Trafic vésiculaire
Vrai ou Faux
On a déterminé tous les gènes causant les formes familiales et sporadiques de la SLA.
Faux
30% manquant dans la forme familiale
90% manquant dans la forme sporadique
Quel est le mécanisme pathologique de la SLA?
Âge-dépendante
- Perte de motoneurones
- Dégénérescence axonale
- Glie réactive (astrocytes)
- Activation de la microglie
- Inclusions anormales intra-neuronales : SOD1, TDP-43, FUS/TLS, neurofilaments phosphorylés, ubiquitine
Vrai ou Faux
La pathologie est différente pour la forme familiale de la SLA.
Faux
Même pathologie pour forme familiale et sporadique de la SLA
Le gène SOD1 code pour quelle protéine et quel est son rôle?
Superoxide dismutase 1
C’est une enzyme responsable d’éliminer des anions superoxides
Quels sont les cofacteurs de la superoxide dismutase 1?
Cuivre : requis pour son activité
Zinc : requis pour l’organisation structurelle (repliement)
L’hypothèse originale stipulant que les mutations dans SOD1 mènent à des pertes de fonctions via le stress oxydatif a été réfutée par quelles expériences?
- Expériences in vitro ne montrent aucune corrélation entre les mutations associées à la maladie et l’activité enzymatique de SOD1 (toutes les mutations de SOD1 causent la SLA, mais pas tous ont une activité enzymatique)
- Souris SOD1 -/- KO ne développent pas la SLA
- La maladie se développe peu importe si l’enzyme est active ou non (présentation symptomatique typique de SLA pour les mutants sans activité dismutase)
Quel est le phénotype des souris SOD1 -/- KO?
Pas de phénotype de maladie de motoneurones
Se développent normalement
Réponse réduite aux lésions axonales (fertilité réduite, régénération compromise)
Que peut-on tirer des expériences in vitro et des modèles souris pour SOD1?
- Toutes les protéines mutantes SOD1 ont une stabilité réduite
- Les mutations SOD1 (dismutase active ou inactive) produisent les mêmes symptômes retardés (indépendant de l’activité enzymatique de SOD1)
- Les mutations SOD1 sont de type gain de fonction
Quel est le consensus sur la pathologie impliquant SOD1 dans la SLA?
Consensus que toutes les mutations de SOD1 causent des repliements erronés de la protéines, exposant des régions qui sont habituellement non-accessibles.
Quels sont des mécanismes dans lequel est impliqué SOD1?
Excitotoxicité, stress réticulaire, inhibition protéosomale, dysfonctionnement mitochondrial, organisation et transport axonal altérés, altération des vésicules synaptiques, altération de la BBB, production extracellulaire d’O2, toxicité des mutants SOD1 extracellulaire
Vrai ou Faux
SLA cause une dénervation de la jonction neuromusculaire sans touchée les corps cellulaires des motoneurones.
Vrai
Quel est le rôles des astrocytes dans la régulation du glutamate?
- Fournissent énergie et support
- Éliminent le glutamate extrasynaptique
Qu’est-ce que l’excitotoxicité?
Absence de l’élimination du glutamate menant à son accumulation
→ Surstimulation des récepteurs AMPA
→ Augmentation de l’influx calcique
→ Surchage calcique mène à la mort des motononeurones
Pourquoi retrouve-t-on de l’excitotoxicité dans la SLA?
Les mutants de SOD1 causent une perte marquée de EAAT2/GLT-1 dans la corne ventrale de la moelle lombaire, ce qui mène à l’accumulation de glutamate dans la synapse et ainsi le processus d’excitotoxicité.
Vrai ou Faux
L’hyperexcitabilité est toujours néfaste.
Faux
Pourrait être bénéfique surtout dans la facilitation des UMs de type S.
Qu’est-ce que le non-cell autonomy dans la SLA?
Mutants de SOD1 dans différents types cellulaires contribuent à la mort des MNs.
Par exemple, s’il n’y a pas de mutations dans les MNs, mais qu’il y en a dans les cellules qui les entourent, les motoneurones vont mourir,.
Qu’est-ce qui est impliqué dans le non-cell autonomy de la SLA?
Neurones moteurs → Initiation de la SLA
Oligodendrocytes → Progression initiale
Astrocytes, microglies, T-cells et cellule de Schwann → Progression tardive
Vrai ou Faux
Le système vasculaire et les muscles sont impliquées dans la non-cell autonomy de la SLA.
Faux
Pas d’implication du système vasculaire, implication du muscle controversé.
De quelle façon est-testée la « non-cell autonomy » dans la SLA?
Expression de mutants par des promoteurs sélectifs
Mutant de microglies via moelle osseuse transplantées dans les souris contrôles
Retrait de mutant dans certains types cellulaires
Quel est l’effet de chaque mutation SOD1 dans les différents types cellulaires?
Quelles autres protéines retrouve-t-on mutées dans la SLA?
TARDPB codant pour TDP-43, une protéine d’attache d’ARN avec deux motifs de recognition d’ARN. On retrouve 50 mutations dans TDP-43 reliées à la SLA.
TDP-43 : tar DNA binding protein
FUS, une autre RNA binding protein. Plus de 65 mutations reliées à la SLA, altérant le transport nucléaire et induisant des agrégats intracytosoliques
Dans quoi est impliqué les RNA binding protein comme FUS et TDP-43?
Transcription, stabilisation des introns longs, modulation des ARNs, régulation de l’épissage, formation des granules de stress, 3’UTR binding, transport et translation locale
Quels sont les mécanismes de TDP-43 dans la SLA?
Surtout une perte de fonction dans lequel on retrouve une exclusion nucléaire du TDP-43. On a ainsi une perte de l’expression/de fonction de TDP-43 dans le noyau.
Quel serait la fonction de TDP-43?
TDP-43 agirait comme un régulateur de survie cellulaire après le stress ou une blessure. Stabilise également les RNA binding proteins comme STMN2 (qui stabilise les microtubules) et G3BP1. A autant de fonction à l’intérieur du noyau (machinerie de transcription, inhibition de transcription, régulation de l’épissage) que dans le cytoplasme (formations de stress granules, transport, mRNA silencing et stabilisation de RNAs).
Souris K-O TDP-43
Quelles sont les conséquences au niveau du cerveau ?
Expression de 600 mRNA altérée et perturbation de 965 événements d’épissage (préférence pour les séquences GU → dans les gènes neuronaux, on retrouve particulièrement beaucoup de longues séquences GU).
Vrai ou Faux
Les mutations de TDP-43 causent la majorité des cas SLA
Faux
Ne causent qu’environ 4-5% des cas.
Quelle est la prévalence des inclusions cytoplasmiques de TDP-43 dans la SLA et la FTD?
SLA : 97%
FTD : 45%
Quel est le lien entre la SLA et la FTD (démence fronto-temporale)?
Il existerait un continuum entre ces deux maladies surtout par l’implication des mutations TDP-43 qui touchent à la fois SLA et FTD. De plus, 5% des patients SLA présentent une démence progressive avec des dysfonctions exécutives, changements de personnalité et faiblesses motrices.
Vrai ou Faux
La progression de la maladie ALS-FTD lié à TDP-43 est plus rapide que pour les patients souffrant qu’une des deux maladies.
Vrai
Outre TDP-43, quelle autre gène muté retrouve-t-on dans ALS-FTD? Quelle est sa fonction?
C9ORF72 (Chromosome 9, open reading frame 72). Dans ALS-FTD, on voit des expansions non-codantes d’un hexanucléotide (GGGGCC) dans ce gène.
La protéine jouerait un rôle dans l’autophagie. Joue aussi un rôle dans l’endocytose via les Rabs.
(Liens génétiques aussi : TBK1 et VCP)
Vrai ou Faux
Des mutations dans SOD1 est la cause la plus répandue de la SLA.
Faux
Des mutations affectant C9ORF72 serait la cause principale de la SLA à la fois dans sa forme familiale que dans sa forme sporadique.
Vrai ou Faux
L’expansion dans C9ORF72 se retrouve dans une région codante.
Faux. L’expansion se retrouve entre deux exons non codés.
Quelles sont les trois hypothèses sur le mécanisme d’action des mutations de C9ORF72 dans la SLA?
Happloinsuffisance du gène C9ORF72
Toxicité causée par un ARN répétée
Toxicité causée par des protéines avec des dipeptides répétés
Vrai ou Faux
Mutation dans C9ORF72 cause une perte de fonction dans SLA. Justifier.
Faux. Dans une expérience réalisée chez 3 souris C9ORF72-KO, aucune des souris n’ont développé de maladie motorneuronale (1 a développé de légers déficits cognitifs). Tous ont développé des maladies auto-immunes (splénomégalie, lymphadénopathie)
Quelle est l’implication de la découverte des mutations C9ORF72 dans la SLA?
SLA n’est plus considérée comme une maladie neuromusculaire pure, mais plus comme un désordre neurodégénératif multi-systémique.
Est-ce qu’il y a des facteurs environnementaux de risque dans la SLA? Si oui, lesquels?
Oui
Athlétisme de haut niveau, tabagisme, service militaire, exposition aux pesticides, traumatisme physique, cyanobactéries
Décrivez le modèle à étapes multiples pour la SLA en lien avec les interactions génétiques et environnementales.
Pas de mutation : 6 étapes => SLA
SOD1 + 2 étapes => SLA
C9ORF72 + 3 étapes => SLA
TARDBP + 4 étapes => SLA
Une pente plus abrupte reflète qu’il faut plus d’étapes pour être atteint de la maladie.
Chaque étape correspond soit à une mutation génétique (somatique ou lignée germinale), soit à une exposition environnementale.
Vrai ou Faux
Il n’existe aucune thérapies pour la SLA.
Faux
Il n’existe pas de traitement curatif ni des traitements qui ralentissent la progression de la maladie, mais des thérapies ont été développé comme le riluzole, l’edaravone, les oligonucléotides antisens (ASOs).
Décrivez les thérapies pour la SLA.
Riluzole : bloque la relâche présynaptique du glutamate ainsi que sa synthèse en lien avec l’excitotoxicité, prolonge la vie de 6-9 mois
Edaravone (Radicava) : efficace uniquement pour les patients SLA précoces, prévient le stress oxydatif causant des dommages aux neurones, ralentit la progression dans ALSFRS-R
ASO : brin antisens ADN SOD1 -> se lie à l’ARN défectueux de SOD1, menant à la dégradation de l’hybride ADN-ARN permettant qu’on ne produise pas de protéine SOD1 mutée toxique (pour SOD1 : en phase 3/ pour C9ORF72 : phase 1 en cours / pour ATXN2 : en développement)
Vecteurs AAV shRNA aussi en développement
Nutrition, respiration assistée, physiothérapie, modules de communication sont tous des soins supplémentaires également
Quelle est l’implication des problèmes cognitifs rencontrés dans SLA ?
Implications sur la gestion : certaine aversion chez les patients pour se conformer aux traitements et prise de décision pour arrêter soins de vie.
Quelle est l’implication de FUS dans SLA ?
4e gène le plus répandu dans SLA. Cause 4-5% des cas familiaux et 1% des cas sporadiques.
Vrai ou faux
FUS mutations = Loss of function
Faux. Consensus vers gain de fonction, agissant sur les séquences PY.
Quelle est la différence entre GWAS et WES/WGS
GWAS : détection des variants communs, recherche les SNPs fréquents chez les patients d’une pathologie spécifique vs les contrôles
WGS/WES : détection des variants rares ou manqués par GWAS
Vrai ou Faux
GWAS a une importance dans les trouvailles de mutations génétiques impliqués dans SLA.
Vrai. Découverte d’un facteur de risque (UNC13A), MAIS la majorité des hits ne valident pas.
Quelle est la différence entre risque et causal ?
Pour être causal, doit répondre à trois critères :
[1] Lien dans plusieurs familles indépendantes
[2] Répliqué dans différentes cohortes avec des ethnies différentes
[3] Preuve d’implication fonctionnelle dans la pathologie (gain ou perte de fonction)
Risque : ne répond pas aux trois critères.
Quels sont des gènes causals pour SLA ?
TBK1 (kinase multifonctionnelle / perte de fonction)
CHCD10 (organisation du cristae mitochondriale / perte de fonction)
MATR3 (protéine de la matrice nucléaire : épissage, stabilise TDP-43 mRNA, intéragit avec FUS et TDP-43 / missense mutation) PFN1 sauf allèle E117G
Quels sont des gènes à risque pour SLA ?
TUBA4 (perte de fonction, pas de coségrégation dans familles affectées)
Allèle E117G de PFN1
TIA1 (RNA binding protein, pas de coségrégation dans plusieurs familles ni de réplocations dans différents ethnies)
ATXN2, KANK1
Quel est un modifier gene dans la SLA ainsi que son implication ?
IL18RAP : Interleukin 18 receptor associated protein
Non-coding variant dans 3’UTR : réduit binding de RBPs spécifique → déstabilisaition de IL18RAP mRNA
Neuroprotecteur : Atténue la signalisation neurotoxique NFKB dans la microglie
Les patients avec ce variant avait une plus longue survie.
