Pharmacodynamie

Question 1

Définition de pharmacodynamie

Answer 1

Étude des relations entre intensité des effets pharmacologiques et la quantité de PA

Question 2

E

Answer 2

Effet obtenu avec [L]

Question 3

Emax

Answer 3

Intensité maximale du PA

Question 4

EC50

Answer 4

Concentration de ligand permettant d’avoir 50% de Emax

Question 5

Relation entre Emax et EC50

Answer 5

Aucune, ils sont indépendants l’un de l’autre

Question 6

Relation quantique définition (relation dose-effet)

Answer 6

Relation où on détermine la proportion d’individus chez qui un effet est présent en fonction du niveau d’exposition au PA (Ø gars à l’intensité de l’effet observé).

Question 7

Utilité de la relation dose-effet

Answer 7

Évaluation de :

• Efficacité
• Toxicité
• Létalité

pour l’ensemble de la population. Permet d’examiner l’homogénéité de la population pour les différents paramètres.

Question 8

Les 4 notions importantes pour la relation dose-effet

Answer 8

1. On ne tient Ø compte de l’intensité de l’effet
2. Un animal se situant à un certain pour sur une des courbes ne sera pas au même endroit sur les autres courbes (efficacité, toxicité, létalité)
3. Plus la courbe en cloche est étendue, plus il y a de la variation interindividuelle dans la population
4. La variation interindividuelle pour l’efficacité, toxicité et létalité sont rarement identiques.

Question 9

Définition et relation d’indice thérapeutique (TI)

Answer 9

Indicateur de la sécurité du traitement administré à la population.
TI = TD50 / ED50

Question 10

TD50

Answer 10

Dose causant une toxicité chez 50% des individus

Question 11

ED50

Answer 11

Dose qui est efficace dans 50% de la population

Question 12

Un grand TI indique quoi?

Answer 12

Que la fenêtre thérapeutique est grande (>100)

Question 13

Fenêtre thérapeutique définition ou intervalle thérapeutique

Answer 13

Gamme de doses d’un médicament produisant une réponse thérapeutique sans toxicité.

Question 14

Définition d’agoniste

Answer 14

Molécule qui se lie au récepteur et qui le stabilise dans sa forma active

Question 15

L’antagoniste est toujours…

Answer 15

sans effet en absence d’agoniste

Question 16

Antagoniste compétitif

Answer 16

• En compétition avec le ligand sur le site d’activation du récepteur
• Augmentation apparente de Kd (constante de dissociation)
• Diminution de la puissance nette du médicament
• L’efficacité reste la même
• Déplacement de la courbe dose-réponse vers la droite

Question 17

Que doit-on faire pour contrer l’effet de l’antagoniste compétitif?

Answer 17

Augmenter le nb de ligands agonistes (PA).

Question 18

Antagoniste non compétitif

Answer 18

Liaison à un site allostérique

OU

Liaison irréversible sur le site actif

Question 19

Liaison à un site allostérique (antagoniste non compétitif)

Answer 19

• Le ligand agoniste peut se lier au site actif, mais Ø d’activation du récepteur.

Question 20

Liaison irréversible au site actif (antagoniste non compétitif)

Answer 20

• Diminue le nb total de récepteurs R0 disponibles pour interagir avec le ligand agoniste (PA)
• Diminution de l’efficacité.
• Déplacement de la courbe vers le bas
• Ø conséquence sur la puissance

Question 21

Antagoniste chimique

Answer 21

Inactive l’agoniste directement avant l’interaction TR (agoniste T / récepteur R)

Question 22

Antagoniste physiologique

Answer 22

Active une voie de signalisation aux effets opposés à ceux de l’agoniste

Question 23

Est-ce qu’une liaison ligand-récepteur induit nécessairement un état actif (LR*)?

Answer 23

Non, il existe différents stades dans l’équilibre dynamique du récepteur

T + R ←→ TR → TR*

Puissance : Kd = Koff / Kon
Efficacité : K⍺ / Kß

Question 24

Définition d’un agoniste partiel

Answer 24

Efficacité moindre que celle de l’agoniste total

Question 25

3 hypothèses expliquant la particularité des agonistes partiels

Answer 25

1. Ne stabilise pas le complexe PR dans sa forme active PR*. Il y aura toujours une certaine proportion de récepteurs non activés, même si tous sont occupés par un agoniste partiel
2. Complexe agoniste PR est polymorphe avec différentes conformations dont l’activité intrinsèque diffère. Somme des intensités d’action < à proportion PR/R0
3. Récepteur a besoin d’un changement de conformation qui doit se faire avant que le récepteur soit activé. L’agoniste partiel aurait plus de difficulté à faire le changement de conformation. Moins efficace.

Question 26

Quelles sont les conséquences de mettre un agoniste total avec un agoniste partiel?

Answer 26

Compétitions entrer les 2 pour le récepteur

• Antagonisme compétitif de l’agoniste total
• Effet net = somme des effets de chacun des 2 types d’agonistes selon leurs proportions.

Question 27

Agoniste partiel avec +++ affinité pour le récepteur
vs
agoniste total avec basse affinité

Answer 27

Agoniste partiel moins efficace

Question 28

Définition agoniste inverse (I)

Answer 28

Stabilise le récepteur dans sa forme inactive (IR)
I + R* ←→ IR
- Évident pour récepteurs actifs à l’état libre
- Antagonisent l’effet de l’agoniste total (T)

Question 29

Similitudes entre agoniste inverse et antagoniste compétitif

Answer 29

Les 2 diminuent l’activité du récepteur

En présence d’agoniste total, la puissance est diminuée

Question 30

Différences entrer l’agoniste inverse et l’antagoniste compétitif

Answer 30

Antagoniste compétitif Ø d’effet sans agoniste et un agoniste inverse inactive les récepteurs même sans agoniste total

Antagoniste compétitif stabilise R en prévenant tous les agonistes de se lier au récepteur

Question 31

Si Emax est atteint sans que la population entière de R soit occupé par l’agonistes…
(réserve de récepteurs)

Answer 31

2 mécanismes possibles

• R demeure activé après que le complexe TR* ne se dissocie
• Amplification du signal par la voie de signalisation : une petite quantité de récepteurs activés déclenche l’activation d’autres récepteurs dans son entourage (autophosphorylation)

EC50 < Kd dans ce cas
(EC50 indicateur de puissance et Kd indicateur d’affinité. D’habitude, Kd est la concentration pour que 50% des R soient liés).

Question 32

Phénomène de la réserve de récepteur avec l’ajout d’antagonisme non compétitif

Answer 32

Ajout d’antagoniste non compétitif à faible dose

• Diminution de la puissance de l’agoniste total, Ø efficacité.
• Comme si l’antagoniste est de type compétitif
• La réserve de récepteurs permet quand même d’atteindre Emax, car E/Emax > TR / (R0 - RA)

Ajout de A à forte dose

• Efficacité de T commence à diminuer. Diminution d’efficacité après celle de la puissance
• E/Emax = TRR / (R0-RA)
• A est antagoniste non compétitif