Pharmacodynamie Flashcards
Définition de pharmacodynamie
Étude des relations entre intensité des effets pharmacologiques et la quantité de PA
E
Effet obtenu avec [L]
Emax
Intensité maximale du PA
EC50
Concentration de ligand permettant d’avoir 50% de Emax
Relation entre Emax et EC50
Aucune, ils sont indépendants l’un de l’autre
Relation quantique définition (relation dose-effet)
Relation où on détermine la proportion d’individus chez qui un effet est présent en fonction du niveau d’exposition au PA (Ø gars à l’intensité de l’effet observé).
Utilité de la relation dose-effet
Évaluation de :
- Efficacité
- Toxicité
- Létalité
pour l’ensemble de la population. Permet d’examiner l’homogénéité de la population pour les différents paramètres.
Les 4 notions importantes pour la relation dose-effet
- On ne tient Ø compte de l’intensité de l’effet
- Un animal se situant à un certain pour sur une des courbes ne sera pas au même endroit sur les autres courbes (efficacité, toxicité, létalité)
- Plus la courbe en cloche est étendue, plus il y a de la variation interindividuelle dans la population
- La variation interindividuelle pour l’efficacité, toxicité et létalité sont rarement identiques.
Définition et relation d’indice thérapeutique (TI)
Indicateur de la sécurité du traitement administré à la population.
TI = TD50 / ED50
TD50
Dose causant une toxicité chez 50% des individus
ED50
Dose qui est efficace dans 50% de la population
Un grand TI indique quoi?
Que la fenêtre thérapeutique est grande (>100)
Fenêtre thérapeutique définition ou intervalle thérapeutique
Gamme de doses d’un médicament produisant une réponse thérapeutique sans toxicité.
Définition d’agoniste
Molécule qui se lie au récepteur et qui le stabilise dans sa forma active
L’antagoniste est toujours…
sans effet en absence d’agoniste
Antagoniste compétitif
- En compétition avec le ligand sur le site d’activation du récepteur
- Augmentation apparente de Kd (constante de dissociation)
- Diminution de la puissance nette du médicament
- L’efficacité reste la même
- Déplacement de la courbe dose-réponse vers la droite
Que doit-on faire pour contrer l’effet de l’antagoniste compétitif?
Augmenter le nb de ligands agonistes (PA).
Antagoniste non compétitif
Liaison à un site allostérique
OU
Liaison irréversible sur le site actif
Liaison à un site allostérique (antagoniste non compétitif)
- Le ligand agoniste peut se lier au site actif, mais Ø d’activation du récepteur.
Liaison irréversible au site actif (antagoniste non compétitif)
- Diminue le nb total de récepteurs R0 disponibles pour interagir avec le ligand agoniste (PA)
- Diminution de l’efficacité.
- Déplacement de la courbe vers le bas
- Ø conséquence sur la puissance
Antagoniste chimique
Inactive l’agoniste directement avant l’interaction TR (agoniste T / récepteur R)
Antagoniste physiologique
Active une voie de signalisation aux effets opposés à ceux de l’agoniste
Est-ce qu’une liaison ligand-récepteur induit nécessairement un état actif (LR*)?
Non, il existe différents stades dans l’équilibre dynamique du récepteur
T + R ←→ TR → TR*
Puissance : Kd = Koff / Kon
Efficacité : K⍺ / Kß
Définition d’un agoniste partiel
Efficacité moindre que celle de l’agoniste total
3 hypothèses expliquant la particularité des agonistes partiels
- Ne stabilise pas le complexe PR dans sa forme active PR*. Il y aura toujours une certaine proportion de récepteurs non activés, même si tous sont occupés par un agoniste partiel
- Complexe agoniste PR est polymorphe avec différentes conformations dont l’activité intrinsèque diffère. Somme des intensités d’action < à proportion PR/R0
- Récepteur a besoin d’un changement de conformation qui doit se faire avant que le récepteur soit activé. L’agoniste partiel aurait plus de difficulté à faire le changement de conformation. Moins efficace.
Quelles sont les conséquences de mettre un agoniste total avec un agoniste partiel?
Compétitions entrer les 2 pour le récepteur
- Antagonisme compétitif de l’agoniste total
- Effet net = somme des effets de chacun des 2 types d’agonistes selon leurs proportions.
Agoniste partiel avec +++ affinité pour le récepteur
vs
agoniste total avec basse affinité
Agoniste partiel moins efficace
Définition agoniste inverse (I)
Stabilise le récepteur dans sa forme inactive (IR)
I + R* ←→ IR
- Évident pour récepteurs actifs à l’état libre
- Antagonisent l’effet de l’agoniste total (T)
Similitudes entre agoniste inverse et antagoniste compétitif
Les 2 diminuent l’activité du récepteur
En présence d’agoniste total, la puissance est diminuée
Différences entrer l’agoniste inverse et l’antagoniste compétitif
Antagoniste compétitif Ø d’effet sans agoniste et un agoniste inverse inactive les récepteurs même sans agoniste total
Antagoniste compétitif stabilise R en prévenant tous les agonistes de se lier au récepteur
Si Emax est atteint sans que la population entière de R soit occupé par l’agonistes…
(réserve de récepteurs)
2 mécanismes possibles
- R demeure activé après que le complexe TR* ne se dissocie
- Amplification du signal par la voie de signalisation : une petite quantité de récepteurs activés déclenche l’activation d’autres récepteurs dans son entourage (autophosphorylation)
EC50 < Kd dans ce cas
(EC50 indicateur de puissance et Kd indicateur d’affinité. D’habitude, Kd est la concentration pour que 50% des R soient liés).
Phénomène de la réserve de récepteur avec l’ajout d’antagonisme non compétitif
Ajout d’antagoniste non compétitif à faible dose
- Diminution de la puissance de l’agoniste total, Ø efficacité.
- Comme si l’antagoniste est de type compétitif
- La réserve de récepteurs permet quand même d’atteindre Emax, car E/Emax > TR / (R0 - RA)
Ajout de A à forte dose
- Efficacité de T commence à diminuer. Diminution d’efficacité après celle de la puissance
- E/Emax = TRR / (R0-RA)
- A est antagoniste non compétitif
