Épigénétique

Question 1

Qu’est-ce que l’épigénétique ?

Answer 1

Modification de l’information génétique encodée par l’ADN sans modifier la séquence nucléotidique. L’ajout de molécules sur l’ADN viendra changer l’apparence ou la structure de l’ADN, modifiant son interaction avec la machinerie transcriptionnelle.

Question 2

Par quoi peuvent être provoqués des modifications épigénétiques ?

Answer 2

Nourriture, toxines (cigarettes), médicaments&drogues, finances, exercice, microbiome intestinal, social, psychologie

Question 3

Quelle est la fonction de l’épigénétique ?

Answer 3

Permet de déterminer comment le génome est utilisé (différenciation cellulaire et diversité).

Question 4

Vrai ou faux. Les changements épigénétiques provoquent des phénotypes différents lors du processus de différenciation cellulaire du développement qui sont perdus lors des divisions cellulaires.

Answer 4

Faux. Différenciation phénotypique maintenue avec divisions cellulaires (changements transmissibles de l’expression des gènes indépendants de la séquence d’ADN)

Question 5

Vrai ou faux. Les modifications épigénétiques sont réversibles, mais non héritables alors que les modifications génétiques sont héritables mais irréversibles.

Answer 5

Faux. Les modifications épigénétiques sont RÉVERSIBLE & HÉRITABLE.

Question 6

De quoi est composé le nucléosome et quelle est sa fonction ?

Answer 6

Composition : 8 histones [octamère d’histones = CORE HISTONES] (2x H2A, H2B, H3 et H4) + 145-147 pb d’ADN + H1 linker.
Fonction : associé à la transcription (fournit le niveau de compactage d’ADN le plus bas dans le noyau cellulaire)

Question 7

Quelle région des histones subit des modifications épigénétiques ?

Answer 7

Queue N-terminale de 20-40 acides aminés, riches en lysines (chargés +). Charge positive des lysines permettent aux histones d’interagir avec le groupement phosphate de l’ADN.

Question 8

Quelles sont des modifications épigénétiques que peuvent subir les histones ?

Answer 8

• Acétylation : Neutralise la charge positive des lysines, diminuant la force de liaison entre les histones et l’ADN, favorisant la transcription
• Méthylation : Augmente la compaction de l’ADN pour éviter le développement de mutations, diminuant la transcription.
• Ubiquitination
• Sumoylation
• Phosphorylation

Question 9

Expliquer la nomenclature des histones. Exemple : H3K27me3

Answer 9

H3 : Histone (H3)
K : Lysine (Abbréviation de l’acide aminé)
27 : Position de l’acide aminé modifié
me3 : Modification et nombre de groupement ajouté (3 groupements méthyle)

Question 10

Quel est le rôle de l’acétylation des histones ?

Answer 10

1. Rends moins compacte la chromatine : Diminue l’interaction des charges positives des lysines des histones au groupement phosphate de l’ADN + prévient que la chromatine se compacte via H4K16ac
2. Recrute des protéines de la chromatine avec des bromodomaines.
3. Peut acétyler les mêmes résidus que ceux méthylés avec un effet transcriptionnel répressif (antagonisme compétitif)

Question 11

Quels sont des exemples de maladies associés à des modifications d’histones ?

Answer 11

• Coffin-Lowry syndrome : Mutations dans le gène RSK2 (phosphorylation de l’histone). Clinique inclut retard mental et anormalités faciales.
• Rubistein-Taybi syndrome : Mutations dans CREB-binding protein (acétylation de l’histone). Clinique inclut déficience intellectuelle, phénotype facial spécifique, pouces et grande oreille plus larges.

Question 12

Où est méthylé l’ADN?

Answer 12

Méthylation de la cytosine.

Question 13

Quelle est la fonction des DNMTS ?

Answer 13

Groupe d’enzymes nommés méthyltransférases qui ajoutent des groupements méthyle ou qui maintiennent la méthylation déjà établié après transcription.

DNMT3a et DNMT3b : ADN non méthylé -> Nouveau patterns de méthylation sur l’ADN

DNMT1 : ADN hémiméthylé -> Restoration des patterns de méthylation sur l’ADN après transcription

Question 14

Conséquence de DNMT1-KO ?

Answer 14

Perte de la méthylation sur tout l’ADN. Létal au niveau embryonnaire.

Question 15

Conséquence de DNMT3a-KO ?

Answer 15

Perte de méthylation de novo. Létal au niveau périnatale

Question 16

Conséquence de DNMT3b-KO ?

Answer 16

Déméthylation de l’ADN satellite + ADN répété. Létal au niveau embryonnaire

Question 17

Génétique et clinique du syndrôme Tatton Brown Rahman.

Answer 17

Mutation dans le gène DNMT3A.

Clinique : Surcroissance, déficience intellectuelle

Question 18

Qu’est-ce que l’empreinte génomique ?

Answer 18

Processus par lequel une seule copie d’un gène chez un individu (de sa mère ou de son père) est exprimée, tandis que l’autre copie est supprimée. [Généralement des gènes impliqués dans la CROISSANCE EMBRYONNAIRE]

Question 19

Quels sont des exemples de gène où la copie maternelle est éteinte (imprinting) ?

Answer 19

Snrpn, Peg3, Peg1/Mest, Igf2

Question 20

Quels sont des exemples de gène où la copie paternelle est éteinte (imprinting) ?

Answer 20

H19, Igf2r

Question 21

Quelles sont des conséquences possibles dans des erreurs d’empreinte génomique ? [4]

Answer 21

[1] Développement et croissance embryonnaire perturbé
[2] Cancer
[3] Problèmes comportementaux et cognitifs
[4] Maladies : Angelman syndrome, Prader-Willi syndrome, Beckwith-Wiedemann syndrome, Silver-Russel syndrome

Question 22

Clinique de Silver-Russell Syndrome

Answer 22

Retard de croissance avec apparition prénatale, faciès caractéristique, asymétrie des membres

Question 23

Étiologie de syndrome Silver-Russel

Answer 23

Surtout sporadique + étiologie hétérogène : disomie uniparentale maternelle du chromosome 7 (10%), hypométhylation du gène H19/IGF2 dans la région imprimée 11p15 (30%) => résulte d’un mécanisme épigénétique ou d’un micro-réarrangement génomique (microduplication maternelle)

Question 24

Clinique du syndrome de Beckwith-Weidemann

Answer 24

Macroglossie, microsomie, anomalies de la paroi abdominale médiane, plis/trous d’oreilles anormaux, hypoglycémie néonatale.

Question 25

Étiologie du syndrome de Beckwith-Weidemann (BWS)

Answer 25

Altérations épigénétiques et génétiques dérégulant les gènes imprimés sur le chromosome 11p15.5 (H19 / IGF2, perte de l’empreinte de méthylation de l’allèle maternel de KCNQ1OT1 : TSS DMR)

Question 26

BWS : Chez la souris, l’allèle paternel du gène IGF2 est allumé alors que celui de la mère est éteint + le récepteur IGF2 maternel est allumé alors que celui du père est éteint dans une situation normale. Qu’arrive-t-il si le récepteur maternel IGF2 de la souris est muté (1) ? Si le gène IGF2 paternel est muté (2) ? Si les deux sont knockouts (3) ? Que peut-on conclure de ces modifications d’empreintes (4) ?

Answer 26

(1) Production de souris beaucoup plus larges.
(2) Production de souris naines.
(3) Production de souris de taille normale.
(4) Les empreintes sur IGF2 et sur le récepteur IGF2 s’annulent en temps normal. Modifier l’empreinte a un effet important sur la croissance de la progéniture.

Question 27

Qu’arrive-t-il chez les patients atteints de BWS par rapport aux patients atteints de SRS ? (Mécanisme)

Answer 27

BWS (syndrome de croissance) : Expression biallélique de IGF2
SRS (retard de croissance) : Expression biallélique de H19

Question 28

Quelle est l’étiologie de syndrome Prader-Willi ?

Answer 28

Absence de l’allèle paternel de 15q11-q12 (Région comprenant 23 gènes) causé soit par une délétion de la région dans l’allèle paternel, une disomie maternelle ou dérèglements épigénétiques dans lequel la région de l’allèle paternel est éteinte.

Question 29

Quelle est l’étiologie du syndrome d’Angelman ?

Answer 29

Absence de l’expression du gène UB32A (région 15q11-q13) de l’allèle maternel causé soit par une délétion de la région dans l’allèle maternel, soit par une disomie paternelle, soit cette région est éteinte sur l’allèle maternel (dysfonctionnement des mécanismes épigénétiques)

Question 30

Qu’est-ce que le syndrome de Rett (clinique) ?

Answer 30

Trouble neurologique génétique rare, précoce (très jeune enfant), survenant principalement chez la fille et provoquant un handicap mental et des atteintes motrices sévères. Perte progressive (période de régréssion) : perte du langage, perte du mouvement normal et de l’utilisation des mains, puis stabilisation.

Question 31

Quelle est l’étiologie du syndrome de Rett ?

Answer 31

Trouble dominant lié à l’X, létal chez 46XY de sexe masculine. Mutations dans le gène methyl CpG binding protein 2 (MeCP2), région Xq281

Question 32

Quelle est la fonction du gène muté dans le syndrome de Rett ? (Quel est le gène ?)

Answer 32

Répresseur transcriptionnel (code pour une protéine contrôlant l’expression des autres gènes). Gène : MeCP2

Question 33

Vrai ou faux. Le syndrome de Rett est héréditaire.

Answer 33

Faux. Mutations de novo survenant accidentellement au cours de la fécondation.

Question 34

Quelle est l’importance des mutations dans les gènes comme MeCP2, MBD2 ? Quelle est son implication dans le syndrome de Rett ?

Answer 34

Modifie les empreintes génétiques d’autres gènes. Dans le syndrôme de Rett, MeCP2 qui agit normalement comme un répresseur sur la protéine Dlx5 (en rendant la chromatine silencieuse) est absent ce qui rend active la chromatine. Il y a ainsi une surproduction de Dlx5 qui influence la production de GABA, apportant des conséquences sur le développement du cerveau.