TRANSMISSION Flashcards
condition monogénique
mutation d’un gène précis = maladie précise
déterminée par les allèles mutants d’un gène
homozygote
on trouve la même allèle d’un gène (A ou a) sur le même locus des 2 chR formant une paire
hétérozygote
2 allèles différents sur un locus d’une pare de 2 chR homologues
hétérozygote composé
2 allèles mutantes différentes à un même locus
hémizygote
pas d’homologue de gène sur le 2e chR du duo (homme hémizygote pour chR X)
génome mitochondrial
extra-nucléaire
plusieurs copies ADN circulaire
37 gènes/ADN
loi de ségrégation de Mendel
2 races pures hybridées = decendance adopte phénotype d’une seule de ces 2 races, celle qui est dominante (no in between)
qu’implique une transmission mendelienne
- transmission traits en unité intégrales (t’es jaune ou t’es vert, t’es pas vert-jaune-entre-les-deux)
- dominance/récessivité
- traits transmis indépendants (pas pcq t’es vert que t’es ratatiné)
exception à la loi d’indépendance des traits de Mendel
si 2 locus avec des allèles sont trop près l’un de l’autre; ils feront co-ségrégation ensemble à la méiose: absence de recombinaison
ou
haplotype: plusieurs allèles transmis ensemble par un mm parent*(à vérifier)
- assez éloignés: croisements font allèles différents et préserve la diversité génétique à ce locus
Haplotype
plusieurs allèles sur plusieurs loci d’un même chR sont transmis tous ensemble du même parent
hérédité mendelienne
chaque personne transmet une seule allèle d’un gène (mutant, normal ou polymorphique)
on parle d’une transmission monogénique
polymorphisme
plusieurs variantes dans le normal
co-dominance
2 allèles différentes sont exprimées dans la phénotype.
- normalement, un domine l’autre et on ne voit qu’un
EX: groupe sanguin AB: B pas dominé par A et A pas dominé par B: codominance
v ou f
Max a une maladie récessive donc un de ses parents était atteint de la maladie avant lui
f
parents obligatoirement porteurs mais non-atteints. PAS de transmissions d’une génération à l’autre
Max a une maladie récessive, son frère peut-il aussi être atteint
oui
atteints dans la même fraterie/génération
v ou f
les hommes sont plus atteints par les maladies récessives que les femmes
f
égale => autosomique
v ou f
mutations de novo fréquentes dans les maladies récessives
f
rares mais pas impossible
Probabilité que 2 parents porteurs récessif aient un enfant porteur
a) 25%
b) 50%
C) 75%
b) 50%
Probabilité que 2 parents récessif porteurs aient un enfant malade
a) 25%
b) 50%
C) 75%
a) 25%
Probabilité que 2 parents porteurs récessif aient un enfant sain
a) 25%
b) 50%
C) 75%
a) 25%
v ou f
nous somment tous porteurs de près de 10 changements autosomiques récessifs délétères
v
cause classique d’une hausse de taux de porteurs de certaines maladies récessives
effet fondateur (SLSJ) => pas de cosanguinité mais plus de chance de partager les mutations si tout le monde vient du même village
de quoi dépend la probabilité d’un partenaire d’être porteur d’une maladie récessive, ne sachant que l’historique de maladie dans la famille de l’autre partenaire qui lui est porteur
probabilité que le partenaire du porteur soit lui aussi porteur dépend de la fréquence de porteurs dans la population (origine ethnique à prendre en compte)
Max est atteint maladie récessive, quelles sont les probabilités que 1. son père soit porteur 2. son frère soit porteur 3. son grand-père paternel soit porteur 4. sa grand-mère maternelle soit porteur 5. son cousin soit porteur 6. sa tante maternelle soit porteur 7. sa fille soit porteuse (sachant que personne d'autre de sa famille n'est atteint)
- parents porteurs à 100%
- 1/2 ; 50%
- 1/2 ; 50%
- 1/2 ; 50%
- 1/4 ; 25%
- 1/2 ; 50%
- 100% porteuse
règle fraterie transmission récessive
si A est porteur, son frère B a 1 chance sur 2 de l’être aussi
calcul de risque d’une condition autosomique récessive
(risque selon histoire familiale)
x
(risque conjoint en fct taux de porteurs dans la pop)
x
(risque de 2 porteurs d’avoir un enfant avec la condition récessive)
v ou f
les cousins germains (consanguins) ont 20% plus de chance d’avoir un enfant avec une maladie autosomique récessive
f
3% +
(pcq les conjoints peuvent avoir les mêmes mutations sur certains gènes autosomiques récessifs)
isolats génétiques
petits groupes où fréquence de certains allèles récessifs sont + ou - que dans pop générale
v ou f
les isolats génétiques comprennent souvent des cas de consanguinité
f
v ou f
fibrose kystique touche davantage les caucasiens que les asiatiques et eux, que les afroaméricains
f
caucasiens > afroaméricains > asiatiques
gène muté dans fibrose kystique (maladie récessive)
CFTR: code contrôle canal chlore dans kes cellules épithéliales
mutation: électrolytes et fluides sont anormalement transportés à la membrane apicale cellules épithéliales
test diagnostique fibrose kystique
test sueur: + concentration chlore si atteint
phénotype fibrose kystique
poumons: sécrétion + épaisses, surinfection bactéries, tissu détruit, insuffisance respi
pancréas exocrine: mal absorption aliments
infertilité 95% homme
fertilité diminuée femme
viscosités intestin (iléus méconial) 10@20% néonatal
gène le plus fréquemment muté dans pop caucasienne pour fibrose kystique
∆F508
1/25 pop porteuse de cette mutation
v ou f
phénotype plus sévère pour les homozygotes mutants dans une transmission dominante
v
max est atteint d’une maladie autosomique dominante, un de ses parents est-il atteint
oui
transmission dominante parent-enfant tout deux affectés
v ou f
transmission homme à homme impossible en cas de transmission dominante
f
v ou f
je peux être malade si j’ai un seul gène mutant transmis dominant
v
une allèle mutée suffit pour donner la maladie
un parent atteint homozygote et un parent non-porteur (maladie dominante) ont combien de chance d’avoir un enfant porteur, malade et sain, homozygote + sévère
0% porteur: dès qu’il a un allèle, il est malade
50% malade
50% sain
0% homozygote + sévère
2 parents atteints Aa (maladie dominante) ont combien de chance d’avoir un enfant porteur, malade et sain, homozygote + sévère
0% porteur
50% atteint comme le parent (Aa)
25% sain
25% homozygote (atteint aa) + intense
achondroplasie récessif ou dominant
dominant (Aa)
2 parents atteints = 25% risque d’avoir un enfant homozygote => létale
pénétrance incomplète
les enfants qu’un parent atteint d’une maladie dominante devraient en partie être atteints par la maladie.
ceux qui ont le génotype avec le gène muté et devraient être malades mais n’ont aucun phénotype/symptôme représente une pénétrance incomplète
glitch à la règle qu’un parent atteint dans une génération assure un enfant atteint dans l’autre et vice-versa (une génération complète peut avoir aucun cas)
pénétrance complète
un individu porteur d,une allèle mutée transmise par dominance par son père
conclusion: + de pénétrance (%) = + de manifestation phénotypique de la maladie
facteur d’influence de la pénétrance
âge :
individu au génotype muté n’a aucun phénotype anormal jeune mais risque de se manifester croit avec l’âge
expressivité
degré de l’atteinte (intensité de l’expression du gène)
v ou f
dans la famille de max, tout le monde a un génotype présentant la maladie de Marfan mais avec des phénotypes tous différents
que conclut-on de la pénétrance? de l’expressivité? dominante ou récessive?
pénétrance complète parce que tout le monde a des symptômes
expressivité variable
autosomique dominante => parent & enfant atteints
gène muté dans le syndrome de Marfan
FBN1 => fibrilline 1
influence sur les tissu élastiques et non-élastiques
(glycoprotéine de la MEC qui forme les microfibrilles)
phénotype marfan
- grande taille non proportionnée (membres longs)
- doigts longs (arachnodactylie)
- ectopie cristallin
- race aortique dilatée (risque rupture)
- pneumothorax spontanés
EXPRESSIVITÉ VARIABLE
CAUSES pénétrance & expressivité variables
combi de facteurs génétiques & environmentaux
peuvent être protecteurs et réduire le phéénotype ou surajoutés et avoir bcp de symptômes
neurofibromatose est autosomique dominante ou récessive
dominante: fréquente: 1/3500
expressivité variable
mutation qui engendre neurofibromatose
50% de novo dont 80% sont dans l’allèle paternel
gène muté en cause neurofibromatose
NF1: code pour neurofibromine
neurofibromine participe à la prolifération cellulaire & exprimée dans tissus SNP & SNC
Jo a une mutation de novo sur son gène FGFR3, de quelle syndrome peut-il être atteint et quelle est la probabilité qu’il la transmette à son enfant? Quel hypothèse peut-on faire à propos de l’âge de son père
achondroplasie (nanisme)
enfant a 50% + chance d’être atteint si son parent a eu une mutation de novo
son père a plus de chance de l’avoir conçu a un âge avancé (+ de risque de mutation dans ses gamète, aka de novo, avec un âge +)
où survient une mutation de novo
dans le gamète du parent
comment peut-on conclure si un arbre présente une mutation de novo (transmission dominante) ou de mosaïcisme germinal chez le parent
risque de mosaïcisme si plusieurs enfants atteints mais aucun cas avant eux
de novo si un seul enfant atteint qui le donne de façon dominante à ses enfants
mosaïcisme germinal
parent a une mutation dans une cellule germinale: dans la méiose, celle-ci donne des gamètes avec la mutation et d’autres sans la mutation.
résultat: une proportion des enfants pourraient être atteint sans que les parents ne le soit, ressemble à une transmission récessive mais si dominant, on doit connaître les signes et symptômes en clinique
seulement mosaïque dans les cellules de reproduction
phénotype sain
v ou f
le mosaïcisme germinal et le somatique sont toujours indépendants
f
peut avoir du germinal dans somatique mais pas tout le temps
contraire n’est pas vrai
mosaicisme somatique dépend de quoi
moment d’apparition de l’anomalie:
tôt dans l’embryogenèse: touche bcp de cell à venir
tard, en post-natal touche moins de cell: moins phénotype possible
v ou f
il est facile de déterminer si un parent est atteint de mosaïcisme germinal
f
impossible
pourquoi une femme hétérozygote ne manifestent-elles pas les signes d’une maladie récessive liée à l’X contrairement aux garçons qui l’expriment tous?
pcq possibilité d’inactiver le X atteint, l’homme l’a obligatoirement
possibilité de manifester la condition si l’inactivation du X est biaisée mais cas RARE
v ou f
femme homozygote ne manifeste généralement pas la condition récessive liée à l’X
f
la manifeste pcq peu importe le x inactivé, il en reste un qui porte le gène muté
toutes les filles d’un homme atteint d’une maladie récessive liée à l’x sont
a) porteuses
b) atteintes
c) saines
porteuses (reçoivent le x du père)
tous les garçon d’un homme atteint d’une maladie récessive liée à l’x sont
a) porteuses
b) atteintes
c) saines
c) sains
garçon ont le Y du père et X de la mère
v ou f
les mutations de novo sont rares dans les maladies liée à l’x récessif
f
grande proportion
Corinne est légèrement atteinte de dystrophie musculaire de Duchenne, que montre son génotype
XA/Xa pour la maladie
dystrophie de Duchenne = maladie liée à l’X récessif
mais contrairement aux autres maladies récessives, les filles porteuses sont légèrement symptomatiques
phénotype dystrophie de Duchenne
faiblesse musculaire progressive
atteint les hommes en majorité: meurent vers 20 ans
règle de Haldane
maladie liée à X létale pour gars avant maturité / possibilité de reproduction:
mutations de novo = 1/3 des garçons atteints quand la fréquence de mutation est équilibrée dans la population
& 2/3 des X mutés transmis par la mère
v ou f
dans une maladie liée à l’x dominant, les femmes sont autant affectées que les hommes
f
phénotype plus léger grâce à l’inactivation du x atteint
et souvent létale chez l’homme en prénatal
*rappel qu’en cas de dominance, un allèle muté suffit pour exprimer la maladie
un femme atteinte d’une maladie liée à l’x dominant a une transmission de ___ % des filles & ___ % des garçons
50 & 50
même risque de transmission que pour une maladie autosomique dominante
les filles d’un homme atteint d’une maladie liée à l’x dominant sont
a) porteuses
b) atteintes à 50%
c) atteintes à 100%
d) atteintes à 25%
c) atteintes à 100%
comment on remarque un cas de maladie liée à l’x dominant dans un arbre phénotypique
- toutes les filles d’un père atteint sont atteintes (XX)
- toutes les générations sont atteintes (dominance)
les enfants d’une fille atteinte = 50% filles atteintes et 50% gars atteints - pas de maladie si les parents ne sont pas atteints
aucune transmission homme à homme est un signe de quoi
maladie liée à l’X plutôt qu’autosomale
gène dans S de Rett
MECP2 sur le chR X => régulation épigénétique qui modifie le contrôle de méthylation et désacétylation (PAR HDAC)
condition de S de Rett
régression développementale vers 6-18 mois microcéphalie convulsions ataxie mvmt mains savons
liée à x dominant
v ou f
on voit souvent des garçons avec S de Rett
f
lié à x dominant: létale pour garçon donc on voit les filles avec
particularité d’ne hérédité non mendélienne
pas monogénique: pas à cause d’un seul gène
traits mitochondrial, mutations dynamiques, empreinte parentale, multifactoriel, mosaïcisme
adn mitochondrial est transmis de quelle manière
toujours par la mère et à tous les enfants: mitochondries dans le cytoplasme qui, dans le zygote, est fournit par l’ovocyte et non le spermatozoïde
il peut donc y avoir une transmission toujours lié à l’allèle maternel, cette transmission est un peu aléatoire au sens où le nombre de mitochondries par nouvelle cellule est réparti aléatoirement: l’atteinte a donc une variabilité dans son intensité
v ou f
il est possible qu’un enfant d’une mère porteuse d’un gène muté dans son adn circulaire mitochondrial ne soit pas atteint de cette mutation
f
toujours enfants atteints mais la distribution entre les enfants n’est pas quantifiables par les lois de Mendel, un enfant pourrait recevoir peu de mitochondries atteintes et ne pas êttre malade et un autre pourrait avoir une proportion plus importante et l’être
hétéroplasmie
1 cellule a des mitochondries qui ont une partie de leur ADN muté et l’autre non
homoplasmie
1 cellule avec juste des mitochondries à l’ADN muté ou sain
v ou f
certains tissus sont plus touchés que d’autre par une anomalie dans l’hérédité cytoplasmique (mitochondriale)
v
les organes/tissus ont des besoins en énergie différents: différente proportion de mitochondries varie et la probabilité qu’elles contiennent la mutation aussi:
dysfonction tissulaire si un nombre trop grand de mitochondries ont un adn muté: fonctionnent mal
*les mutations s’accumulent avec le temps au fur et à mesure que les cellules se divisent
tissus les plus souvent atteints par une condition héréditaire mitochondriale
hépatique
nerveux
musculaire
- diabète, surdité, diabète = conditions fréquentes
- variabilité selon âge
Cause épilepsie myoclonique
mutation d’ARNt mitochondrial avec 2 mutations récurrentes
fibres rouges déchiquetés (muscles)
symptômes épilepsie myoclonique
SYMPTÔMES AVEC GRANDE VARIABILITÉ ET À N'IMPORTE QUEL ÂGE myopathie ataxie démence surdité diabète atteinte rénale
cause mutations dynamiques
expansion de répétition des triplets, nucléotides instables pendant la méiose => nb de répétitions tend à s’allonger de gén en gén
on a un range/seuil du nb de répétitions tolérées: hors de ce range = pathologique
anticipation (mutations dynamiques)
- nb répétition séquence adn normal
- expansion nb répétitions mais reste sous le seuil toléré: prémutation: pas de symptôme mais risque de transmettre allèle muté ou que l’enfant ait une expansion au-dessus du seuil
- nb de répétitions augmente de gén à gén (à partir de la prémutation). Atteinte + sévère ou apparition des symptômes + précoce si expansion + grande
l’anticipation c’est donc le fait que qqun prémuté va avoir des descendance de plus en plus atteints sévèrement
effet d’une répétition de séquences à 5’UTR (promoteur)
inhibe expression du gène
effet d’une répétition de séquences à 3’UTR (fin)
perturbe épissage, dysfonction ARNm, la protéine n’a pas l’architecture requise pour bien fonctionner
effet d’une répétition de séquences sur un exon (promoteur)
nouvelles propriétés de protéine
pourquoi on a de l’expansion des triplets de codons
slipped misparing, glissemnt de polymérase pendant la réplication: elle se perd parmi les triplets d’une séquence et ajoute un condon au mauvais endroit
cause dystrophie myotonique
gène DMPK muté: expansion CTG dans 3’UTR
gène qui code pour myotonine
- fréquence au SLSJ
dystrophie myotonique
dominante: maladie d’anticipation
pour une atteinte très sévère en néonatal, la mère doit déjà avoir une atteinte légère, NON chez un homme atteint : méiose féminine respo des grands symptômes
crisper, pas capable de réouvrir rapidement la main après l’avoir contractée => myotonie/dystrophie
manifestation neuro et ophtalmo (cataractes)
VARIABILITÉ EXPRESSION
v ou f
l’expansion dans la dystrophie myotonique augmente par méiose paternelle et maternelle
f
que féminine
X FRAGILE
gène: FMR1
mutation: expansion CGG en 5’ (inhibe expression gène par méthylation excessive)
* en prémutation, + production d’ARNm de FMR1
lié à l’x dominant
forme monogénique + fréquente de déficience intellectuelle
+ fréquent chez garçons
symtômes + léger chez les filles
sx & traits atteints: traits autistiques, déf. intel. TDAH, hyperlaxie, hypotonie, visage long & grandes oreilles
sx porteurs: ménopause précoce & ataxie/tremblement à + de 50 ans (touche + hommes que femmes)
v ou f
si j’ai 190 répétitions de CGG en 5’ dans mon gène FMR1, je risque d’avoir des traits autistiques, un TDAH, un visage rond et de grandes oreilles si je suis un garçon
f
stade de prémutation x fragile donc porteur: risque de ataxie/tremblements par contre
seuil = 200 répétitions
v ou f
je suis une femme de 30 ans avec 100 répétitions de CGG en 5’ sur FMR1 donc j’aurai peut-être une ménopause précoce
v
ici, que porteur, avec moins de 200 répétitions, le gène FMR1 est actif: prémutation: risque de défaillance ovarienne précoce
v ou f
tout homme avec une mutation complète de FMR1 (> 200 reps CGG à 5’) ont des sx mais seulement 50% des femmes en auront
v & sx de la femme si elle en a seront + légers
règle de transmission du x fragile par une femme porteuse
proportionnel au nb de répétitions qui cause sa mutation
cause ataxie/tremblement chez les porteurs de prémutation du x fragile
surproduction ARNm FMR1 cause des inclusions neuronales qui crées ce sx (+ exprimé chez H que F)
v ou f
un patient avec une mutation complète et atteint de x fragile exprime encore son gène FMRP
f
pas d’expression => méthylation excessive de la région
(code normalement pour une protéine de liaison à ARN lié au polyribosomes pour supprimer la traduction des ARN cibles)
S Huntington
Auto. Dom.
Avec anticipation si transmission paternelle
Gène: HTT (code pour huntingtin)
Expansion CAG dans exon 1 de HTT
Changements comportement/cognitifs
Troubles mvmts: chorée & dystonie
Sx commencent dans la 40n
Mutation complète = Dégénérescence neuronal striatum
Décès 15-18 ans post-diagnostique
v ou f
un patient avec 20 reps de CAG dans exon 1 de HTT est atteint du S d’Huntington
f
reps normales: 10-35
Natacha a 37 reps de CAG dans exon 1 de HTT, quel est son phénotype et celui probable de son enfant
prémutation: phénotype atténué/ pénétrance réduite
enfant risque d’avoir une expansion hors du range et atteintes s huntington
nombre seuil de reps de l’expansion dans s huntington
40 reps
à 60 CAG répété dans exon 1 de HTT, on parle de quoi
s huntington forme juvénile aggressive: dégénérescence neuronal du striatum avant l’âge normal (40ans)
comment s’exprime une empreinte paternelle
ça veut dire que l’allèle paternelle est méthylée à la région promotrice et ne sera exprimée sur le gène: il n’y aura que l’allèle maternel
représentation de l’empreinte parentale dans S Prader-Willi
S quand le gène SNRPN subit une délétion.
la mutation se fait uniquement sur le chR paternel parce que le gène SNRPN du chR maternel est inactivé par méthylation à cause de l’empreinte parentale.
Contraire pour Angelman où c’est le gène UBE3A est uniquement actif sur le chR maternel et silenced sur le chR paternel: si le chR mat a une mutation; maladie sur le chR 15 résultant de l’union des 2 copies
v ou f
un patient garçon est atteint du S d’Angelman si son chR 15 a une délétion sur l’allèle donné par son père
f
angelman: mutation sur allèle mat; empreinte pat (allèle pat non-exprimée pcq méthylée)
prader-willi: mutation sur allèle pat ; empreinte mat (allèle mat non-exprimée pcq méthylée)
disomie uniparentale
lignée de cellules qui contiennent 2 chR ou parties de chR qui viennent du même parent
origine au sauvetage trisomie/monosomie
qu’arrive-t-il dans une disomie uniparentale où un gène est soumis à une empreinte
manque de matériel comme délétion:
si on a juste les copies maternelles mais qu’il y a une empreinte maternelle, c’est comme si on n’a pas le gène du tout parce qu’il n’est pas exprimé; il est méthylé
sauvetage de trisomie
si la trisomie se voit létale: on choisit un des chR qui sera perdu.
Ex trisomie 15 avec 2 chR pat et 1 mat
option 1: on jette 1 pat: tout est chill, on a les 2 copies
option 2: on jette 1 mat: oups, on a 2 copies pat 0 mat, on est en disomie uniparentale
sauvetage de monosomie
duplication du chR seul pendant la phase S interphase mitose,
c’est sur qu’on a une disomie uniparentale au contraire du sauvetage de trisomie ou on peut s’en sortir ok avec 1 copie de chq parent
un rescue de monosomie 15 se fait avec duplication du chR paternel, quel s en est la conséquence potentielle
on n’a pas de chR mat qui a le gène UBE3A d’actif, les 2 chR ont l’empreinte paternelle et ne peuvent l’exprimer pcq ce gène est méthylé en pat => Angelman
hétérodisomie maternelle
2 chR maternels qui sont différents (viennent d’une méiose, rescue de trisomie où on a perdu le chR pat)
isodisomie maternelle
2 chR maternels qui sont pareils (viennent d’une duplication comme dans rescue monosomie)
hétérodisomie maternelle sur chR 15 créé quel s
prader-willi: pas le gène SNRPN exprimé sur aucun des 2 chR
PRADER-WILI RÉSUMÉ
SNRP exprimé sur allèle pat
muté = maladie OU si on a juste les allèles mat, le gène y est méthylé et inactif = maladie
70% par délétion allèle pat
25% par disomie maternelle
2% empreinte anormale
sx: retard mental. hypotonie, obésité polyphagie, petites gonades
ANGELMAN RÉSUMÉ
UBE3A exprimé sur allèle mat
muté = maladie OU si on a juste allèles pat (sauvetage tri/monosomie), gène y est inactif
70% délétion mat
2-5% disomie pat
5% empreinte anormale
20% mutation intragénique, dans la traduction du gène lui-même
sx: retard mental +, ataxie, rires
hérédité multifactorielle comprend quoi
génétique (souvent poly + que monogénique) & environmentale
anomalies tube neural, fente labiopalatines, malformations coeur, pieds bots, sténose pylore…
récurrence à 3-4%
v ou f
un gène est en cause de la fente labiopalatine
f
mais présence dans la famille = + de risque, influence génétique for sure
aussi facteurs environmentaux
+ de chance d’avoir un 2e enfant avec la fente après en avoir eu un avec
comment limiter risque d’anomalie du tube neural
prise acide follique diminue le risque de 75% : farine
Léo et Audrey sont jumeaux monozygotes, ils démontrent cependant un phénotype différent à une maladie génétique, qu’est-ce que cela signifi
que la maladie est d’ordre multifactorielle, si elle était uniquement génétique sans la contribution des facteurs environmentaux, ils auraient eu parfaite concordance, le même phénotype exact
