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Génétique des maladies neuromusculaires Flashcards

1
Q

Où se retrouve la séparation des axones de motoneurones du SNC et les nerfs périphériques du SNP?

A

Sortant de la corne antérieure, l’axone du motoneurone forme un nerf périphérique avec le nerf sensoriel à partir du ganglion dorsal (SNP lorsque dépasse ganglion)

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Q

Clinique

Qu’est-ce qu’une unité motrice?

A

A motor unit is made up of a motor neuron and all of the skeletal muscle fibers, also known as sarcomere innervated by the neuron’s axon terminals

Composé du motoneurone (axone), de toutes ses terminaisons nerveuses, les jonctions musculaires et les fibres innervées

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Q

Vrai ou Faux

Un muscle n’est composé qu’une unité motrice.

A

Faux

Un muscle peut être composé de plusieurs unités motrices différentes

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4
Q

Clinique

Synthèse informative : Amyotrophie spinale (où, gène impliqué, protéine atteinte, transmission, incidence et nb de porteurs)

A

Corne antérieur (motoneurone inférieur)

Gène : SMN1, chromosome 5q

Protéine : SMN (survival motor neuron) - synthèse d’ARNm dans les motoneurones

Transmission : Autosomique récessive (délétion homozygote de l’exon 7 de SMN1)

Incidence : 4-10/100 000

Porteurs : 1/90-1/50

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5
Q

Quel est le test génétique fait lorsqu’on soupçonne l’amyotrophie spinale ?

A

Single gene pour vérifier s’il y a délétion homozygote de l’exon 7 de SMN1.

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6
Q

Clinique

Espérance de vie de AS1: Werdnig-Hoffmann

A

< 2 ans

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7
Q

Clinique

Début de AS1: Werdnig-Hoffmann

A

0-6 mois

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8
Q

Clinique

Nombre de copies SMN2 dans AS1: Werdnig-Hoffmann

A

1-2

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9
Q

Vrai ou Faux

Plus on a des copies de SMN2, plus l’amyotrophie spinale est sévère

A

Faux

AS II (3 copies) et AS III (3-4 copies) ont des phénotypes moins sévères.

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10
Q

Clinique

Traitements de AS

A

Nursinersen

Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma)

Réadaptation

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11
Q

Clinique

Clinique de l’amyotrophie spinale

A

Distribution de la faiblesse : jambes proximales

Visage expressif

Fasciculations de langue

Diminution des réflexes ostéotendineux (Atteinte du motoneurone inférieur et du nerf périphérique)

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12
Q

Traitements

Qu’est-ce que le nursinersen?

A

Oligonucléotide antisens

Module l’épissage du pré-ARN messager de SMN2 en forçant l’inclusion de l’exon 7

But : Augmenter la quantité de protéine SMN

Administration intrathécale (ponction lombaire)

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13
Q

Traitements

Qu’est-ce que le Zolgensma?

A

Thérapie génique : permet de livrer le gène défectueux

Vecteur : AAV9, génome viral d’ADN non répliquant. Stérotype 9 → traverse mieux la BHE. Contient le gène SMN1. Intégration dans ADN épisodique du le noyau + réponse immunitaire

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14
Q

Vrai ou Faux

Le nusinersen module l’épissage de l’ARNm de SMN2 en forçant l’exclusion de l’exon 7

A

Faux

Il force l’inclusion de l’exon 7.

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15
Q

Investigation

Que voit-on à l’EMG de l’amyotrophie spinale

A

EMG Neurogénique

Faible contraction : Amplitude augmentée, durée augmentée, polyphasique

Contraction maximale : Diminution du recrutement des unités motrices (capable de voir les différentes unités motrices) → en situation normale, habituellement impossible de différencier les différentes unités motrices (interférence)

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16
Q

Clinique

Signes de la neuropathie sensitivomotrice héréditaire (CMT = Charcot-Marie Tooth)

A

Faiblesse distale symétrique (pieds)

Pieds creux (pes cavus)

Orteils marteaux

Déficits sensitifs distaux

Visage épargné

Hyporéflexie

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17
Q

Clinique

Quelles sont les différentes formes de CMT?

A

CMT1, CMT2, CMT3, CMT4 et CMTX

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18
Q

Clinique

Comment sont classés les différentes formes de CMT?

A

Selon leur mode de transmission et s’ils sont démyélinisant ou axonal

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19
Q

Vrai ou Faux

CMT1, CMT2 et CMTX sont autosomique dominants.

A

Faux

Uniquement CMT1 et CMT2 sont autosomiques dominants. CMTX est lié à l’X (CMT4 est autosomique récessif)

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20
Q

Vrai ou Faux

CMT1, CMT4 et CMTX sont démyélinisant.

A

Faux

CMTX est intermédiaire, donc il est à la fois démyélinisant et axonal. CMT1 et CMT4 sont démyélinisant alors que CMT2 est axonal

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21
Q

Investigation

Qu’est-ce qu’on observe lors des études de conduction nerveuses pour les formes démyélinisantes de CMT?

A

Augmentation de la latence, diminution de la vitesse de conduction (<38 m/s) et diminution de l’amplitude

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22
Q

Investigation

Qu’est-ce qu’on observe lors des études de conduction nerveuses pour les formes axonales de CMT?

A

Diminution marquée de l’amplitude, latence et vitesse de conduction relativement préservées (60m/s)

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23
Q

Investigation

Qu’observe-t-on lors des études de conduction nerveuses pour les formes intermédiaires de CMT?

A

Vitesse de conduction intermédiaire et diminution de l’amplitude

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24
Q

À quoi sert la myéline?

A

Augmentation de la vitesse de propagation des signaux (conduction saltatoire via les nœuds de Ranvier)

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25
# Investigation Que se passe-t-il dans les formes démyélinisantes de CMT?
Dégradation de myéline autour des axones, causant un ralentissement de la conduction nerveuse
26
# Investigation Que se passe-t-il dans la forme axonale de CMT?
Dégradation de nerfs ; les plus longs sont habituellement les premiers à disparaitre, ce qui explique pourquoi les régions distales comme les pieds sont atteintes en premier.
27
# Génétique Génétique de CMT1a.
Duplication du gène PMP22 (80-90% de CMT1), codant pour : peripheral myelin protein (glycoprotéine de la myéline compacte périphérique) Haute variabilité phénotypique intrafamiliale 10% sporadique
28
Clinique de CMT1a
Début 1-2 décade Plaintes motrices \>\> plaintes sensitives (équilibre) Difficulté à maîtriser le vélo et patin Lentement progressif : ont rarement besoin d'aide ambulatoire plus important que des orthèses tibiales
29
Quel est le lien entre CMT1a et HNPP (qu'est-ce HNPP) ?
Délétion de PMP22 dans HNPP vs duplication dans CMT1a HNPP : neuropathie avec hypersensibilité aux points de pression / neuropathie tomaculaire Tunnels carpiens, neuropathie cubitale au coude, neuropathie péronière à la tête de la fibula
30
# Génétique Génétique de CMT2A.
Autosomique dominant Gène MFN2, qui est un gène codant pour une protéine mitochondriale (mitofusin 2). Son dysfonctionnement peut ainsi causer des atteintes multi-systémiques comme une atrophie optique, une atteinte pyramidale, une perte d’audition (atrophie optique). Atteinte sévère avec début dans l'enfance et perte de la marche \<20 ans fréquente
31
# Génétique Nommer un gène lié à CMTX.
Gène GJB1, codant pour la connexine 32 dans les gaps junctions beta-1. Formation des gap junctions. (cellules de Schwann responsable de la myélinisation). Se retrouve également au niveau du cerveau donc son dysfonctionnement peut également causer des encéphalopathies.
32
# Investigation Les CMT affectent quel niveau?
Le nerf périphérique
33
# Investigation Les amyotrophies spinales affectent quel niveau?
La sortie de la corne antérieure
34
# Clinique Quelles sont les maladies neuromusculaires affectant le muscle?
Dystrophies musculaires et les myopathies
35
Qu'est-ce que la créatine kinase?
Enzyme du muscle
36
# Vrai ou Faux On retrouve plus de CK chez les myopathies que les dystrophies musculaires.
Faux CK souvent plus élevée chez les dystrophies que les myopathies
37
# Vrai ou Faux Les atteintes cardiaques sont plus fréquentes chez les dystrophies musculaires que les myopathies.
Vrai
38
# Vrai ou Faux Les faiblesses faciales sont plus fréquentes chez les dystrophies musculaires que les myopathies.
Faux Les faiblesses faciales sont plus fréquentes dans les myopathies.
39
# Génétique Quel gène est muté dans les myopathies?
ACTN3, codant pour la protéine alpha-actinine-3 de la ligne Z (exprimée dans des fibres fast twitch de type 2)
40
# Génétique De quelle façon est mutée l'ACTN3 dans les myopathies?
Polymorphisme homozygote R577X (18%) : codon stop prématuré Cause absence de ACTN3 : changements des propriétés contractiles et métaboliques (fibres fast deviennent slow) Très représenté chez les athlètes d'endurance
41
# Clinique De quelles façons sont diagnostiqués les myopathies congénitales?
Par les trouvailles lors d'une biopsie musculaire et par panel génétique
42
# Clinique Quelles sont les 4 types de trouvailles dans les biopsies musculaires de myopathies congénitales?
Némaline Cores Centronucléaire Disproportion congénitale des fibres
43
# Vrai ou Faux Les niveaux de créatine kinase sont généralement \> 1000 au repos dans les myopathies congénitales.
Faux Ils sont généralement normaux ou modérément élevés, mais rarement \>1000 U/L
44
Comment est l'EMG dans les myopathies congénitales?
Myopathique Perte de fibres musculaires : plus petite amplitude et durée. Demeure polyphasique Recrutement précoce dès le moindre effort
45
# Clinique Signes des myopathies congénitales
Faiblesse proximale, axiale, faciale, bulbaire et respiratoire. Généralement, on voit aussi une hypotonie.
46
# Clinique Qu'est-ce que le faciès myopathique?
Visage allongé Diolicocéphalie : forme allongée de crâne Bouche ouverte Palais ogival (car langue a moins bougé dans le ventre de la mère chez le foetus, donc a moins bien sculpté le palais)
47
# Clinique Signe d'une myopathie à némaline
Début : congénital ad l'âge adulte **Faiblesse faciale**, axiale et **proximale symétrique** **Atteinte bulbaire et respiratoire fréquence** Mouvements extra oculaires préservés Problèmes orthopédiques fréquents (dislocation de hanches)
48
# Vrai ou Faux Seul un panel génétique peut mener à l'identification d'une myopathie congénitale.
Faux Plusieurs gènes peuvent mener aux mêmes trouvailles. Par exemple, 10 gènes différents mènent à la myopathie à némaline (ACTA1, NEB, KLHL40). Importance de faire une biopsie du muscle.
49
# Vrai ou Faux La myopathie à central core (CCD) arrive plus tardivement et est généralement moins fréquente.
Faux Elle arrive en effet plus tardivement (jeune adulte), mais elle est la myopathie la plus fréquente.
50
# Investigation Qu'est-ce qui caractérise la CCD?
Présence de cores dans la biopsie de muscle, reflétant une absence de mitochondries et une absence d'activité oxydative (NADH)
51
# Génétique Quel est le gène principal causant une CCD?
RYR1, codant pour un canal de relâche de calcium dans le réticulé sarcoplasmique
52
# Clinique Clinique de la CCD
Problèmes orthopédiques fréquentes (dislocation congénitale des hanches, hyperlaxité, douleur à l'effort et la chaleur) Pas d'atteintes bulbaires, respiratoires ou au niveau des muscles extra oculaires (sauf en AD) Marche indépendante Risque d'hyperthermie maligne
53
# Vrai ou Faux La forme AR de la CCD est moins sévère que la forme AD.
Faux La forme autosomique récessive de la myopathie à central cores présente généralement des phénotypes plus sévères https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5688763/
54
# Vrai ou Faux La dystrophie musculaire de Duchenne présente des niveaux élevés de CK et de AST.
Vrai Les niveaux de créatine kinase peuvent atteindre plus de 10,000 U/L et les niveaux de AST peuvent atteindre au-delà de 800 U/L
55
Qu'est-ce que l'AST?
Aspartate aminotransferase, enzyme retrouvée dans le cytoplasme des cellules musculaires. C'est un biomarqueur de dommage des cellules musculaires
56
# Génétique Quel gène est muté dans la dystrophie musculaire de Duchenne?
DMD, lié à l'X (Xp21)
57
# Génétique Que se passe-t-il dans la dystrophie musculaire de Duchenne au niveau moléculaire?
Dégradation de l'ARN de DMD, causant une absence de la protéine dystrophie
58
Quelle est la fonction de la protéine dystrophine?
Protéine intracellulaire travaillant avec le complexe dystrophine-protéines associées à la dystrophine dans le but de protéger les fibres musculaires lors des contractions et relaxations (rôle mécanique)
59
# Clinique Clinique de la dystrophie musculaire de Duchenne
Faiblesse proximale symétrique des jambes : courir, sauter et monter des escaliers affectés Marche sur la pointe des pieds et chutes fréquentes Augmentation du risque de retard global de développement, développement de TDAH et d'autisme Perte de marche vers 11-12A Décès par complication cardiorespiratoire vers 30A
60
# Clinique À quel âge survient la faiblesse subie dans la dystrophie musculaire de Duchenne?
Vers 2-3A
61
# Clinique Comment observe-t-on la faiblesse dans la dystrophie musculaire de Duchenne?
Présence de dandinement et d'hyperlordose
62
# Vrai ou Faux Le signe de Gowers est un signe spécifique à la dystrophie musculaire de Duchenne.
Faux Souvent présent, mais pas spécifique à la dystrophie musculaire de Duchenne.
63
# Investigation Qu'observe-t-on à l'examen pour une dystrophie musculaire de Duchenne?
Dandinement et hyperlordose =\> faiblesse proximale symétrique des jambes Raccourcissement des tendons d'Achilles =\> car tendance à marcher sur la pointe des pieds Augmentation de la taille des mollets Signe de Gowers
64
# Clinique Comment est diagnostiquée la dystrophie musculaire de Duchenne?
Observation Quantité élevée d'enzymes musculaires comme CK et AST dans le sérum EMG myopathique IRM musuclaire anormal Biopsie musculaire anormale
65
# Vrai ou Faux Les mollets des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne est causée par la marche sur la pointe des pieds des patients.
Faux C'est en fait une **pseudohypertrophie**. Le muscle ne grossit pas, il est à la place remplacé par des tissus fibromateux.
66
# Clinique Que sont les dystrophinopathies?
Maladies associées à des mutations dans le gène de DMD.
67
# Clinique Quels sont des exemples de dystrophinopathies?
Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) Dystrophie musculaire de Becker (BMD)
68
# Vrai ou Faux BMD est généralement une dystrophinopathie plus sévère que celle de Duchenne.
Faux Début plus tardif et phénotype moins sévère pour BMD
69
# Vrai ou Faux Les risques d'atteintes cardiaques dans la BMD sont augmentées.
Vrai
70
# Vrai ou Faux Un test sanguin pour les enzymes musculaires chez la mère est généralement suffisant pour déterminer si elle est porteuse.
Faux Il n'y a une augmentation de CK chez uniquement 50-70% des femmes porteuses, le reste présente des valeurs normales. Un test génétique est nécessaire pour le diagnostic.
71
# Vrai ou Faux Les femmes porteuses des dystrophinopathies sont exempts de signes cliniques.
Faux Présence de faiblesse chez 5-20% Myalgies présentes Atteinte cardiaque possible
72
# Clinique Qu'est-ce que la myalgie?
Douleurs musculaires
73
# Génétique Que retrouve-t-on dans les analyses génétiques pour les dystrophinopathies?
**Test de délétion et duplication :** Délétions : 65% / Duplications dans le gène DMD : 7-10% **Séquençage génétique :** Petites insertions/délétions/mutations ponctuelles/mutations affectant les sites d'épissage : 25-30% Mutations non-sens : 10-13% (mutations introniques profondes)
74
# Vrai ou Faux Il n'existe pas de traitement pharmacologique pour les dystrophinopathies.
Faux Traitement : stéroïdes, prednisone et déflazacort Stéroïdes permettent de prolonger la marche, bénéfices cardiorespiratoire et orthopédiques (diminution de risque de scoliose) Déflazacort diminue le gain de poids
75
# Génétique Génétiquement, quelle est la différence entre BMD et DMD?
Dans BMB, le cadre de lecture demeure le même alors qu'il y a un changement du cadre de lecture dans DMD. BMD : Mutation dans le gène DMD, mais quand même protéine partiellement fonctionnelle DMD : Mutation dans le gène causant la dégradation de la dystrophine
76
# Traitements Quel est un traitement possible pour la dystrophie musculaire de Duchenne?
Saut d'exon 51, permettant le rétablissement du cadre de lecture et permettant la production d'une protéine de dystrophine plus courte mais partiellement fonctionnelle. Pourrait bénéficier ad 83% des patients atteints de DMD.
77
Quelle est la dystrophie musculaire la plus fréquente chez les adultes ?
Dystrophie myotonique
78
Quelles sont les deux formes de dystrophies myotoniques ?
Dystrophie myotonique de type 1 (Maladie de Steinert) [DM1] Dystrophie myotonique de type 2
79
Quel est le mode de transmission de DM1et génétique ?
Autosomique dominant et répétitions de triplets CTG dans gène DMPK. Anticipation génétique (augmentée avec transmission maternelle)
80
# Vrai ou Faux ? La DM1 s'agit d'une maladie purement neuro musculaire.
Faux. Elle s'agit d'une atteinte systémique avec faiblesse /myotonie, cataractes, anomalies de conduction cardiaque, troubles endocriniens, hypersomnie, apathie, infertilité et atteinte cognitive comme effets secondaires.
80
# Vrai ou Faux ? La DM1 s'agit d'une maladie purement neuro musculaire.
Faux. Elle s'agit d'une atteinte systémique avec faiblesse /myotonie, cataractes, anomalies de conduction cardiaque, troubles endocriniens, hypersomnie, apathie, infertilité et atteinte cognitive comme effets secondaires.
81
# Clinique Signes de la dystrophie musculaire congénitale (DMC) liée au collagène VI
Faiblesses Hyperlaxité des ligaments distaux et contractures proximales (coudes qui ne se déplient pas) Problèmes orthopédiques : dislocation des hanches, kyphoscoliose, protection des calcanei Majorité capable de marcher (avec retard), puis la perdent plus tard Insuffisance respiratoire précoce
82
# Génétique Quels sont des exemples de DMC ou myopathies liées au collagène VI?
DMC Ullrich (AD avec effet dominant négatif ou AR) Myopathie de Bethlem (moins sévère que DMC Ullrich)
83
# Génétique Quels sont des exemples de gènes mutés dans les DMC/myopathies liées au collagène VI
COL6A1 COL6A2 COL6A3
84
# Investigation Où est retrouvé le collagène VI et quelle est sa fonction?
Composante importante de la matrice extracellulaire (MEC) Dans les patients atteints : grosseur des fibres n'est plus informe (grosses et petites fibres)
85
# Clinique Signes de faiblesse dans DMC/myopathies liées au collagène VI.
**Bras :** * Proximal → difficulté à se brosser les cheveux * Distal → difficulté à ouvrir une bouteille ou se couper les ongles **Jambes :** * Proximal → difficulté de se relever du sol ou de monter les escaliers * Distal → difficulté de marcher sur les talons **Visage :** * Difficulté à boire à travers une paille * Fermeture incomplète des yeux
86
Quelle est la pathophysiologie de la DM1 ?
ARN mutant séquestrant les protéines importantes pour l'épissage. Affecte l'épissage de plusieurs gènes comme CLCN1 (Canal chlorure du muscle = myatonie), NKX2-5 (facteur de transcription cardiaque = conduction cardiaque aN) et les récepteurs d'insulines (résistance à l'insuline).
87
Quelle est la pathophysiologie de la DM1 ?
SLICÉOPATHIE : ARN mutant séquestrant les protéines importantes pour l'épissage. Affecte l'épissage de plusieurs gènes comme CLCN1 (Canal chlorure du muscle = myatonie), NKX2-5 (facteur de transcription cardiaque = conduction cardiaque aN) et les récepteurs d'insulines (résistance à l'insuline).
88
Qu'est-ce que la DM1 congénitale ?
Forme la plus sévère de DM1. Surtout transmis par la mère.
89
Qu'est-ce que la dystrophie facioscapulohumérale ? Génétique.
Deux types : FSHD 1 et FSHD2 * FSHD 1 : Région non codante =\> Macrosatellite repeat **D4Z4 (contraction**) =\> hypométhylation du gène DUX4 (augmentation de l'expression) + stabilisation de DUX4 par signal de polyadénation par allèle 4qA (haplotype permissif * FSHD 2 : mutation dans SMCHD1

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