Théorie du récepteur Flashcards
Définition de récepteur
Principalement des protéines
- Possède des sites de fixation et un site effecteur
Déterminants de la conformation du récepteur
Interactions entre aa et le ligand
Propriétés physicochimiques du milieu environnant
Définition de ligand
Molécules endogène ou exogène capables de se lier à un récepteur
Qu’est-ce qui influence l’affinité?
- Complémentarité des structures, polarités, charges
- Environnement chimique (pH, solvant aqueux ou lipidique)
- Nature des interactions moléculaires (ioniques, liens H, etc.)
Liaisons irréversibles
Souvent des liens covalents
” Substrats suicides “
- ß-lactamines
Forces de van der Waals
Résulte de la polarité d’une liaison covalente.
Donne une faible force attractive aux ligands et récepteurs.
* Force la plus faible
Liaisons L-R
Souvent combinaison de types d’interaction
Somme des forces faibles = interaction forte
Effet de la fixation du ligand dépend du…
Site de fixation
Sites de fixation possibles
Site actif
- Inhibition/activation du récepteur (réversible)
- Dénaturation du récepteur (liaison irréversible)
Site allostérique : modulation temporaire de l’affinité envers le ligand naturel
- Augmentation : intensifie activité ligand naturel
- Diminution : affaiblit son activité
Si le récepteur est hydrophile, il sera…
Dans le cytoplasme
Si le récepteur est lipophile, il sera…
Sur la membrane
La membrane est… (par rapport au ligand)
un obstacle à la diffusion du ligand
Importance de la membrane dépend de…
- Propriétés physico-chimiques du ligand
- Localisation du récepteur : membrane ou cytoplasmique
- Systèmes transporteurs (absorption ou extrusion)
Conséquences de la membrane sur la synthèse des P.A.
Modifications au P.A. pour qu’il diffuse + facilement vers le récepteur
Définition de sélectivité
Capacité d’un P.A. à interagir uniquement avec les récepteurs ciblés afin de produire ses effets bénéfiques attendus
Si P.A. a une faible sélectivité
Risque accru d’effets adverses
2 mécanismes de la sélectivité
Sous-classe de récepteurs
Différentes voies de signalisation
Sous-classes de récepteurs (localisation différente)
Plus la cible est un type ¢ restreint, plus il est probable que le médicament soit ++ sélectif.
Ex. sédation, évite les effets adverses neurologiques en utilisant un P.A. dont la structure empêche le passage de la barrière hémo-céphalique.
Différentes voies de signalisation (spécificité du couplage récepteur-effecteur)
Même si différents types ¢ peuvent exprimer la même molécule cible pour un médicament, l’effet peut différer dans ceux-ci à cause de différents mécanismes de couplage récepteur-effecteur ou de différentes exigences pour la cible dans les types ¢ variés.
Types d’action sur le récepteur
Agoniste
Antagoniste
Agoniste
Change le niveau d’activité du récepteur
- Total : active tous en même temps (morphine)
- Partiel : état transitoire qui empêche qu’ils s’activent tous en même temps (butorphanol)
- Inverse : inactive le récepteur déjà activé (chlorphényramine)
Antagoniste
Prévient l’activation du récepteur par un agoniste
- Compétitif : sur le site actif (atracurium)
- Non-compétitif : occupe un site empêchant l’activation du site actif (allostérique) (kétamine)
Types de récepteurs
(A) Canal ionique
(B) Récepteur transmembranaire couplé aux protéines G
(C) Récepteur transmembranaire avec site catalytique cytoplasmique
(D) Récepteur cytoplasmique ou nucléaire, enzyme cytoplasmique
(E) Adhésine membranaire, analogue à C
(F) Enzyme extra¢, analogue à D
Canal ionique
- Unités a, ß, gamma
- Sites de fixation de chaque unité a inoccupés, chaînes d’AA transmembranaires bouchent la lumière du canal
- Ligand sur sites, aspect interne transmembranaire des unités a se contracte et ouvre le canal
Effets des médicaments sur les canaux ioniques
Obturation du transporteur (lidocaïne -> canal Na+)
Potentialisation de l’effet du ligand naturel (diazepam -> canal GABA)
3 mécanismes pour réguler l’activité de canaux ioniques
Liaison d’un ligand au canal
Potentiel électrique de part et d’autre de la membrane plasmique
Liaison du ligand à des récepteurs de la membrane plasmique qui sont liés au canal ionique (second messager)
Quels sont les récepteurs les plus abondants dans le corps humain?
Hepta-hélicaux couplés aux protéines G.
Mécanisme des récepteurs couplés è une protéines G.
Cahier de notes
Monomère G-alpha
Grand nombre d’isoformes.
Effet particulier (activant/inactivant) sur la cible.
Agit comme second messager activé par protéine G.
Dimère ß-gamma
Second messager
Action Ø aussi bien caractérisé que pour monomère G-alpha
Sous unité G-alpha
(a) s
(a) q
(a)s
Active adénylcyclase -> AMPc -> phosphorylation de protéines
(a)q
Active phospholipase C -> hydrolyse le phospholipids PIP2
- DAG : active protéine kinase C -> phosphorylation de protéines
- IP3 : libération de Ca++ du réticule endoplasmique -> autres actions
Récepteurs membranaires avec site catalytique cytoplasmique intra¢
Récepteurs transmembranaires traduisant une interaction ligand-récepteur en une action intra¢ faite par l’intermédiaire d’un domaine intra¢ qui agit comme enzyme.
5 principales classes de Domaines enzymatiques intra¢
- À la tyrosine kinase
- À la tyrolien phosphate
- Associé à la tyrosine kinase cytoplasmique
- À la sérine ou thréonine kinases
- À la guanylyl-cyclase
À la tyrosine kinase
Dimérisation des récepteurs se fait via la sous-unité ß dans le domaine transmembranaire.
Recrutement 2e récepteur = formation dimère. Activation du site enzymatique. Ajout de groupes phosphates à des seconds messagers et à d’autres récepteurs non-phosphorylés.
À la tyrosine phosphatase
Agissent seuls pour hydrolyser le groupe phosphate du 2e messager.
Permet de changer son taux d’activité
Associé à tyrosine kinase cytoplasmique
Ø domaine catalytique au repos (contrairement à 1)
Dimérisation associée à changement de conformation du domaine intra¢ intrigant une fixation d’un enzyme (tyrosine kinase)
Associé à sérine ou thréonine kinase
Semblables à 1, mais a.a. pouvant se phosphoryler n’est pas la tyrosine.
Après phosphorylation, domaine catalytique actif phosphoryle des 2e messagers contenant des sérines ou thréonines
Associé à guanylyl-cyclase
Couplé à un enzyme qui transforme guanylyl-triphosphate (GTP) en guanylyl-monophosphate (GMPc)
Le récepteur intra¢ est associé à…
Protéine chaperonne
Qu’est-ce qu’une protéine chaperonne?
Protéine répressive gardant le récepteur dans le cytoplasme au repos tant que son ligand n’est pas dans l’environnement.
Utilité de la protéine chaperonne?
Empêche la migration du récepteur vers son site d’action pour aller y exercer des effets.
Étapes suite à la fixation du ligand sur le récepteur
- Dissociation du récepteur à la protéine chaperonne
- Migration vers le noyau du récepteur
- Récepteur activé se dimérise avec un autre récepteur activé pour s’activer et produire des actions sur le métabolisme du chromosome.
Caractéristique des ligands et des récepteurs intra¢
Généralement lipophile.
- Doivent traverser la membrane plasmatique
Diverses cibles des récepteurs intra¢ et médicament altérant la production de la molécule critique.
Enzymes cytoplasmiques (warfarine)
ARN ou ribosomes (florfénicol)
Protéines de structures (vinblastine)
Régulateurs de la transcription de l’ADN (glucocorticoïdes)
- Délais d’apparition et de dissipation des effets
P.A. ciblant des récepteurs extra¢
Enzymes qui se trouvent dans le liquide extra¢
Inhibiteurs de l’activité hydrolytique des enzymes extra¢
- Ex : inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
- Ex : Organophosphates
- Ex : héparine et autres anticoagulants
Adhésines membranaires
Inhibiteurs de l’activités des intégrines
Les intégrines sont…
Classe de récepteur impliqué dans la formation de tissu et dans la migration de ¢immunitaires (surtout inflammation)
Médicament (P.A.) agissant sans récepteur
Mannitol : augmentation de l’osmolarité urinaire, empêche réabsorption d’eau. Augmentation de l’urine produite.
Sucralfate : antiacides, se polymérisent et enrobent la surface gastrique. Protection contre les actions du suc gastrique.
Intégration des messages (3)
Seconds messagers
Concentration intercellulaire d’ions (bilan des processus concomitants d’absorption et d’excrétion)
Amplification du signal
- Activation de différents effecteurs par le même récepteur
- Rétrocontrôle positif du Ca++ : mobilise ses réserves de réticulum endoplasmique
