Thema 2 - Psychofarmacologie Flashcards
Psychofarmaca
Stoffen die gedrag beïnvloeden via het effect op de hersenen (het centrale zenuwstelsel) en daarmee een patroon van spieractiviteit; gedrag.
Aminozuren
De bouwstenen van eiwitten (= bouwsteen van lichaam).
Neurotransmitter
Overdrachtsstoffen die in de synaps zenuwimpulsen overdragen naar andere neuronen. Dit wordt aangemaakt door eiwitten.
Soorten:
- Dopamine, noradrenaline (chathecholaminen): stimulerend
- Serotonine, histamine (andere aminen)
- Acetylcholine (nicotine): stimulerend
- Gaba, glutamaat (aminozuren): remmend
- Endorfines (neuropeptiden, proteïne = ketens aminozuren).
Extended-release
Geslikte medicatie met langzame afgifte van het middel (tot 8 uur), ten behoeve van een constante bloedspiegel en gelijkmatig verloop van de effecten op gedrag.
Potentie
Hoeveelheid mg/g van een middel nodig is voor het gewenste effect.
Doelmatigheid
Mate waarin een middel leidt tot effect; mate waarin een receptorbinding leidt tot een postsyanptisch effect (= bijv. opengaan van kanalen).
Therapeutisch venster
De concentratie (boven- en ondergrens) waarin een middel aanwezig moet zijn wil het een therapeutisch en geen toxisch effect hebben.
Titreren
Het instellen van de optimale medicatiedosering: een balans tussen gewenste en ongewenste effecten van de medicatie.
Tolerantie
Het afnemen van een gewenst of ongewenst effect bij chronische toediening van een stof.
Dubbelblind onderzoek
Als een proefleider ook niet weet welke onderzoeksgroep een placebo toegediend krijgt.
Gebalanceerde steekproef
Deelnemers in een steekproef hebben een gelijkwaardige leeftijd, opleiding, geslacht, nationaliteit, etnische achtergrond en ernst van symptomatologie. Dit bevorderd de betrouwbaarheid van (experimenteel) onderzoek.
Representatieve steekproef
Deelnemers in een steekproef moeten representatief zijn voor de gehele populatie waarvoor het potentiële geneesmiddel bedoeld is.
Betrouwbaar experimenteel onderzoek moet (4p):
- Gebalanceerd zijn;
- Representatief zijn;
- At random samengesteld zijn;
- Baselinemeting wordt afgenomen: scoring op relevante klinische parameters voordat behandeling begint, waardoor inzichtelijk wordt wat factoren zijn die invloed hebben op de klinische uitkomst.
Odd’s-Ratio
De wedverhouding van de waarschijnlijkheid dat een gebeurtenis optreedt en dat het niet optreedt.
OR = (A (klacht)/B (geen klacht)) / (C/D)
Is de OR > 1, dan heeft optie A ten opzichte van optie B een grotere kans.
4 fasen van klinisch onderzoek:
- Titratieprocedure: vrijwilligers krijgen een kleine dosering, waarbij lichamelijke processen in de gaten worden gehouden.
- Therapeutische werking + placebo wordt onderzocht bij een kleine groep patiënten.
- Fase-3-clinical trails: grootschalige bevestigingsstudie en placebo test. Bij positieve uitkomst: verkoop.
- Bijwerkingen worden in de gaten gehouden.
Actiepotentiaal
Een actiepotentiaal is in de fysiologie een zelfstandig gegenereerde golf van elektrische ontlading over de membraan van een exciteerbare cel, zoals een neuron.
Het bestaat uit:
1. Depolarisatie: NA+ kanalen openen.
2. Replolarisatie: NA+ sluit, K+ opent en gaat eruit
3. Hyperpolarisatie: CI- instroom
Synaps
Een spleet van ong. twee duizendste millimeter breed die de neurotransmitter van een presynaptisch neuron doorgeeft aan een receptorcomplex op een dendriet van een postsynaptisch neuron.
Bloed-hersenbarrière
Beschermt de hersenen tegen schadelijke stoffen, door alle haarvaten te beschermen met zogeheten tight junctions (verbindingen tussen celmembranen van naast elkaar gelegen cellen). Benodigde stoffen, zoals essentiële aminozuren komen wel door de barrière heen.
Precursor
Essentiële aminozuren die via voeding het lichaam (en de cel) binnenkomen. Zij maken neurotransmitters ín de cel aan, omdat een beschermingsmechanisme van de cel ervoor zorgt dat stoffen van buitenaf slechts selectief toelaatbaar zijn.
Bijv: fenylalanine -> tyrosine -> L-dopa -> dopamine -> noradrenaline.
Heropnametransporter
Zitten op het presynaptisch uiteinde en nemen de net vrijgekomen neurotransmitters uit de synaptische spleet weer op in de eigen neuron.
Deze heropname blokkeren is een bekende medicamenteuze toepassing: bijv. bij methylfenidaat (remt dopamine), Prozak (remt serotonine) en cocaïne.
Autoreceptor
Zitten op een presynaptisch neuron, buiten de synaps. Ze werken als een ‘normale’ postsynaptische receptor, maar het effect (als een neurotransmitter zich daar bevindt en hecht aan de autoreceptor) is anders: binding zorgt voor een chemische reactie die een remmend effect op de afgifte van neurotransmitters veroorzaakt - een negatief feedback mechanisme.
Deze autoreceptor kan qua aangaande verbinding verschillen van de postsynaptische receptor, wat in wisselwerking met psychofarmaca een verschil kan maken.
Ionotrope transmissie
De bekendste en meest directe vorm van neurotransmissie: op ionen aangrijpende transmissie = door binding van neurotransmitter aan receptor complex, opent het ionkanaalgedeelte van de receptorcomplex.
Hierna is er sprake van depolarisatie van het postsynaptisch neuron = stap 1. wat leidt tot een actiepotentiaal.
Depolarisatie
Het open gaan van NA+ ionkanalen (door neurotransmissie via receptorencomplexen) wat leidt tot het naar binnen stromen van NA+ in de neuron, wat vanaf -50mv leidt tot een actiepotentiaal.
Dit is bijv. het geval bij:
- nicotine-acetylcholine-receptorverbinding
- AMPA-glutamaatreceptorverbinding
Excitatoire postsynaptisch potentiaal
Een stimulerende verandering (binnen milliseconde) van het membraampotentiaal vanuit de rustwaarde (-70mV) richting de actiepotentiaaldrempel, waardoor de kans op een actiepotentiaal groter wordt; overdracht bij depolarisatie.
Hyperpolarisatie
Remt de actiepotentiaaldrempel, bijv. door NA+ ionkanalen te sluiten (en opname te remmen) en K+ kanalen te openen (en afgifte te stimuleren).
Inhibitoire postsynaptisch potentiaal
Een remmende verandering (binnen milliseconde) van het membraampotentiaal, waardoor de kans op een actiepotentiaal kleiner wordt; overdracht bij hyperpolarisatie.
Elektro-encefalogram (EEG)
De meting van het postsynaptisch (actie)potentiaal.
1 sensor meet de gezamenlijke activiteit van tientallen miljoenen neuronen (=enkele kubieke cm corticaal weefsel.
Een normaal neuron laat tussen de 3 en 30 opeenvolgende piek-dalcycli per seconde zien. Als de cyclus zich synchroon opvolgt, zullen de omliggende neuronen hetzelfde doen. Dit leidt tot trage, grote en gelijkmatige hersenritmen.
Neurotransmissie
De neurotransmitter bindt zich aan het receptorgedeelte van het receptornecomplex, wat leidt tot overdracht van het signaal.
Affiniteit
Hoe goed een stof aan een receptor kan verbinden.
Agonist
Een signaalstof (van buitenaf) die zich kan binden met een receptor en die (gedeeltelijk dezelfde) postsynaptische effecten heeft (zoals het opengaan van kanalen).
3 soorten:
- Volledige agonist (volledig effect)
- Partiële agonist (gedeeltelijk effect)
- Inverse atgonist (tegenovergesteld effect).
partiële agoist
Hoge affiniteit (verbinding), matige doelmatigheid (effect).
Bijv. middelen om te stoppen met roken.
(Competitive) antagonist
Stoffen met een hoge affiniteit, maar met een (receptor)doelmatigheid van nul: zij blokkeren het systeem.
= Competitieve antagonist: de hoeveelheid antagonisten is bepalend voor de sterkte van de onderdrukking.
Allosterische receptor
Receptoren op het receptorcomplex, waarbij binding alleen leidt tot opening van kanalen als andere receptoren óók binden met hun eigen neurotransmitter.
Bijv. Benzodiazepine en GABA (wat beide bindt aan het GABA-receptorcomplex) = angstremming door toename CI- wat leidt tot hyperpolarisatie.
Endogene liganden
Herseneigen stoffen die kunnen binden met eiwitten, de receptoren.
De werking van medicatie, komt door een bepaalde binding met een receptor. Het bestaan van een receptor bewijst de aanwezigheid van een herseneigen stof (de endogene liganden) die ook kan binden met de receptor.
Bijv. Diazepambinding inhibitors (DBI’s): geïdentificeerde endogene liganden, welke angstremmend of angstopwekkend kunnen zijn.
Heteroceptor
Receptoren die onderdeel zijn van het indirecte pad van neurotransmissie. Deze indirecte paden reguleren de effectieve sterkte van verbindingen in de directe paden, wat leidt tot het vermogen tot leren en plasticiteit van de hersenen.
De neurotransmitter bindt aan de postsyanptische receptor, maar deze binding leidt ipv directe neurotransmissie tot chemische processen, zoals:
- Sneller opengaan van K+-kanalen, wat de actiepotentiaal verkort en neurotransmissie verminderd.
- Langzamer opengaan van K+-kanalen, wat de actiepotentiaal verlengt en de neurotransmissie vermeerdert.
- Sneller opengaan van CA2-kanalen, wat leidt tot meer neurotransmissie.
- Langzamer opengaan van CA2-kanalen, wat leidt tot minder neurotransmissie.
Psychofarmacologie
De discipline die systematisch de effecten van drugs op het brein onderzoekt: gedrag (gedragsfarmacologie), cognitie en emotie.
Dosis-responsecurve
Hoeveelheid er van een stof moet worden toegediend (potentie) om een gewenst gedrag te bereiken (doelmatigheid).
Het maximale effect ligt binnen het therapeutisch venster: de speelruimte tussen gewenste en ongewenste effecten.
Receptorinteractie
Twee stoffen ontmoeten elkaar op een receptor. Het effect op gedrag van de ene stof wordt anders onder invloed van de tweede stof (de statistische interactie). Echter: een statistische interactie is niet noodzakelijkerwijs een receptorinteractie.
Onderdeel van de farmacodynamiek.
Farmacodynamiek
Wat doet het geneesmiddel met het lichaam?
= werking, bijwerkingen en omschrijving waar en hoe het middel op een lichaam werkt.
Biochemisch effect
Primaire interactie met receptor = affiniteit.
Fysiologisch effect
Verandering postsynaptische cel als gevolg van binding van de receptor met de neurotransmitter = doelmatigheid.
Positieve allosterische modulatoren
Positieve allosterische modulatoren (PAM’s) zijn stoffen die binden aan een specifiek receptor-eiwit op een andere bindingsplaats dan de agonist-bindingsplaats, waardoor ze de werking van de receptor versterken. In tegenstelling tot agonisten die direct binden aan de agonist-bindingsplaats en de receptor activeren, beïnvloeden PAM’s de receptor op een positieve manier door de affiniteit en/of activiteit van de receptor te verhogen.
Bijv. de benzodiazepinereceptor. Hierbij bindt benzodiazepine aan de benzodiazepinereceptor, waardoor de binding van GABA aan de GABAa-receptor leidt tot meer CI-instroom (=hyperpolarisatie); het verhoogd het effect van GABA.
Twee hypotheses:
1. Verhoging van affiniteit van GABA.
2. Sterkere opening van CI-kanaal.
Negatieve allosterische modulatoren
Negatieve allosterische modulatoren (NAM’s) verminderen de activiteit van een receptor wanneer ze binden aan een specifieke allosterische bindingsplaats. Ze verlagen de affiniteit van de receptor voor de agonist of verminderen de mate van respons die wordt gegenereerd door de agonist. NAM’s remmen de respons van de receptor op de agonist.
Bijv. picrotoxine met een eigen receptor op het GABAcomplex. Voorts leidt een verbinding van picrotoxine tot een minder krachtige opening van het CI-kanaal na binding van GABA aan GABAreceptor.
Non-competitieve antagonist
Antagonisten die via negatieve allosterische modulatoren (NAM-mechanisme) werken; een binding met een receptor leidt tot een bepaald effect van de binding van andere neurotransmitters met hun receptoren.
Constitutieve activiteit
Ook zonder dat een agonist bindt aan de receptor, is er sprake van doelmatigheid, zoals het openen van kanalen; het is het vermogen van een receptor om een biologische respons te genereren zonder externe stimulatie door een agonist.
Farmacokinetiek
Wat doet het lichaam met het geneesmiddel?
= opname, verspreiding en afbraak.
Sentisatie
Twee verklaringen:
1. Gevoeligheid/hyperactivatie van receptoren na herhaalde toediening van een stof met agnostische (activerende) werking, wat leidt tot hunkering naar een middel.
- Door een tekort aan een bepaalde neurotransmitter (zoals dopamine bij parkinson), raken postsynaptische receptoren hypersensitief. Bij toediening van de ontbrekende stof, raken de receptoren overactief (tremor).
Afhankelijkheid (fysiologisch/psychologisch)
De toestand waarin een persoon een stof moet innemen om een eerder ervaren en nu weer gewenste mentale toestand te realiseren.
Fysiologisch: lichamelijke gewaarwordingen als trillen en diaree.
Psychologisch: het idee niet te kunnen functioneren zonder het middel.
Verslaving
Geheel van gedragingen dat voortkomt uit afhankelijkheid.
Stofmisbruik
Blijvend gebruik van een stof terwijl de nadelen duidelijker zijn en groter dan de voordelen, zowel in relatie tot de effecten van de stof als tot datgene wat gedaan moet worden om de stof te kunnen innemen.
Craving
Hunkering naar een middel als gevolg van hypersenitisatie.
Liking
Houden van; desensitisatie na herhaalde toediening, waardoor de drug gaat ‘vervelen’ of ‘verzadigd’ raakt.
Zit in nucleus acumbens.
Wanting
Willen; overmatige sentisatie, wat leidt tot (context afhankelijke) hunkering zelfs als de Liking is verminderd.
Zit in basale ganglia.
Hypothese voor tolerantie
De theorie voor compenserende processen: de hartslag verlaagt voordat het middel wordt ingenomen, waardoor het al compenseert/anticipeerd op het effect van het middel. Dit is afhankelijk van contextuele cues, zoals de manier waarop het wordt ingenomen en de omgeving waarin het plaatsvindt.
Hierdoor zijn er meer overdosissen in vreemde omgevingen. Immers: het lichaam anticipeert dan niet, terwijl iemand wel gewend is (meer) te gebruiken.
Desentisatie
Het ongevoelig worden van receptoren (op reguliere neurotransmissie) na herhaalde stimulatie, door vermindering van het aantal receptoren en/of verlaagde affiniteit.
Dit leidt tot tolerantie.
Nicotine
Brein:
- Ongevoelige beloningssystemen (dopamine)
- Hypersensitisatie acetylcholine receptor.
Behandeling:
- Gedragsverandering (cues)
- Varenciline: blokkade nicotine receptor, ondertussen wel gewenst effect
- Bupropion: compenseert ondergevoeligheid voor dopamine.
Complicerende factoren:
- Onthouding geeft stressachtige symptomen, zoals overgevoeligheid, depressiviteit en angst.
Opiaten (Heroïne, morfine)
Brein:
- Hechten aan opioïdenreceptoren = endorfine.
- pijnstillend en belonend effect.
Behandeling:
- Methadon: afwezigheid van rust, terwijl het wel lichamelijke afhankelijkheid verminderd.
- Naltrexon: opioïdenblokker, waardoor ze hypersensitief worden (ook voor dagelijks geluk).
Complicerende factoren:
- sterke tolerantie
- afhankelijkheid
- wanting
- onthoudingsverschijnselen
Alcohol
Brein:
- agonist van opioïdereceptor = endorfinen
- versterkt GABA effect = angstdempend
- onderdrukt glutaminerge transmissie
- stimuleert cannabinoidereceptoren
Behandeling:
- Disfulfiran
- Naltrexon
= misselijkheid na alcohol.
Cocaïne
Brein:
- dopamine receptoren desentiseren
Behandeling:
- Tijd niet innemen
Complicerende factoren:
- Crash: voelt als kortdurende depressie
- dagen hunkering
