Transportadores de membrana Flashcards
Farmacodinamia
El estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción
Farmacología
El estudio de las substancias que interactúan con los sistemas vitales a través de procesos químicos, especialmente al unirse a moléculas reguladoras, activando o inhibiendo procesos corporales normales
Transportadores de membrana
Concepto y Funciones
Son proteínas membranales presentes en todos los organismos
-Controlan el ingreso de nutrientes así como de iones
-Permiten el egreso de desechos celulares, toxinas ambientales y otros xenobióticos
-Rol crítico en la homeostasis
-Sus funciones pueden ser equilibrantes, sean facilitadas sin consumir energía o activas
Superfamilia ABC (ATP Binding Cassette)
Son transportadores activos primarios
Hidrolizan ATP
Hay 49 genes conocidos que codifican para proteínas ABC. Se agrupan en 7 familias o subclases ABCA-ABCG.
Los transportadores mejor conocidos son:
Glucoproteína P (Gp-P) codificada por la ABCB1, también denominada Multiresistente a fármacos-1 (MDR-1)
Regulador transmembranal de fibrosis quística (RTFQ) codificado por la ABCC7
Región ABC
La región ABC es un centro de dominio catalítico para hidrólisis de ATP que contiene secuencias Walker A y B
A = Interactúan con fosfatos alfa y beta de di o trinucleótidos
B = Ayudan a coordinar Mg++
C = Secuencia específica (firma)
Transportadores ABC se dividen en:
Los transportadores ABC se dividen en siete grupos:
ABCA: 12 miembros
ABCB: 11 miembros
ABCC: 13 miembros
ABCD: 4 miembros
ABCE: 1 miembro
ABCF: 3 miembros
ABCG: 5 miembros
Los genes de los ABC son esenciales a múltiples procesos. Las mutaciones en al menos 13 de éstos genes causan o contribuyen a enfermedades
Superfamilia SLC
(Transportadora de solutos)
Transportan diversos compuestos endógenos iónicos y no iónicos así como xenobióticos
Pueden efectuar transporte facilitado, activo secundario o contra transportadores
¿Qué tipo de genes incluyen la superfamilia SLC?
Genes que codifican transportadores facilitados y secundarios activos acoplados a iones que se encuentran en varias membranas celulares.
¿Cuántas familias SLC y con cuántos transportadores se han identificado en el ser humano?
Se han identificado 43 familias SLC con 300 transportadores identificados en el genoma humano
La superfamilia SLC incluye a los transportadores de…
SERT → Codificado por la SLC6A4
DAT → Codificado por la SLC6A3
¿En qué estructuras se encuentran los transportadores de interés en farmacocinética y terapéutico?
En los epitelios intestinal, renal y hepático
¿Qué hacen los transportadores en las estructuras de interés terapéutico?
Absorben o eliminan de forma selectiva substancias endógenas y xenobióticos en conjunto con enzimas metabolizadoras de fármacos. Además medían la distribución específica de fármacos (drug targeting) y tienen acciones protectoras.
Transportadores y farmacodinamia:
Los transportadores son objetivos farmacológicos, como los:
Recaptadores de aminas (antidepresivos tricíclicos)
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como el SERT (SLC6A4)
Los transportadores de recaptación de neurotransmisores pueden ser objetivos terapéuticos, como los:
Antidepresivos tricíclicos, anfetaminas o semejantes en trastornos de la atención.
Los transportadores pueden estar participando en patologías como el Alzheimer o el Parkinson
Resistencia a fármacos
Los transportadores juegan un rol crítico el la resistencia a anti neoplásicos, antivirales o a anti epilépticos
Glucoproteína P: resistencia a anti neoplásicos
Proteína de resistencia en cáncer de mama (BCRP)
MRP4: resistencia a análogos de nucleósidos antivirales
Pravastatina
Reacción adversa: inhibe la enzima HMG-Co A reductasa, es necesario que se mantenga limitada al hígado.
Cuando se agotan las reservas de colesterol esta enzima tiene una función primordial.
Que acontece si se administran conjuntamente loperamida y quinidina?
Loperamida → antidiarreico opioide. Disminuye la motilidad intestinal
Quinidina → Antiarritmico
Loperamida + Quiridina (causa la inhibición del transportador GpP) = Depresión respiratoria y nefrotoxicidad
¿Por cuál proteína los ácidos biliares son captados principalmente? Y ¿Por cuál exportados?
Es captada por el cotransporte polipeptídico de Na+-taurocolato (NTCP) y es exportada por la bomba exportadora de sales biliares (BSEP)
¿Por cuál proteína es captada y por cuál es conjugada y excretada la bilirrubina?
Captada por el OATP1B1 y conjugada y excretada por la MRP2
La inhibición de qué tansportadores causa colestasis o hiperbilirrubinemia?
NTCP / BSEP / OATP1B1 / MDR2
Troglitazona
Medicamento que se dejó de vender por su efecto nocivo en la inhibición de los transportadores mencionados aquí que causan colestasis o hiperbilirrumbinemia
Vmax C →
Km →
Vmax C → Velocidad máxima de la concentración
Km → Concentración del fármaco al cual la tasa de eliminación es la mitad de la capacidad de eliminación máxima.
Qué dice la ecuación de Michaelis-Meten?
El flujo de un substrato (taza del transporte) a través de una membrana biológica, mediado por un transportador se caracteriza por su saturabilidad
V= V max C / Km + C
Inhibición del transporte
La inhibición del transporte membranal se puede efectuar por otros compuestos y puede caracterizarse en tres categorías:
Competitivo: Cuando substratos e inhibidores comparten el sitio de unión, lo cual conduce a un incremento aparente de Km en presencia del inhibidor.
No competitivo: El inhibidor ejerce una acción alostérica en el transportador, inhibiendo la translocación final sin afectar la formación del complejo intermedio
Uncompetitive: Al conformarse una unión del inhibidor con el complejo intermedio se evita la subsiguiente translocación
Transporte Vectorial
Funciones
Absorción de nutrientes, fármacos y ácidos biliares en el intestino
Excreción hepatobiliar y renal de fármacos al lumen
La salida de fármacos del cerebro por las células endoteliales cerebrales y vía del plexo coroides
Transporte Vectorial
que es
El transporte unidireccional a través de una mono capa de células polarizadas como en los epitelios y endotelio vascular de los capilares cerebrales
Cuando se logra el transporte vectorial?
Para compuestos lipófilos con suficiente permeabilidad membranal, los ABC son capaces de efectuar transporte vectorial
Para aniones o cationes orgánicos hidrófilos se requiere la acción coordinada de los transportadores de ingreso y egreso para lograr el movimiento vectorial de solutos a través de un epitelio
PXR →
RXR →
PXR → Receptor de pregnano
RXR → Receptor retinoide
Transportadores Renales
Son esenciales para la defensa orgánica al eliminar xenobióticos como cimetidina, ranitidina, metformina procainamida y n-acetilprocainamida
Los cationes orgánicos como colina, N-metilnicotinamida y dopamina son eliminados por esta vía y evitar su acumulación
Los cationes orgánicos pueden ser
hidrofílicos o hidrofóbicos, los hidrofílicos presentan un peso molecular de < 400 daltons
Transportadores de neurotransmisores
La recaptación de los neurotransmisores es llevada a cabo por a nivel sináptica por los transportadores de 2 superfamilias la SLC1 y la SLC6
Cada uno de éstos transportadores tienen 12 hélices transmembranales y una gran asa extracelular entre los dominios 3 y 4 con sitios de glucosilación
Son proteínas de 600 aa
La familia SLC6 requiere del gradiente de Na para transportar intracelularmente sus substratos y otros miembros de la familia requieren de Cl
Los transportadores de recaptación regulan la concentración y la acción de los neurotransmisores en las sinapsis
Transportadores de GABA (GAT)
SLC6A1 (GAT1): 599 aa es el transportador más importante en cerebro
Neuronas gabaérgicas, principalmente presinápticas
Se encuentra abundantemente en neo corteza, cerebelo, ganglios basales, tallo cerebral, médula espinal, retina y bulbo olfatorio
La TYR 140 parece ser crucial para la unión de GABA
Regula la acción del GABA en sus receptores
Es objetivo de fármacos, como la tiagabina, antiepiléptico que incrementa la concentración del GABA en la sinapsis por la inhibición de su recaptación
GAT’s
SLC6A11 (GAT3): se encuentra solo en las células gliales cerebrales
Comparte su secuencia de aa con los otros GAT’s en un 50 %
Es objetivo farmacológico
Es objetivo de los derivados del Ac.
Nipecótico (anticonsulsivantes)
SLC6A13 (GAT2): Periféricamente en riñón e hígado y en el SNC en plexo coroides y menínges , con el rol probable de mantener la homeostasis del GABA en LCR
SLC6A2 (NET)
NET 617 aa se encuentra en tejidos del sistema nerviosos central y periférico así como en el tejido cromafín adrenal
En el SNC, se aprecian funciones de recaptación de NE dependiente de sodio, de dopamina y como canal de NE con mayor capacidad
Sus principales acciones son las de limitar la actividad de la NE en las sinapsis adrenérgicas y terminar sus efectos y la recuperación de la NE para ser resguardada en vesículas
Mediante la recaptación los transportadores participan en la regulación de funciones como la memoria y el estado de ánimo
Es objetivo de antidepresivos como la desipramina y la cocaína
La intolerancia ortostática se ha asociado a mutación en NET
SLCA3 (DAT)
Se localiza en neuronas dopaminérgicas tanto en la sinapsis como en los cuerpos neuronales lejos de las sinapsis
Su rol parece ser el de eliminar el exceso de dopamina cerca de las neuronas dopaminérgicas así como la recaptación pre sináptica y terminar sus acciones
Interactúa levemente con NE
Sus acciones intervienen en el estado de ánimo, comportamiento, recompensa y conocimiento
El DAT interactúa con cocaína y sus análogos y neurotoxinas como el MPTP
SLC6A4 (SERT)
Se localiza en tejidos periféricos así como en el cerebro a lo largo de membranas extrasinápticas
Recapta y elimina serotonina del cerebro
Efectúa su transporte dependiendo de Na+, así como de Cl- y es posible que mediante contra transporte con K+
Sus substratos son serotonina, varios derivados de triptaminas y neurotoxinas como 3,4-metileno-dioximetaanfetamina (MDMA, extasis) y la fenfluoramina
Es objetivo de los antidepresivos de la clase de los IRS (fluoxetina y paroxetina) y de los ADT como la amitriptilina
Debido a la importancia de la serotonina en funciones neurológicas y del comportamiento, las variaciones genéticas del SERT se han asociado a problemas en ésos campos
