Transportadores de membrana

Question 1

Farmacodinamia

Answer 1

El estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción

Question 2

Farmacología

Answer 2

El estudio de las substancias que interactúan con los sistemas vitales a través de procesos químicos, especialmente al unirse a moléculas reguladoras, activando o inhibiendo procesos corporales normales

Question 3

Transportadores de membrana
Concepto y Funciones

Answer 3

Son proteínas membranales presentes en todos los organismos

-Controlan el ingreso de nutrientes así como de iones

-Permiten el egreso de desechos celulares, toxinas ambientales y otros xenobióticos

-Rol crítico en la homeostasis

-Sus funciones pueden ser equilibrantes, sean facilitadas sin consumir energía o activas

Question 4

Superfamilia ABC (ATP Binding Cassette)

Answer 4

Son transportadores activos primarios
Hidrolizan ATP

Hay 49 genes conocidos que codifican para proteínas ABC. Se agrupan en 7 familias o subclases ABCA-ABCG.

Los transportadores mejor conocidos son:

Glucoproteína P (Gp-P) codificada por la ABCB1, también denominada Multiresistente a fármacos-1 (MDR-1)

Regulador transmembranal de fibrosis quística (RTFQ) codificado por la ABCC7

Question 5

Región ABC

Answer 5

La región ABC es un centro de dominio catalítico para hidrólisis de ATP que contiene secuencias Walker A y B

A = Interactúan con fosfatos alfa y beta de di o trinucleótidos
B = Ayudan a coordinar Mg++
C = Secuencia específica (firma)

Question 6

Transportadores ABC se dividen en:

Answer 6

Los transportadores ABC se dividen en siete grupos:
ABCA: 12 miembros
ABCB: 11 miembros
ABCC: 13 miembros
ABCD: 4 miembros
ABCE: 1 miembro
ABCF: 3 miembros
ABCG: 5 miembros

Los genes de los ABC son esenciales a múltiples procesos. Las mutaciones en al menos 13 de éstos genes causan o contribuyen a enfermedades

Question 7

Superfamilia SLC

Answer 7

(Transportadora de solutos)

Transportan diversos compuestos endógenos iónicos y no iónicos así como xenobióticos

Pueden efectuar transporte facilitado, activo secundario o contra transportadores

Question 8

¿Qué tipo de genes incluyen la superfamilia SLC?

Answer 8

Genes que codifican transportadores facilitados y secundarios activos acoplados a iones que se encuentran en varias membranas celulares.

Question 9

¿Cuántas familias SLC y con cuántos transportadores se han identificado en el ser humano?

Answer 9

Se han identificado 43 familias SLC con 300 transportadores identificados en el genoma humano

Question 10

La superfamilia SLC incluye a los transportadores de…

Answer 10

SERT → Codificado por la SLC6A4
DAT → Codificado por la SLC6A3

Question 11

¿En qué estructuras se encuentran los transportadores de interés en farmacocinética y terapéutico?

Answer 11

En los epitelios intestinal, renal y hepático

Question 12

¿Qué hacen los transportadores en las estructuras de interés terapéutico?

Answer 12

Absorben o eliminan de forma selectiva substancias endógenas y xenobióticos en conjunto con enzimas metabolizadoras de fármacos. Además medían la distribución específica de fármacos (drug targeting) y tienen acciones protectoras.

Question 13

Transportadores y farmacodinamia:

Answer 13

Los transportadores son objetivos farmacológicos, como los:
Recaptadores de aminas (antidepresivos tricíclicos)
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como el SERT (SLC6A4)

Los transportadores de recaptación de neurotransmisores pueden ser objetivos terapéuticos, como los:
Antidepresivos tricíclicos, anfetaminas o semejantes en trastornos de la atención.

Los transportadores pueden estar participando en patologías como el Alzheimer o el Parkinson

Question 14

Resistencia a fármacos

Answer 14

Los transportadores juegan un rol crítico el la resistencia a anti neoplásicos, antivirales o a anti epilépticos

Glucoproteína P: resistencia a anti neoplásicos

Proteína de resistencia en cáncer de mama (BCRP)

MRP4: resistencia a análogos de nucleósidos antivirales

Question 15

Pravastatina

Answer 15

Reacción adversa: inhibe la enzima HMG-Co A reductasa, es necesario que se mantenga limitada al hígado.

Cuando se agotan las reservas de colesterol esta enzima tiene una función primordial.

Question 16

Que acontece si se administran conjuntamente loperamida y quinidina?

Answer 16

Loperamida → antidiarreico opioide. Disminuye la motilidad intestinal
Quinidina → Antiarritmico

Loperamida + Quiridina (causa la inhibición del transportador GpP) = Depresión respiratoria y nefrotoxicidad

Question 17

¿Por cuál proteína los ácidos biliares son captados principalmente? Y ¿Por cuál exportados?

Answer 17

Es captada por el cotransporte polipeptídico de Na+-taurocolato (NTCP) y es exportada por la bomba exportadora de sales biliares (BSEP)

Question 18

¿Por cuál proteína es captada y por cuál es conjugada y excretada la bilirrubina?

Answer 18

Captada por el OATP1B1 y conjugada y excretada por la MRP2

Question 19

La inhibición de qué tansportadores causa colestasis o hiperbilirrubinemia?

Answer 19

NTCP / BSEP / OATP1B1 / MDR2

Question 20

Troglitazona

Answer 20

Medicamento que se dejó de vender por su efecto nocivo en la inhibición de los transportadores mencionados aquí que causan colestasis o hiperbilirrumbinemia

Question 21

Vmax C →
Km →

Answer 21

Vmax C → Velocidad máxima de la concentración
Km → Concentración del fármaco al cual la tasa de eliminación es la mitad de la capacidad de eliminación máxima.

Question 22

Qué dice la ecuación de Michaelis-Meten?

Answer 22

El flujo de un substrato (taza del transporte) a través de una membrana biológica, mediado por un transportador se caracteriza por su saturabilidad

V= V max C / Km + C

Question 23

Inhibición del transporte

Answer 23

La inhibición del transporte membranal se puede efectuar por otros compuestos y puede caracterizarse en tres categorías:

Competitivo: Cuando substratos e inhibidores comparten el sitio de unión, lo cual conduce a un incremento aparente de Km en presencia del inhibidor.

No competitivo: El inhibidor ejerce una acción alostérica en el transportador, inhibiendo la translocación final sin afectar la formación del complejo intermedio

Uncompetitive: Al conformarse una unión del inhibidor con el complejo intermedio se evita la subsiguiente translocación

Question 24

Transporte Vectorial
Funciones

Answer 24

Absorción de nutrientes, fármacos y ácidos biliares en el intestino

Excreción hepatobiliar y renal de fármacos al lumen

La salida de fármacos del cerebro por las células endoteliales cerebrales y vía del plexo coroides

Question 25

Transporte Vectorial
que es

Answer 25

El transporte unidireccional a través de una mono capa de células polarizadas como en los epitelios y endotelio vascular de los capilares cerebrales

Question 26

Cuando se logra el transporte vectorial?

Answer 26

Para compuestos lipófilos con suficiente permeabilidad membranal, los ABC son capaces de efectuar transporte vectorial

Para aniones o cationes orgánicos hidrófilos se requiere la acción coordinada de los transportadores de ingreso y egreso para lograr el movimiento vectorial de solutos a través de un epitelio

Question 27

PXR →
RXR →

Answer 27

PXR → Receptor de pregnano
RXR → Receptor retinoide

Question 28

Transportadores Renales

Answer 28

Son esenciales para la defensa orgánica al eliminar xenobióticos como cimetidina, ranitidina, metformina procainamida y n-acetilprocainamida
Los cationes orgánicos como colina, N-metilnicotinamida y dopamina son eliminados por esta vía y evitar su acumulación

Question 29

Los cationes orgánicos pueden ser

Answer 29

hidrofílicos o hidrofóbicos, los hidrofílicos presentan un peso molecular de < 400 daltons

Question 30

Transportadores de neurotransmisores

Answer 30

La recaptación de los neurotransmisores es llevada a cabo por a nivel sináptica por los transportadores de 2 superfamilias la SLC1 y la SLC6

Cada uno de éstos transportadores tienen 12 hélices transmembranales y una gran asa extracelular entre los dominios 3 y 4 con sitios de glucosilación

Son proteínas de 600 aa

La familia SLC6 requiere del gradiente de Na para transportar intracelularmente sus substratos y otros miembros de la familia requieren de Cl

Los transportadores de recaptación regulan la concentración y la acción de los neurotransmisores en las sinapsis

Question 31

Transportadores de GABA (GAT)

Answer 31

SLC6A1 (GAT1): 599 aa es el transportador más importante en cerebro

Neuronas gabaérgicas, principalmente presinápticas

Se encuentra abundantemente en neo corteza, cerebelo, ganglios basales, tallo cerebral, médula espinal, retina y bulbo olfatorio

La TYR 140 parece ser crucial para la unión de GABA

Regula la acción del GABA en sus receptores

Es objetivo de fármacos, como la tiagabina, antiepiléptico que incrementa la concentración del GABA en la sinapsis por la inhibición de su recaptación

Question 32

GAT’s

Answer 32

SLC6A11 (GAT3): se encuentra solo en las células gliales cerebrales

Comparte su secuencia de aa con los otros GAT’s en un 50 %

Es objetivo farmacológico

Es objetivo de los derivados del Ac.
Nipecótico (anticonsulsivantes)

SLC6A13 (GAT2): Periféricamente en riñón e hígado y en el SNC en plexo coroides y menínges , con el rol probable de mantener la homeostasis del GABA en LCR

Question 33

SLC6A2 (NET)

Answer 33

NET 617 aa se encuentra en tejidos del sistema nerviosos central y periférico así como en el tejido cromafín adrenal

En el SNC, se aprecian funciones de recaptación de NE dependiente de sodio, de dopamina y como canal de NE con mayor capacidad

Sus principales acciones son las de limitar la actividad de la NE en las sinapsis adrenérgicas y terminar sus efectos y la recuperación de la NE para ser resguardada en vesículas

Mediante la recaptación los transportadores participan en la regulación de funciones como la memoria y el estado de ánimo

Es objetivo de antidepresivos como la desipramina y la cocaína
La intolerancia ortostática se ha asociado a mutación en NET

Question 34

SLCA3 (DAT)

Answer 34

Se localiza en neuronas dopaminérgicas tanto en la sinapsis como en los cuerpos neuronales lejos de las sinapsis

Su rol parece ser el de eliminar el exceso de dopamina cerca de las neuronas dopaminérgicas así como la recaptación pre sináptica y terminar sus acciones
Interactúa levemente con NE

Sus acciones intervienen en el estado de ánimo, comportamiento, recompensa y conocimiento

El DAT interactúa con cocaína y sus análogos y neurotoxinas como el MPTP

Question 35

SLC6A4 (SERT)

Answer 35

Se localiza en tejidos periféricos así como en el cerebro a lo largo de membranas extrasinápticas

Recapta y elimina serotonina del cerebro
Efectúa su transporte dependiendo de Na+, así como de Cl- y es posible que mediante contra transporte con K+

Sus substratos son serotonina, varios derivados de triptaminas y neurotoxinas como 3,4-metileno-dioximetaanfetamina (MDMA, extasis) y la fenfluoramina

Es objetivo de los antidepresivos de la clase de los IRS (fluoxetina y paroxetina) y de los ADT como la amitriptilina

Debido a la importancia de la serotonina en funciones neurológicas y del comportamiento, las variaciones genéticas del SERT se han asociado a problemas en ésos campos