Génétique des maladies neuromusculaires Flashcards
Où se retrouve la séparation des axones de motoneurones du SNC et les nerfs périphériques du SNP?
Sortant de la corne antérieure, l’axone du motoneurone forme un nerf périphérique avec le nerf sensoriel à partir du ganglion dorsal (SNP lorsque dépasse ganglion)
Clinique
Qu’est-ce qu’une unité motrice?
A motor unit is made up of a motor neuron and all of the skeletal muscle fibers, also known as sarcomere innervated by the neuron’s axon terminals
Composé du motoneurone (axone), de toutes ses terminaisons nerveuses, les jonctions musculaires et les fibres innervées
Vrai ou Faux
Un muscle n’est composé qu’une unité motrice.
Faux
Un muscle peut être composé de plusieurs unités motrices différentes
Clinique
Synthèse informative : Amyotrophie spinale (où, gène impliqué, protéine atteinte, transmission, incidence et nb de porteurs)
Corne antérieur (motoneurone inférieur)
Gène : SMN1, chromosome 5q
Protéine : SMN (survival motor neuron) - synthèse d’ARNm dans les motoneurones
Transmission : Autosomique récessive (délétion homozygote de l’exon 7 de SMN1)
Incidence : 4-10/100 000
Porteurs : 1/90-1/50
Quel est le test génétique fait lorsqu’on soupçonne l’amyotrophie spinale ?
Single gene pour vérifier s’il y a délétion homozygote de l’exon 7 de SMN1.
Clinique
Espérance de vie de AS1: Werdnig-Hoffmann
< 2 ans
Clinique
Début de AS1: Werdnig-Hoffmann
0-6 mois
Clinique
Nombre de copies SMN2 dans AS1: Werdnig-Hoffmann
1-2
Vrai ou Faux
Plus on a des copies de SMN2, plus l’amyotrophie spinale est sévère
Faux
AS II (3 copies) et AS III (3-4 copies) ont des phénotypes moins sévères.
Clinique
Traitements de AS
Nursinersen
Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma)
Réadaptation
Clinique
Clinique de l’amyotrophie spinale
Distribution de la faiblesse : jambes proximales
Visage expressif
Fasciculations de langue
Diminution des réflexes ostéotendineux (Atteinte du motoneurone inférieur et du nerf périphérique)
Traitements
Qu’est-ce que le nursinersen?
Oligonucléotide antisens
Module l’épissage du pré-ARN messager de SMN2 en forçant l’inclusion de l’exon 7
But : Augmenter la quantité de protéine SMN
Administration intrathécale (ponction lombaire)
Traitements
Qu’est-ce que le Zolgensma?
Thérapie génique : permet de livrer le gène défectueux
Vecteur : AAV9, génome viral d’ADN non répliquant. Stérotype 9 → traverse mieux la BHE. Contient le gène SMN1. Intégration dans ADN épisodique du le noyau + réponse immunitaire
Vrai ou Faux
Le nusinersen module l’épissage de l’ARNm de SMN2 en forçant l’exclusion de l’exon 7
Faux
Il force l’inclusion de l’exon 7.
Investigation
Que voit-on à l’EMG de l’amyotrophie spinale
EMG Neurogénique
Faible contraction : Amplitude augmentée, durée augmentée, polyphasique
Contraction maximale : Diminution du recrutement des unités motrices (capable de voir les différentes unités motrices) → en situation normale, habituellement impossible de différencier les différentes unités motrices (interférence)
Clinique
Signes de la neuropathie sensitivomotrice héréditaire (CMT = Charcot-Marie Tooth)
Faiblesse distale symétrique (pieds)
Pieds creux (pes cavus)
Orteils marteaux
Déficits sensitifs distaux
Visage épargné
Hyporéflexie
Clinique
Quelles sont les différentes formes de CMT?
CMT1, CMT2, CMT3, CMT4 et CMTX
Clinique
Comment sont classés les différentes formes de CMT?
Selon leur mode de transmission et s’ils sont démyélinisant ou axonal
Vrai ou Faux
CMT1, CMT2 et CMTX sont autosomique dominants.
Faux
Uniquement CMT1 et CMT2 sont autosomiques dominants. CMTX est lié à l’X (CMT4 est autosomique récessif)
Vrai ou Faux
CMT1, CMT4 et CMTX sont démyélinisant.
Faux
CMTX est intermédiaire, donc il est à la fois démyélinisant et axonal. CMT1 et CMT4 sont démyélinisant alors que CMT2 est axonal
Investigation
Qu’est-ce qu’on observe lors des études de conduction nerveuses pour les formes démyélinisantes de CMT?
Augmentation de la latence, diminution de la vitesse de conduction (<38 m/s) et diminution de l’amplitude
Investigation
Qu’est-ce qu’on observe lors des études de conduction nerveuses pour les formes axonales de CMT?
Diminution marquée de l’amplitude, latence et vitesse de conduction relativement préservées (60m/s)
Investigation
Qu’observe-t-on lors des études de conduction nerveuses pour les formes intermédiaires de CMT?
Vitesse de conduction intermédiaire et diminution de l’amplitude
À quoi sert la myéline?
Augmentation de la vitesse de propagation des signaux (conduction saltatoire via les nœuds de Ranvier)
Investigation
Que se passe-t-il dans les formes démyélinisantes de CMT?
Dégradation de myéline autour des axones, causant un ralentissement de la conduction nerveuse
Investigation
Que se passe-t-il dans la forme axonale de CMT?
Dégradation de nerfs ; les plus longs sont habituellement les premiers à disparaitre, ce qui explique pourquoi les régions distales comme les pieds sont atteintes en premier.
Génétique
Génétique de CMT1a.
Duplication du gène PMP22 (80-90% de CMT1), codant pour : peripheral myelin protein (glycoprotéine de la myéline compacte périphérique)
Haute variabilité phénotypique intrafamiliale
10% sporadique
Clinique de CMT1a
Début 1-2 décade
Plaintes motrices >> plaintes sensitives (équilibre)
Difficulté à maîtriser le vélo et patin
Lentement progressif : ont rarement besoin d’aide ambulatoire plus important que des orthèses tibiales
Quel est le lien entre CMT1a et HNPP (qu’est-ce HNPP) ?
Délétion de PMP22 dans HNPP vs duplication dans CMT1a
HNPP : neuropathie avec hypersensibilité aux points de pression / neuropathie tomaculaire
Tunnels carpiens, neuropathie cubitale au coude, neuropathie péronière à la tête de la fibula
Génétique
Génétique de CMT2A.
Autosomique dominant
Gène MFN2, qui est un gène codant pour une protéine mitochondriale (mitofusin 2).
Son dysfonctionnement peut ainsi causer des atteintes multi-systémiques comme une atrophie optique, une atteinte pyramidale, une perte d’audition (atrophie optique).
Atteinte sévère avec début dans l’enfance et perte de la marche <20 ans fréquente
Génétique
Nommer un gène lié à CMTX.
Gène GJB1, codant pour la connexine 32 dans les gaps junctions beta-1. Formation des gap junctions. (cellules de Schwann responsable de la myélinisation).
Se retrouve également au niveau du cerveau donc son dysfonctionnement peut également causer des encéphalopathies.
Investigation
Les CMT affectent quel niveau?
Le nerf périphérique
Investigation
Les amyotrophies spinales affectent quel niveau?
La sortie de la corne antérieure
Clinique
Quelles sont les maladies neuromusculaires affectant le muscle?
Dystrophies musculaires et les myopathies
Qu’est-ce que la créatine kinase?
Enzyme du muscle
Vrai ou Faux
On retrouve plus de CK chez les myopathies que les dystrophies musculaires.
Faux
CK souvent plus élevée chez les dystrophies que les myopathies
Vrai ou Faux
Les atteintes cardiaques sont plus fréquentes chez les dystrophies musculaires que les myopathies.
Vrai
Vrai ou Faux
Les faiblesses faciales sont plus fréquentes chez les dystrophies musculaires que les myopathies.
Faux
Les faiblesses faciales sont plus fréquentes dans les myopathies.
Génétique
Quel gène est muté dans les myopathies?
ACTN3, codant pour la protéine alpha-actinine-3 de la ligne Z (exprimée dans des fibres fast twitch de type 2)
Génétique
De quelle façon est mutée l’ACTN3 dans les myopathies?
Polymorphisme homozygote R577X (18%) : codon stop prématuré
Cause absence de ACTN3 : changements des propriétés contractiles et métaboliques (fibres fast deviennent slow)
Très représenté chez les athlètes d’endurance
Clinique
De quelles façons sont diagnostiqués les myopathies congénitales?
Par les trouvailles lors d’une biopsie musculaire et par panel génétique
Clinique
Quelles sont les 4 types de trouvailles dans les biopsies musculaires de myopathies congénitales?
Némaline
Cores
Centronucléaire
Disproportion congénitale des fibres
Vrai ou Faux
Les niveaux de créatine kinase sont généralement > 1000 au repos dans les myopathies congénitales.
Faux
Ils sont généralement normaux ou modérément élevés, mais rarement >1000 U/L
Comment est l’EMG dans les myopathies congénitales?
Myopathique
Perte de fibres musculaires : plus petite amplitude et durée. Demeure polyphasique
Recrutement précoce dès le moindre effort
Clinique
Signes des myopathies congénitales
Faiblesse proximale, axiale, faciale, bulbaire et respiratoire. Généralement, on voit aussi une hypotonie.
Clinique
Qu’est-ce que le faciès myopathique?
Visage allongé
Diolicocéphalie : forme allongée de crâne
Bouche ouverte
Palais ogival (car langue a moins bougé dans le ventre de la mère chez le foetus, donc a moins bien sculpté le palais)
Clinique
Signe d’une myopathie à némaline
Début : congénital ad l’âge adulte
Faiblesse faciale, axiale et proximale symétrique
Atteinte bulbaire et respiratoire fréquence
Mouvements extra oculaires préservés
Problèmes orthopédiques fréquents (dislocation de hanches)
Vrai ou Faux
Seul un panel génétique peut mener à l’identification d’une myopathie congénitale.
Faux
Plusieurs gènes peuvent mener aux mêmes trouvailles. Par exemple, 10 gènes différents mènent à la myopathie à némaline (ACTA1, NEB, KLHL40). Importance de faire une biopsie du muscle.
Vrai ou Faux
La myopathie à central core (CCD) arrive plus tardivement et est généralement moins fréquente.
Faux
Elle arrive en effet plus tardivement (jeune adulte), mais elle est la myopathie la plus fréquente.
Investigation
Qu’est-ce qui caractérise la CCD?
Présence de cores dans la biopsie de muscle, reflétant une absence de mitochondries et une absence d’activité oxydative (NADH)
Génétique
Quel est le gène principal causant une CCD?
RYR1, codant pour un canal de relâche de calcium dans le réticulé sarcoplasmique
Clinique
Clinique de la CCD
Problèmes orthopédiques fréquentes (dislocation congénitale des hanches, hyperlaxité, douleur à l’effort et la chaleur)
Pas d’atteintes bulbaires, respiratoires ou au niveau des muscles extra oculaires (sauf en AD)
Marche indépendante
Risque d’hyperthermie maligne
Vrai ou Faux
La forme AR de la CCD est moins sévère que la forme AD.
Faux
La forme autosomique récessive de la myopathie à central cores présente généralement des phénotypes plus sévères
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5688763/
Vrai ou Faux
La dystrophie musculaire de Duchenne présente des niveaux élevés de CK et de AST.
Vrai
Les niveaux de créatine kinase peuvent atteindre plus de 10,000 U/L et les niveaux de AST peuvent atteindre au-delà de 800 U/L
Qu’est-ce que l’AST?
Aspartate aminotransferase, enzyme retrouvée dans le cytoplasme des cellules musculaires. C’est un biomarqueur de dommage des cellules musculaires
Génétique
Quel gène est muté dans la dystrophie musculaire de Duchenne?
DMD, lié à l’X (Xp21)
Génétique
Que se passe-t-il dans la dystrophie musculaire de Duchenne au niveau moléculaire?
Dégradation de l’ARN de DMD, causant une absence de la protéine dystrophie
Quelle est la fonction de la protéine dystrophine?
Protéine intracellulaire travaillant avec le complexe dystrophine-protéines associées à la dystrophine dans le but de protéger les fibres musculaires lors des contractions et relaxations (rôle mécanique)
Clinique
Clinique de la dystrophie musculaire de Duchenne
Faiblesse proximale symétrique des jambes : courir, sauter et monter des escaliers affectés
Marche sur la pointe des pieds et chutes fréquentes
Augmentation du risque de retard global de développement, développement de TDAH et d’autisme
Perte de marche vers 11-12A
Décès par complication cardiorespiratoire vers 30A
Clinique
À quel âge survient la faiblesse subie dans la dystrophie musculaire de Duchenne?
Vers 2-3A
Clinique
Comment observe-t-on la faiblesse dans la dystrophie musculaire de Duchenne?
Présence de dandinement et d’hyperlordose
Vrai ou Faux
Le signe de Gowers est un signe spécifique à la dystrophie musculaire de Duchenne.
Faux
Souvent présent, mais pas spécifique à la dystrophie musculaire de Duchenne.
Investigation
Qu’observe-t-on à l’examen pour une dystrophie musculaire de Duchenne?
Dandinement et hyperlordose => faiblesse proximale symétrique des jambes
Raccourcissement des tendons d’Achilles => car tendance à marcher sur la pointe des pieds
Augmentation de la taille des mollets
Signe de Gowers
Clinique
Comment est diagnostiquée la dystrophie musculaire de Duchenne?
Observation
Quantité élevée d’enzymes musculaires comme CK et AST dans le sérum
EMG myopathique
IRM musuclaire anormal
Biopsie musculaire anormale
Vrai ou Faux
Les mollets des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne est causée par la marche sur la pointe des pieds des patients.
Faux
C’est en fait une pseudohypertrophie. Le muscle ne grossit pas, il est à la place remplacé par des tissus fibromateux.
Clinique
Que sont les dystrophinopathies?
Maladies associées à des mutations dans le gène de DMD.
Clinique
Quels sont des exemples de dystrophinopathies?
Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)
Dystrophie musculaire de Becker (BMD)
Vrai ou Faux
BMD est généralement une dystrophinopathie plus sévère que celle de Duchenne.
Faux
Début plus tardif et phénotype moins sévère pour BMD
Vrai ou Faux
Les risques d’atteintes cardiaques dans la BMD sont augmentées.
Vrai
Vrai ou Faux
Un test sanguin pour les enzymes musculaires chez la mère est généralement suffisant pour déterminer si elle est porteuse.
Faux
Il n’y a une augmentation de CK chez uniquement 50-70% des femmes porteuses, le reste présente des valeurs normales. Un test génétique est nécessaire pour le diagnostic.
Vrai ou Faux
Les femmes porteuses des dystrophinopathies sont exempts de signes cliniques.
Faux
Présence de faiblesse chez 5-20%
Myalgies présentes
Atteinte cardiaque possible
Clinique
Qu’est-ce que la myalgie?
Douleurs musculaires
Génétique
Que retrouve-t-on dans les analyses génétiques pour les dystrophinopathies?
Test de délétion et duplication :
Délétions : 65% / Duplications dans le gène DMD : 7-10%
Séquençage génétique :
Petites insertions/délétions/mutations ponctuelles/mutations affectant les sites d’épissage : 25-30%
Mutations non-sens : 10-13% (mutations introniques profondes)
Vrai ou Faux
Il n’existe pas de traitement pharmacologique pour les dystrophinopathies.
Faux
Traitement : stéroïdes, prednisone et déflazacort
Stéroïdes permettent de prolonger la marche, bénéfices cardiorespiratoire et orthopédiques (diminution de risque de scoliose)
Déflazacort diminue le gain de poids
Génétique
Génétiquement, quelle est la différence entre BMD et DMD?
Dans BMB, le cadre de lecture demeure le même alors qu’il y a un changement du cadre de lecture dans DMD.
BMD : Mutation dans le gène DMD, mais quand même protéine partiellement fonctionnelle
DMD : Mutation dans le gène causant la dégradation de la dystrophine
Traitements
Quel est un traitement possible pour la dystrophie musculaire de Duchenne?
Saut d’exon 51, permettant le rétablissement du cadre de lecture et permettant la production d’une protéine de dystrophine plus courte mais partiellement fonctionnelle.
Pourrait bénéficier ad 83% des patients atteints de DMD.
Quelle est la dystrophie musculaire la plus fréquente chez les adultes ?
Dystrophie myotonique
Quelles sont les deux formes de dystrophies myotoniques ?
Dystrophie myotonique de type 1 (Maladie de Steinert) [DM1]
Dystrophie myotonique de type 2
Quel est le mode de transmission de DM1et génétique ?
Autosomique dominant et répétitions de triplets CTG dans gène DMPK. Anticipation génétique (augmentée avec transmission maternelle)
Vrai ou Faux ?
La DM1 s’agit d’une maladie purement neuro musculaire.
Faux. Elle s’agit d’une atteinte systémique avec faiblesse /myotonie, cataractes, anomalies de conduction cardiaque, troubles endocriniens, hypersomnie, apathie, infertilité et atteinte cognitive comme effets secondaires.
Vrai ou Faux ?
La DM1 s’agit d’une maladie purement neuro musculaire.
Faux. Elle s’agit d’une atteinte systémique avec faiblesse /myotonie, cataractes, anomalies de conduction cardiaque, troubles endocriniens, hypersomnie, apathie, infertilité et atteinte cognitive comme effets secondaires.
Clinique
Signes de la dystrophie musculaire congénitale (DMC) liée au collagène VI
Faiblesses
Hyperlaxité des ligaments distaux et contractures proximales (coudes qui ne se déplient pas)
Problèmes orthopédiques : dislocation des hanches, kyphoscoliose, protection des calcanei
Majorité capable de marcher (avec retard), puis la perdent plus tard
Insuffisance respiratoire précoce
Génétique
Quels sont des exemples de DMC ou myopathies liées au collagène VI?
DMC Ullrich (AD avec effet dominant négatif ou AR)
Myopathie de Bethlem (moins sévère que DMC Ullrich)
Génétique
Quels sont des exemples de gènes mutés dans les DMC/myopathies liées au collagène VI
COL6A1
COL6A2
COL6A3
Investigation
Où est retrouvé le collagène VI et quelle est sa fonction?
Composante importante de la matrice extracellulaire (MEC)
Dans les patients atteints : grosseur des fibres n’est plus informe (grosses et petites fibres)
Clinique
Signes de faiblesse dans DMC/myopathies liées au collagène VI.
Bras :
- Proximal → difficulté à se brosser les cheveux
- Distal → difficulté à ouvrir une bouteille ou se couper les ongles
Jambes :
- Proximal → difficulté de se relever du sol ou de monter les escaliers
- Distal → difficulté de marcher sur les talons
Visage :
- Difficulté à boire à travers une paille
- Fermeture incomplète des yeux
Quelle est la pathophysiologie de la DM1 ?
ARN mutant séquestrant les protéines importantes pour l’épissage. Affecte l’épissage de plusieurs gènes comme CLCN1 (Canal chlorure du muscle = myatonie), NKX2-5 (facteur de transcription cardiaque = conduction cardiaque aN) et les récepteurs d’insulines (résistance à l’insuline).
Quelle est la pathophysiologie de la DM1 ?
SLICÉOPATHIE :
ARN mutant séquestrant les protéines importantes pour l’épissage. Affecte l’épissage de plusieurs gènes comme CLCN1 (Canal chlorure du muscle = myatonie), NKX2-5 (facteur de transcription cardiaque = conduction cardiaque aN) et les récepteurs d’insulines (résistance à l’insuline).
Qu’est-ce que la DM1 congénitale ?
Forme la plus sévère de DM1. Surtout transmis par la mère.
Qu’est-ce que la dystrophie facioscapulohumérale ? Génétique.
Deux types : FSHD 1 et FSHD2
- FSHD 1 : Région non codante => Macrosatellite repeat D4Z4 (contraction) => hypométhylation du gène DUX4 (augmentation de l’expression) + stabilisation de DUX4 par signal de polyadénation par allèle 4qA (haplotype permissif
- FSHD 2 : mutation dans SMCHD1
