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Neurogénétique > Génétique des maladies neuromusculaires > Flashcards

Génétique des maladies neuromusculaires Flashcards

1
Q

Où se retrouve la séparation des axones de motoneurones du SNC et les nerfs périphériques du SNP?

A

Sortant de la corne antérieure, l’axone du motoneurone forme un nerf périphérique avec le nerf sensoriel à partir du ganglion dorsal (SNP lorsque dépasse ganglion)

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Q

Clinique

Qu’est-ce qu’une unité motrice?

A

A motor unit is made up of a motor neuron and all of the skeletal muscle fibers, also known as sarcomere innervated by the neuron’s axon terminals

Composé du motoneurone (axone), de toutes ses terminaisons nerveuses, les jonctions musculaires et les fibres innervées

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3
Q

Vrai ou Faux

Un muscle n’est composé qu’une unité motrice.

A

Faux

Un muscle peut être composé de plusieurs unités motrices différentes

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4
Q

Clinique

Synthèse informative : Amyotrophie spinale (où, gène impliqué, protéine atteinte, transmission, incidence et nb de porteurs)

A

Corne antérieur (motoneurone inférieur)

Gène : SMN1, chromosome 5q

Protéine : SMN (survival motor neuron) - synthèse d’ARNm dans les motoneurones

Transmission : Autosomique récessive (délétion homozygote de l’exon 7 de SMN1)

Incidence : 4-10/100 000

Porteurs : 1/90-1/50

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5
Q

Quel est le test génétique fait lorsqu’on soupçonne l’amyotrophie spinale ?

A

Single gene pour vérifier s’il y a délétion homozygote de l’exon 7 de SMN1.

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6
Q

Clinique

Espérance de vie de AS1: Werdnig-Hoffmann

A

< 2 ans

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7
Q

Clinique

Début de AS1: Werdnig-Hoffmann

A

0-6 mois

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8
Q

Clinique

Nombre de copies SMN2 dans AS1: Werdnig-Hoffmann

A

1-2

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9
Q

Vrai ou Faux

Plus on a des copies de SMN2, plus l’amyotrophie spinale est sévère

A

Faux

AS II (3 copies) et AS III (3-4 copies) ont des phénotypes moins sévères.

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10
Q

Clinique

Traitements de AS

A

Nursinersen

Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma)

Réadaptation

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11
Q

Clinique

Clinique de l’amyotrophie spinale

A

Distribution de la faiblesse : jambes proximales

Visage expressif

Fasciculations de langue

Diminution des réflexes ostéotendineux (Atteinte du motoneurone inférieur et du nerf périphérique)

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12
Q

Traitements

Qu’est-ce que le nursinersen?

A

Oligonucléotide antisens

Module l’épissage du pré-ARN messager de SMN2 en forçant l’inclusion de l’exon 7

But : Augmenter la quantité de protéine SMN

Administration intrathécale (ponction lombaire)

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13
Q

Traitements

Qu’est-ce que le Zolgensma?

A

Thérapie génique : permet de livrer le gène défectueux

Vecteur : AAV9, génome viral d’ADN non répliquant. Stérotype 9 → traverse mieux la BHE. Contient le gène SMN1. Intégration dans ADN épisodique du le noyau + réponse immunitaire

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14
Q

Vrai ou Faux

Le nusinersen module l’épissage de l’ARNm de SMN2 en forçant l’exclusion de l’exon 7

A

Faux

Il force l’inclusion de l’exon 7.

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15
Q

Investigation

Que voit-on à l’EMG de l’amyotrophie spinale

A

EMG Neurogénique

Faible contraction : Amplitude augmentée, durée augmentée, polyphasique

Contraction maximale : Diminution du recrutement des unités motrices (capable de voir les différentes unités motrices) → en situation normale, habituellement impossible de différencier les différentes unités motrices (interférence)

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16
Q

Clinique

Signes de la neuropathie sensitivomotrice héréditaire (CMT = Charcot-Marie Tooth)

A

Faiblesse distale symétrique (pieds)

Pieds creux (pes cavus)

Orteils marteaux

Déficits sensitifs distaux

Visage épargné

Hyporéflexie

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17
Q

Clinique

Quelles sont les différentes formes de CMT?

A

CMT1, CMT2, CMT3, CMT4 et CMTX

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18
Q

Clinique

Comment sont classés les différentes formes de CMT?

A

Selon leur mode de transmission et s’ils sont démyélinisant ou axonal

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19
Q

Vrai ou Faux

CMT1, CMT2 et CMTX sont autosomique dominants.

A

Faux

Uniquement CMT1 et CMT2 sont autosomiques dominants. CMTX est lié à l’X (CMT4 est autosomique récessif)

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20
Q

Vrai ou Faux

CMT1, CMT4 et CMTX sont démyélinisant.

A

Faux

CMTX est intermédiaire, donc il est à la fois démyélinisant et axonal. CMT1 et CMT4 sont démyélinisant alors que CMT2 est axonal

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21
Q

Investigation

Qu’est-ce qu’on observe lors des études de conduction nerveuses pour les formes démyélinisantes de CMT?

A

Augmentation de la latence, diminution de la vitesse de conduction (<38 m/s) et diminution de l’amplitude

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22
Q

Investigation

Qu’est-ce qu’on observe lors des études de conduction nerveuses pour les formes axonales de CMT?

A

Diminution marquée de l’amplitude, latence et vitesse de conduction relativement préservées (60m/s)

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23
Q

Investigation

Qu’observe-t-on lors des études de conduction nerveuses pour les formes intermédiaires de CMT?

A

Vitesse de conduction intermédiaire et diminution de l’amplitude

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24
Q

À quoi sert la myéline?

A

Augmentation de la vitesse de propagation des signaux (conduction saltatoire via les nœuds de Ranvier)

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25
Q

Investigation

Que se passe-t-il dans les formes démyélinisantes de CMT?

A

Dégradation de myéline autour des axones, causant un ralentissement de la conduction nerveuse

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26
Q

Investigation

Que se passe-t-il dans la forme axonale de CMT?

A

Dégradation de nerfs ; les plus longs sont habituellement les premiers à disparaitre, ce qui explique pourquoi les régions distales comme les pieds sont atteintes en premier.

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27
Q

Génétique

Génétique de CMT1a.

A

Duplication du gène PMP22 (80-90% de CMT1), codant pour : peripheral myelin protein (glycoprotéine de la myéline compacte périphérique)

Haute variabilité phénotypique intrafamiliale

10% sporadique

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28
Q

Clinique de CMT1a

A

Début 1-2 décade

Plaintes motrices >> plaintes sensitives (équilibre)

Difficulté à maîtriser le vélo et patin

Lentement progressif : ont rarement besoin d’aide ambulatoire plus important que des orthèses tibiales

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29
Q

Quel est le lien entre CMT1a et HNPP (qu’est-ce HNPP) ?

A

Délétion de PMP22 dans HNPP vs duplication dans CMT1a

HNPP : neuropathie avec hypersensibilité aux points de pression / neuropathie tomaculaire

Tunnels carpiens, neuropathie cubitale au coude, neuropathie péronière à la tête de la fibula

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30
Q

Génétique

Génétique de CMT2A.

A

Autosomique dominant

Gène MFN2, qui est un gène codant pour une protéine mitochondriale (mitofusin 2).

Son dysfonctionnement peut ainsi causer des atteintes multi-systémiques comme une atrophie optique, une atteinte pyramidale, une perte d’audition (atrophie optique).

Atteinte sévère avec début dans l’enfance et perte de la marche <20 ans fréquente

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31
Q

Génétique

Nommer un gène lié à CMTX.

A

Gène GJB1, codant pour la connexine 32 dans les gaps junctions beta-1. Formation des gap junctions. (cellules de Schwann responsable de la myélinisation).

Se retrouve également au niveau du cerveau donc son dysfonctionnement peut également causer des encéphalopathies.

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32
Q

Investigation

Les CMT affectent quel niveau?

A

Le nerf périphérique

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33
Q

Investigation

Les amyotrophies spinales affectent quel niveau?

A

La sortie de la corne antérieure

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34
Q

Clinique

Quelles sont les maladies neuromusculaires affectant le muscle?

A

Dystrophies musculaires et les myopathies

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35
Q

Qu’est-ce que la créatine kinase?

A

Enzyme du muscle

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36
Q

Vrai ou Faux

On retrouve plus de CK chez les myopathies que les dystrophies musculaires.

A

Faux

CK souvent plus élevée chez les dystrophies que les myopathies

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37
Q

Vrai ou Faux

Les atteintes cardiaques sont plus fréquentes chez les dystrophies musculaires que les myopathies.

A

Vrai

38
Q

Vrai ou Faux

Les faiblesses faciales sont plus fréquentes chez les dystrophies musculaires que les myopathies.

A

Faux

Les faiblesses faciales sont plus fréquentes dans les myopathies.

39
Q

Génétique

Quel gène est muté dans les myopathies?

A

ACTN3, codant pour la protéine alpha-actinine-3 de la ligne Z (exprimée dans des fibres fast twitch de type 2)

40
Q

Génétique

De quelle façon est mutée l’ACTN3 dans les myopathies?

A

Polymorphisme homozygote R577X (18%) : codon stop prématuré

Cause absence de ACTN3 : changements des propriétés contractiles et métaboliques (fibres fast deviennent slow)

Très représenté chez les athlètes d’endurance

41
Q

Clinique

De quelles façons sont diagnostiqués les myopathies congénitales?

A

Par les trouvailles lors d’une biopsie musculaire et par panel génétique

42
Q

Clinique

Quelles sont les 4 types de trouvailles dans les biopsies musculaires de myopathies congénitales?

A

Némaline

Cores

Centronucléaire

Disproportion congénitale des fibres

43
Q

Vrai ou Faux

Les niveaux de créatine kinase sont généralement > 1000 au repos dans les myopathies congénitales.

A

Faux

Ils sont généralement normaux ou modérément élevés, mais rarement >1000 U/L

44
Q

Comment est l’EMG dans les myopathies congénitales?

A

Myopathique

Perte de fibres musculaires : plus petite amplitude et durée. Demeure polyphasique

Recrutement précoce dès le moindre effort

45
Q

Clinique

Signes des myopathies congénitales

A

Faiblesse proximale, axiale, faciale, bulbaire et respiratoire. Généralement, on voit aussi une hypotonie.

46
Q

Clinique

Qu’est-ce que le faciès myopathique?

A

Visage allongé

Diolicocéphalie : forme allongée de crâne

Bouche ouverte

Palais ogival (car langue a moins bougé dans le ventre de la mère chez le foetus, donc a moins bien sculpté le palais)

47
Q

Clinique

Signe d’une myopathie à némaline

A

Début : congénital ad l’âge adulte

Faiblesse faciale, axiale et proximale symétrique

Atteinte bulbaire et respiratoire fréquence

Mouvements extra oculaires préservés

Problèmes orthopédiques fréquents (dislocation de hanches)

48
Q

Vrai ou Faux

Seul un panel génétique peut mener à l’identification d’une myopathie congénitale.

A

Faux

Plusieurs gènes peuvent mener aux mêmes trouvailles. Par exemple, 10 gènes différents mènent à la myopathie à némaline (ACTA1, NEB, KLHL40). Importance de faire une biopsie du muscle.

49
Q

Vrai ou Faux

La myopathie à central core (CCD) arrive plus tardivement et est généralement moins fréquente.

A

Faux

Elle arrive en effet plus tardivement (jeune adulte), mais elle est la myopathie la plus fréquente.

50
Q

Investigation

Qu’est-ce qui caractérise la CCD?

A

Présence de cores dans la biopsie de muscle, reflétant une absence de mitochondries et une absence d’activité oxydative (NADH)

51
Q

Génétique

Quel est le gène principal causant une CCD?

A

RYR1, codant pour un canal de relâche de calcium dans le réticulé sarcoplasmique

52
Q

Clinique

Clinique de la CCD

A

Problèmes orthopédiques fréquentes (dislocation congénitale des hanches, hyperlaxité, douleur à l’effort et la chaleur)

Pas d’atteintes bulbaires, respiratoires ou au niveau des muscles extra oculaires (sauf en AD)

Marche indépendante

Risque d’hyperthermie maligne

53
Q

Vrai ou Faux

La forme AR de la CCD est moins sévère que la forme AD.

A

Faux

La forme autosomique récessive de la myopathie à central cores présente généralement des phénotypes plus sévères

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5688763/

54
Q

Vrai ou Faux

La dystrophie musculaire de Duchenne présente des niveaux élevés de CK et de AST.

A

Vrai

Les niveaux de créatine kinase peuvent atteindre plus de 10,000 U/L et les niveaux de AST peuvent atteindre au-delà de 800 U/L

55
Q

Qu’est-ce que l’AST?

A

Aspartate aminotransferase, enzyme retrouvée dans le cytoplasme des cellules musculaires. C’est un biomarqueur de dommage des cellules musculaires

56
Q

Génétique

Quel gène est muté dans la dystrophie musculaire de Duchenne?

A

DMD, lié à l’X (Xp21)

57
Q

Génétique

Que se passe-t-il dans la dystrophie musculaire de Duchenne au niveau moléculaire?

A

Dégradation de l’ARN de DMD, causant une absence de la protéine dystrophie

58
Q

Quelle est la fonction de la protéine dystrophine?

A

Protéine intracellulaire travaillant avec le complexe dystrophine-protéines associées à la dystrophine dans le but de protéger les fibres musculaires lors des contractions et relaxations (rôle mécanique)

59
Q

Clinique

Clinique de la dystrophie musculaire de Duchenne

A

Faiblesse proximale symétrique des jambes : courir, sauter et monter des escaliers affectés

Marche sur la pointe des pieds et chutes fréquentes

Augmentation du risque de retard global de développement, développement de TDAH et d’autisme

Perte de marche vers 11-12A

Décès par complication cardiorespiratoire vers 30A

60
Q

Clinique

À quel âge survient la faiblesse subie dans la dystrophie musculaire de Duchenne?

A

Vers 2-3A

61
Q

Clinique

Comment observe-t-on la faiblesse dans la dystrophie musculaire de Duchenne?

A

Présence de dandinement et d’hyperlordose

62
Q

Vrai ou Faux

Le signe de Gowers est un signe spécifique à la dystrophie musculaire de Duchenne.

A

Faux

Souvent présent, mais pas spécifique à la dystrophie musculaire de Duchenne.

63
Q

Investigation

Qu’observe-t-on à l’examen pour une dystrophie musculaire de Duchenne?

A

Dandinement et hyperlordose => faiblesse proximale symétrique des jambes

Raccourcissement des tendons d’Achilles => car tendance à marcher sur la pointe des pieds

Augmentation de la taille des mollets

Signe de Gowers

64
Q

Clinique

Comment est diagnostiquée la dystrophie musculaire de Duchenne?

A

Observation

Quantité élevée d’enzymes musculaires comme CK et AST dans le sérum

EMG myopathique

IRM musuclaire anormal

Biopsie musculaire anormale

65
Q

Vrai ou Faux

Les mollets des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne est causée par la marche sur la pointe des pieds des patients.

A

Faux

C’est en fait une pseudohypertrophie. Le muscle ne grossit pas, il est à la place remplacé par des tissus fibromateux.

66
Q

Clinique

Que sont les dystrophinopathies?

A

Maladies associées à des mutations dans le gène de DMD.

67
Q

Clinique

Quels sont des exemples de dystrophinopathies?

A

Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)

Dystrophie musculaire de Becker (BMD)

68
Q

Vrai ou Faux

BMD est généralement une dystrophinopathie plus sévère que celle de Duchenne.

A

Faux

Début plus tardif et phénotype moins sévère pour BMD

69
Q

Vrai ou Faux

Les risques d’atteintes cardiaques dans la BMD sont augmentées.

A

Vrai

70
Q

Vrai ou Faux

Un test sanguin pour les enzymes musculaires chez la mère est généralement suffisant pour déterminer si elle est porteuse.

A

Faux

Il n’y a une augmentation de CK chez uniquement 50-70% des femmes porteuses, le reste présente des valeurs normales. Un test génétique est nécessaire pour le diagnostic.

71
Q

Vrai ou Faux

Les femmes porteuses des dystrophinopathies sont exempts de signes cliniques.

A

Faux

Présence de faiblesse chez 5-20%

Myalgies présentes

Atteinte cardiaque possible

72
Q

Clinique

Qu’est-ce que la myalgie?

A

Douleurs musculaires

73
Q

Génétique

Que retrouve-t-on dans les analyses génétiques pour les dystrophinopathies?

A

Test de délétion et duplication :

Délétions : 65% / Duplications dans le gène DMD : 7-10%

Séquençage génétique :

Petites insertions/délétions/mutations ponctuelles/mutations affectant les sites d’épissage : 25-30%

Mutations non-sens : 10-13% (mutations introniques profondes)

74
Q

Vrai ou Faux

Il n’existe pas de traitement pharmacologique pour les dystrophinopathies.

A

Faux

Traitement : stéroïdes, prednisone et déflazacort

Stéroïdes permettent de prolonger la marche, bénéfices cardiorespiratoire et orthopédiques (diminution de risque de scoliose)

Déflazacort diminue le gain de poids

75
Q

Génétique

Génétiquement, quelle est la différence entre BMD et DMD?

A

Dans BMB, le cadre de lecture demeure le même alors qu’il y a un changement du cadre de lecture dans DMD.

BMD : Mutation dans le gène DMD, mais quand même protéine partiellement fonctionnelle

DMD : Mutation dans le gène causant la dégradation de la dystrophine

76
Q

Traitements

Quel est un traitement possible pour la dystrophie musculaire de Duchenne?

A

Saut d’exon 51, permettant le rétablissement du cadre de lecture et permettant la production d’une protéine de dystrophine plus courte mais partiellement fonctionnelle.

Pourrait bénéficier ad 83% des patients atteints de DMD.

77
Q

Quelle est la dystrophie musculaire la plus fréquente chez les adultes ?

A

Dystrophie myotonique

78
Q

Quelles sont les deux formes de dystrophies myotoniques ?

A

Dystrophie myotonique de type 1 (Maladie de Steinert) [DM1]

Dystrophie myotonique de type 2

79
Q

Quel est le mode de transmission de DM1et génétique ?

A

Autosomique dominant et répétitions de triplets CTG dans gène DMPK. Anticipation génétique (augmentée avec transmission maternelle)

80
Q

Vrai ou Faux ?

La DM1 s’agit d’une maladie purement neuro musculaire.

A

Faux. Elle s’agit d’une atteinte systémique avec faiblesse /myotonie, cataractes, anomalies de conduction cardiaque, troubles endocriniens, hypersomnie, apathie, infertilité et atteinte cognitive comme effets secondaires.

80
Q

Vrai ou Faux ?

La DM1 s’agit d’une maladie purement neuro musculaire.

A

Faux. Elle s’agit d’une atteinte systémique avec faiblesse /myotonie, cataractes, anomalies de conduction cardiaque, troubles endocriniens, hypersomnie, apathie, infertilité et atteinte cognitive comme effets secondaires.

81
Q

Clinique

Signes de la dystrophie musculaire congénitale (DMC) liée au collagène VI

A

Faiblesses

Hyperlaxité des ligaments distaux et contractures proximales (coudes qui ne se déplient pas)

Problèmes orthopédiques : dislocation des hanches, kyphoscoliose, protection des calcanei

Majorité capable de marcher (avec retard), puis la perdent plus tard

Insuffisance respiratoire précoce

82
Q

Génétique

Quels sont des exemples de DMC ou myopathies liées au collagène VI?

A

DMC Ullrich (AD avec effet dominant négatif ou AR)

Myopathie de Bethlem (moins sévère que DMC Ullrich)

83
Q

Génétique

Quels sont des exemples de gènes mutés dans les DMC/myopathies liées au collagène VI

A

COL6A1

COL6A2

COL6A3

84
Q

Investigation

Où est retrouvé le collagène VI et quelle est sa fonction?

A

Composante importante de la matrice extracellulaire (MEC)

Dans les patients atteints : grosseur des fibres n’est plus informe (grosses et petites fibres)

85
Q

Clinique

Signes de faiblesse dans DMC/myopathies liées au collagène VI.

A

Bras :

  • Proximal → difficulté à se brosser les cheveux
  • Distal → difficulté à ouvrir une bouteille ou se couper les ongles

Jambes :

  • Proximal → difficulté de se relever du sol ou de monter les escaliers
  • Distal → difficulté de marcher sur les talons

Visage :

  • Difficulté à boire à travers une paille
  • Fermeture incomplète des yeux
86
Q

Quelle est la pathophysiologie de la DM1 ?

A

ARN mutant séquestrant les protéines importantes pour l’épissage. Affecte l’épissage de plusieurs gènes comme CLCN1 (Canal chlorure du muscle = myatonie), NKX2-5 (facteur de transcription cardiaque = conduction cardiaque aN) et les récepteurs d’insulines (résistance à l’insuline).

87
Q

Quelle est la pathophysiologie de la DM1 ?

A

SLICÉOPATHIE :

ARN mutant séquestrant les protéines importantes pour l’épissage. Affecte l’épissage de plusieurs gènes comme CLCN1 (Canal chlorure du muscle = myatonie), NKX2-5 (facteur de transcription cardiaque = conduction cardiaque aN) et les récepteurs d’insulines (résistance à l’insuline).

88
Q

Qu’est-ce que la DM1 congénitale ?

A

Forme la plus sévère de DM1. Surtout transmis par la mère.

89
Q

Qu’est-ce que la dystrophie facioscapulohumérale ? Génétique.

A

Deux types : FSHD 1 et FSHD2

  • FSHD 1 : Région non codante => Macrosatellite repeat D4Z4 (contraction) => hypométhylation du gène DUX4 (augmentation de l’expression) + stabilisation de DUX4 par signal de polyadénation par allèle 4qA (haplotype permissif
  • FSHD 2 : mutation dans SMCHD1

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