Pharmacocinétique Flashcards
Qu’est-ce qu’un médicament doit faire pour être efficace?
- Libération
- Absorption
- Distribution
- Persiste dans l’organisme
PA éliminé du corps Ø transformation
Excrété
Transformation enzymatique avant la sortie du PA
Métabolisé et métabolites excrétés
Excrétion via…
Urine
bile
Intestin
Poumon
Principal organe de métabolisme
Foie
Paramètres pharmacologiques importants
Clairance (CL) Biodisponibilité (F) Volume de distribution (V) Constante d'absorption (ka) Demi-vie terminale (T1/2 ou Lambda z)
Libération selon les caractéristiques du médicament
- Plus la force de compression du comprimé est élevée = plus lentes seront les étapes d”hydratation, désintégration et dégradation
- PA déjà une solution = libération immédiate, sauf si non miscible dans fluides corporels
- Libération ralentie si solutions huileuses
Absorption définition
Passage unidirectionnel d’un PA vers le milieu interne à partir du milieu externe
Passage du site d’administration vers milieu interne
** IV = déjà dans le milieu interne
L’absorption dépend de…
Caractéristiques du PA, du médicament et du site d’administration
Modalités de transport a
à travers la membrane ¢
Diffusion passive : molécules ampiphiles
Protéines de transports des solutés (SLC) : PA ressemblant à des nutriments
Endocytose
Trappe ionique
Les groupes acides des PA sont ionisés dans un pH alcalin
Les groupes basiques des PA sont ionisées dans un pH acide
Pourquoi la voie d’administration orale est généralement évitée chez les ruminants?
La flore ruminale peut métaboliser les PA.
La voie d’administration orale devrait être réservée aux…
PA chimiquement stable
Effet de premier passage pré-systémique
PA entre dans la circulation systémique à partir de la veine porte. Passage par le foie avant de reprendre la circulation artériel.
Important d’administrer en dose suffisante.
Quelles sont les autres composantes pouvant empêcher une partie du PA administré oralement de se rendre dans la circulation systémique?
¢ intestinales possédant des pompes d’extrusion et des enzymes
Administration iv
Effet maximal obtenu au moment de l’administration
Pourquoi il est inutile d’injecter une grande quantité de médicament dans un muscle?
Effet compartimental : le muscle est coincé à cause du fascia et la microcirculation est affectée. Le muscle est plus comprimé, donc le médicament est mal absorbé.
Désavantages de la voie parentérale
- Risque de contamination microbienne
- Administration doit se faire par du personnel qualifié
- Toxicité atteint plus facilement vs entérale
Autres voies d’administration possibles
- Membranes muqueuse (gélifient)
- Inhalation
- Topique
- Péri-osseuse
Définition de ka (constante d’absorption)
Facteur de proportionnalité qui relie la vitesse d’absorption à la quantité de PA présente au site d’absorption.
Biodisponibilité (F) %
Fraction de la dose administrée qui atteint le sang systémique
- Prendre en compte les pertes pré-systémique
ka et F varient en fonction de…
Voie d’administration
F dépend de…
- Voie d’administration
- Capacité du médicament à libérer son PA (détermination du gradient de concentration)
- Certains facteurs patients-spécifiques (ex. : nb enzymes ou transporteurs)
La surface sous la courbe (AUC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps est…
un indicateur de la quantité de PA qui a transité dans le milieu interne.
Référence pour la calcul de F et pourquoi?
Voie iv
Le PA ne subit Ø de perte pré-systémique
Facteurs de variation de ka
Physicochimiques
- Poids moléculaire, solubilité, ionisation, polarité
Biopharmaceutiques
- Vitesse de libération de PA
Physiologiques
- Perfusion sanguine → gradient
Pour 3 formulations différentes, si ka diminue, mais F reste constant… (même PA)
Concentration maximale (Cmax) diminue
Temps de Cmax (tmax) augmente
Moins la solution est homogène, la constante d’absorption diminue.
Quels sont les muscles mieux perfusés?
Ceux d’encolure vs les muscles fessiers
Définition de distribution
Processus de transfert bidirectionnel entrer le sang et le milieu extravasculaire
Facteurs de variation de la distribution
Caractéristiques physico-chimiques du PA en fonction de celles du milieu
- Trappe ionique
- Liaison aux protéines plasmatique et tissulaires
Perfusion sanguin vs poids du tissu
Perméabilité capillaire (organes protégés)
La barrière hématoencéphalique
Prévient diffusion passive
- Doit être hydrophobe ou de très petite taille
- Ou utilisé des protéines de transports
Possible d’éviter la barrière par infusion intrathécale
Les protéines plasmatiques et tissulaires : fixation
Empêche le PA de quitter le plasma sanguin.
- Entrave la distribution vers le site d’infection
- Entrave l’élimination (persistance systémique)
ex : céfovécine (98%)
Céfalexine taux de fixation 20%
1 administration par semaine vs plusieurs administration par jour
Les protéines plasmatiques agissent comme…
un réservoir pour les molécules de pas
- Relation réciproque entrer la fraction libre (fu) et Ctotal. Clibre est la seule à faire de l’élimination
Volume de distribution, définition
Constante de proportionnalité reliant X(t) de PA présente dans l’organisme à un instant donné à la concentration plasmatique Cp(t)
V faible =
retenus dans circulation
V élevé =
Diffuse dans les espaces extravasculaires
Volume de distribution est…
théorique
- Ne sert pas de base pour spéculer au sujet de la localisation extravasculaire de PA
Ex : propofol dans GR sanguin. Séquestré dans GR et n’a pas quitté le sang.
Modèle compartimental
Central vs périphérique
Compartiment central
Molécules se comportant comme celles de la circulation sanguines
- Organes hautement perfusés
Compartiment périphérique
Molécules se comportant différemment
- Retenues ailleurs dans l’organisme
Délais d’équilibre dans le système PK dépend de…
Perfusion sanguine et composition du tissu
- Durée de séjour du médicament dans l’organisme dépend des proportions des tissus
- Modificateur de l’équilibre (grossesse, obésité/cachexie, état pathologie)
Élimination définition
Passage unidirectionnel du PA vers l’extérieur du système PK
3 types d’élimination
Excrétion : PA non altéré
Métabolisme : molécule transformée par réaction enzymatique
- Métabolite doit être excrété ou subir d’autre transformations avant son extrusion
Dégradation : réaction non enzymatique spontanée
- Molécule chimiquement instable
- Favorisée par pH, température (ex. pénicilline G dans estomac)
But du métabolisme
Augmenter l’hydrosolubilité et le poids des PA liposolubles pour faciliter l’élimination
- Métabolites peuvent demeurer actif si le pharmacophore n’est pas affectée
Principales réactions du métabolisme
Oxydoréduction, hydrolyse, conjugaison
Clairance (CL) définition
Constante de proportionnalité reliant la vitesse d’élimination instantanée du PA (dX/dt) à sa concentration plasmatique (Cp)
Quel est le paramètre Pk le plus important et pourquoi?
CL
Paramètre limitant le plus le temps d’action du médicament.
Permet de calculer la dose d’entretien d’un schéma thérapeutique
Cinétique d’ordre 1
Vitesse d’élimination proportionnelle à la concentration plasmatique de PA
Cinétique d’ordre 0
La vitesse d’élimination est constante. Peu importe la concentration de PA.
Michaelis-Menten
Médicament transféré par des systèmes protéines en quantité limitée.
Michaelis-Menten à faible concentration de PA
Excès de protéines vs PA
- Élimination d’ordre 1 (proportionnel)
Michaelis-Menten augmentation de la dose
Transporteur de + en + saturés
- Tend vers cinétique d’ordre 0
Demi-vie d’élimination (t1/2 ou lambda z), définition
Temps requis pour que Cp diminue de moitié
Quelle est l’utilité principale de t1/2 en medvet? (selon la formule)
Temps de retrait.
Il est prolongé si :
- V augmente
- CL diminue
Modificateurs de t1/2
Augmentation de V
- Gestation
- Obésité
Diminution CL
- Déshydratation
- Pathologie rénale, hépatique, cardiaque ou pulmonaire
- Médicaments inhibiteurs
