T3. La respuesta inmunitaria Flashcards
1
Q
¿Qué es la respuesta inmune innata?
A
Es la primera línea de defensa del organismo contra infecciones y lesiones
2
Q
Principales características de la inmunidad innata
A
- Mecanismos intrínsecos inmediatos: Está lista para actuar de forma rápida ante cualquier amenaza sin necesidad de activación previa.
- Mediada por células y moléculas específicas: Reconoce patrones comunes en microorganismos (PAMPs) y células dañadas (DAMPs), desencadenando respuestas rápidas.
- Sin memoria ni especificidad fina: A diferencia de la inmunidad adaptativa, no mejora con exposiciones repetidas al mismo antígeno.
- Componentes principales:
o Barreras epiteliales: Piel y mucosas que bloquean la entrada de patógenos.
o Células: Incluyen fagocitos (macrófagos y neutrófilos), células dendríticas y linfocitos citolíticos naturales (NK).
o Proteínas plasmáticas: Como el sistema del complemento, que ayuda a destruir patógenos.
3
Q
Función de los receptores de reconocimiento de patrón (PRRs)
A
Identificar microorganismos, y activar y dar tiempo a las respuestas inmunes específicas
4
Q
Tipos de receptores de reconocimiento de patrón
A
1- Receptores de membrana plasmática:
* TLR (Toll-like receptors): Reconocen componentes microbianos y activan NF-κB, que induce la producción de interferones (alfa y beta).
* CLR (C-type lectin receptors): Reconocen carbohidratos en hongos y otros patógenos.
2- Receptores endosómicos:
* TLR: Detectan ácidos nucleicos virales y bacterianos dentro de los endosomas.
3- Receptores citosólicos:
* NOD e inflamasomas: Activan cascadas de citoquinas (CK) que inducen fiebre (proceso común en todos los procesos inflamatorios), inflamación y estrés en los microorganismos, además de promover una leucocitosis.
* RIG-R: Reconocen ARN viral y activan el sistema STING para combatir infecciones intracelulares
5
Q
Posibles alteraciones de los receptores de reconocimiento de patrón
A
Puede presentar una mutación de tipo GOF (Gain of Function) en los NOD, o una LOF (Loss of Function) en el inflamasoma macromolecular, el cual promueve la inflamación.
La leucocitosis y la fiebre se ven alteradas en los síndromes autoinflamatorios, que se caracterizan por fiebre crónica o periódica, no provocada por un agente infeccioso, sino por un fallo en los mecanismos de regulación inflamatoria.
En el caso de la gota, la presencia de un cristales en una localización anómala activa la leucocitosis y la fiebre a través de los NOD y el inflamasoma. La diabetes tipo 2 es otra enfermedad autoinflamatoria.
Asimismo, la presencia de lípidos en una localización anómala en la pared arterial provoca una cascada inflamatoria mediante la activación de los receptores de reconocimiento de patrones, lo que desencadena una inflamación crónica que evoluciona a enfermedad.
6
Q
Natural killer cells (NK)
A
Son linfocitos citolíticos naturales (NK) que destruyen células anómalas, como aquellas infectadas por virus o tumorales, sin necesidad de activación previa. Su función está regulada por dos tipos de receptores:
* Receptores inhibidores: Reconocen moléculas del complejo principal de histocompatibilidad tipo I (MHC I) en células sanas. Si detectan MHC I, se inhiben y no atacan.
* Receptores activadores: Detectan señales de infección o daño en el ADN. Cuando una célula está infectada por un virus, esta puede inhibir la expresión de MHC I. Al no encontrarlo y al detectar proteínas activadoras en la superficie de la célula infectada, el NK queda activado y destruye la célula mediante caspasas.
Si un linfocito NK funciona incorrectamente, puede atacar células sanas de la misma forma que a las infectadas. Esto puede derivar en un linfoma T natural killer, una enfermedad agresiva y letal. En la inmunidad innata, los NK juegan un papel importante junto con otros mecanismos.
7
Q
Reacciones que conforman la inmunidad innata
A
- Inflamación: Mediada por citoquinas e inflamasomas, cambia la estructura del tejido y la permeabilidad de los vasos sanguíneos para facilitar la respuesta inmune.
- Defensa antiviral: Los interferones tipo I actúan sobre células infectadas y no infectadas, limitando la replicación viral.
- Activación de la inmunidad adaptativa: La inmunidad innata presenta antígenos a los linfocitos T, iniciando una respuesta específica.
- Reconocimiento antigénico:
o Los linfocitos T reconocen antígenos presentados por moléculas del CPH en células presentadoras de antígenos (APC).
o El receptor TCR (alfa-beta) es clave en este proceso.
8
Q
Definición de inmunidad adaptativa
A
La inmunidad adaptativa es un sistema especializado del cuerpo que se activa tras la exposición a microorganismos o sustancias extrañas. A diferencia de la inmunidad innata, esta respuesta es más específica y potente, aunque se desarrolla de manera más lenta
9
Q
Principales características de la inmunidad adaptativa
A
- Mecanismos adaptativos: Se activan tras la exposición a microbios y sustancias extrañas, ajustándose para combatir amenazas específicas.
- Respuesta inmunitaria: Es más potente y precisa que la inmunidad innata.
- Componentes principales:
o Linfocitos: Células especializadas que reconocen antígenos específicos.
o Anticuerpos: Productos de los linfocitos B que neutralizan patógenos. - Diversidad de receptores: Gracias a la recombinación somática, los linfocitos generan una amplia variedad de receptores para reconocer diferentes antígenos.
- Selección clonal: Solo los linfocitos que reconocen un antígeno específico se activan y proliferan.
10
Q
Tipos de inmunidad adaptativa
A
- Inmunidad humoral: mediada por proteínas solubles llamadas anticuerpos producidas por los linfocitos B, los anticuerpos proporcionan protección frente a microorganismos patógenos extracelulares en la sangre, las mucosas y los tejidos.
- Inmunidad celular: mediada por linfocitos T. Los linfocitos T son importantes en la defensa frente a los microbios intracelulares. Actúan, bien directamente matando células infectadas (mediante los liniocitos T citotóxicos) o activando a los fagocitos para que maten a los microbios ingeridos, o bien mediante la producción de citocinas (producidos por los linfocitos T colaboradores).
11
Q
¿Qué células conforman la inmunidad adaptativa?
A
Linfocitos B, linfocitos T, macrófagos, células dendríticas
12
Q
Linfocitos B
A
Responsables de la inmunidad humoral, encargándose de la defensa contra microorganismos extracelulares y sus toxinas.
- Receptores: Los linfocitos B vírgenes maduros expresan anticuerpos IgM e IgD, que forman parte del complejo receptor del linfocito B (CRB) y permiten el reconocimiento de antígenos específicos.
- Activación y diferenciación: Cuando un linfocito B reconoce un antígeno específico, se activa y se expande clonalmente, diferenciándose en células plasmáticas productoras de anticuerpos específicos.
- Interacción con linfocitos T helper: El linfocito T helper (CD4+) estimula al linfocito B, lo que potencia su diferenciación en células plasmáticas capaces de producir inmunoglobulinas (IG) específicas para el microbio.
- Memoria inmunológica: Parte de los linfocitos B activados se convierten en células de memoria, que permiten una respuesta más rápida y efectiva en futuras exposiciones al mismo patógeno.
- Respuesta inmune descontrolada: En algunos casos, la producción desregulada de inmunoglobulinas puede llevar a enfermedades como el mieloma, un tipo de cáncer de células plasmáticas.
13
Q
Linfocitos T
A
Se encargan de la inmunidad celular, esencial para combatir patógenos intracelulares.
* Tipos principales:
o Linfocitos T helper (CD4+): Coordinan la respuesta inmune estimulando tanto a linfocitos B como a otros leucocitos.
o Linfocitos T citotóxicos (CD8+): Destruyen células infectadas por virus o tumorales, pero a diferencia de las células NK, requieren activación previa.
o Linfocitos T reguladores: Inhiben la respuesta inmune cuando la infección ha sido controlada, evitando daños excesivos en los órganos y tejidos.
- Reconocimiento antigénico y activación:
o Cada linfocito T reconoce un antígeno específico a través de su receptor TCR (alfa-beta).
o Para activarse, el antígeno debe ser procesado y presentado por células especializadas como macrófagos, células dendríticas o, en algunos casos, linfocitos B.
o El TCR alfa-beta reconoce antígenos presentados en moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC II). - Diferenciación de los linfocitos T citotóxicos:
o El linfocito T citotóxico CD8+ es activado por un linfocito T helper.
o Una vez activado, el linfocito T CD8+ reconoce y destruye células infectadas presentando antígenos a través del MHC I.
o Dependiendo del tipo de respuesta, se diferenciará en TH1 o TH2, según el estímulo recibido. - Regulación de la inflamación: Cuando la respuesta inmune ha cumplido su función, los linfocitos T reguladores inhiben las células activas y las citoquinas inflamatorias. Si este proceso falla, pueden quedar inflamaciones crónicas residuales, lo que genera problemas de autoinmunidad o inflamación persistente.
14
Q
¿Cuáles son las células presentadoras de antígenos?
A
Macrófagos, células dendríticas y linfocitos B
15
Q
Macrófagos
A
- Función principal: Fagocitan microorganismos y antígenos, los procesan y los presentan como
fragmentos peptídicos a los linfocitos T. - Doble función: Pueden destruir patógenos a través de la fagocitosis o fagocitar para presentar
antígenos a los linfocitos T, actuando como células efectoras de la inmunidad celular.
16
Q
Células dendritícas
A
Son las células presentadoras de antígenos más importantes, ya que actúan como
interconectores entre todos los elementos celulares y no celulares de la respuesta inmune.
- Capacidad de reconocimiento:
o Expresan TLR (receptores tipo Toll), lo que les permite detectar microorganismos y
reconocer patógenos.
o Aumentan la producción y exposición de MHC II tras el reconocimiento del microorganismo.
o A diferencia de los macrófagos, pueden presentar antígenos sin necesidad de fagocitar. - Ubicación y migración:
o Se encuentran en piel y mucosas.
o Pueden viajar hacia los ganglios linfáticos, donde presentan los antígenos a los linfocitos T, permitiendo su activación y diferenciación.
o Todo lo que ocurre en el ganglio es específico del antígeno que estimuló inicialmente a la célula dendrítica.
17
Q
Tipos de células dendríticas
A
- Interdigitantes:
o Son las presentadoras de antígenos más importantes para iniciar la respuesta inmune adaptativa.
o Se localizan en las zonas de linfocitos T en los órganos linfoides. - Foliculares:
o Tienen receptores para C3b y la Fc de IgG.
o Atrapan antígenos unidos a anticuerpos o proteínas del complemento.
o Presentan antígenos a los linfocitos B en los centros germinales, facilitando la inmunidad humoral.
o En el centro germinal del ganglio, los linfocitos B deben madurar adecuadamente mediante el programa de presentación de antígenos. Si no lo hacen correctamente, entran en apoptosis.
18
Q
Complejo principal de histocompatibilidad
A
El CPH es esencial para la presentación de antígenos a los linfocitos T. Sus características principales son:
* Función: Mostrar fragmentos peptídicos de antígenos para su reconocimiento por linfocitos T
específicos.
* HLA (Antígeno Leucocitario Humano): Nombre del CPH en humanos, altamente polimorfo, con
miles de alelos diferentes.
* Clases de CPH:
o Clase I:
▪ Expresado en todas las células nucleadas y plaquetas.
▪ Presenta péptidos derivados de proteínas normales o de virus/tumores.
▪ Reconocido por linfocitos T CD8+.
o Clase II:
▪ Expresado en células presentadoras de antígenos (macrófagos, linfocitos B y células dendríticas).
▪ Presenta péptidos derivados de microorganismos extracelulares tras su procesamiento en endosomas o lisosomas.
▪ Reconocido por linfocitos T CD4+.
* Haplotipo HLA: La combinación de alelos del HLA en cada individuo, clave para la compatibilidad
en trasplantes.
19
Q
¿Qué son las citocinas?
A
Las citocinas son proteínas secretadas por células del sistema inmunitario que regulan la comunicación
entre leucocitos y coordinan las respuestas inmunitarias. Pueden actuar de manera autocrina (sobre la
misma célula que las produce), paracrina (sobre células cercanas) o endocrina (a distancia, a través de la
sangre). Su función es activar, frenar y coordinar la respuesta inmune en un momento y sitio específicos
de la infección.
20
Q
Función de las citocinas en la inmunidad innata
A
Las citocinas en la respuesta innata se producen rápidamente por macrófagos, células dendríticas y
linfocitos NK. Su papel principal es inducir inflamación, bloquear la replicación viral y coordinar la
activación celular.
Las principales citocinas involucradas son:
* TNF e IL-1: Promueven la inflamación.
* IL-12: Activa linfocitos NK.
* IFN tipo I: Inhibe la replicación viral.
* IFN-gamma: Activa macrófagos.
En esta respuesta, la palabra clave es interferón, ya que tiene un papel fundamental en la defensa frente
a virus. Además, aunque los macrófagos pueden producir algunas citocinas, lo más común es que sean
generadas por linfocitos T CD4+.
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Q
Función de las citocinas en la inmunidad adaptativa
A
Las citocinas en la inmunidad adaptativa son producidas principalmente por linfocitos T CD4+, que estimulan la proliferación y diferenciación de otros linfocitos para generar una respuesta más específica y
efectiva.
Las principales citocinas involucradas son:
* IL-2: Estimula la proliferación de linfocitos T.
* IL-4 e IL-5: Promueven la producción de anticuerpos y activan eosinófilos.
* IL-10 y TGF-beta: Regulan y limitan la inflamación para evitar daño tisular.
Dentro de la inmunidad adaptativa, las citocinas permiten la activación de los linfocitos T en los ganglios
linfáticos. Cuando un macrófago fagocita un microbio y lo fragmenta, viaja al ganglio linfático y lo presenta en el tejido linfoide secundario (SALT).
* Si la célula presentadora es interdigitante, se dirige a la zona paracortical del ganglio, donde
presenta el antígeno mediante MHC II.
* Allí, activa a los linfocitos T CD4+, que se diferencian y activan otras células inmunitarias.
* Los linfocitos B también son activados, lo que permite la producción de inmunoglobulinas
específicas contra el antígeno.
22
Q
Citocinas como factores estimulantes de colonias
A
Estos factores regulan la producción y movilización de leucocitos en la médula ósea en respuesta a una infección, permitiendo una respuesta adecuada del sistema inmunológico.
* IL-3: Incrementa la producción de células sanguíneas.
* Son esenciales para enviar células a los órganos linfoides secundarios, donde se activan y generan
una respuesta inmunitaria efectiva.
* En situaciones de proceso infeccioso, el organismo debe estimular la producción de células
específicas para combatir la infección, ya sea aumentando la producción de plaquetas, leucocitos o inmunoglobulinas.
Además, las citocinas también participan en la eliminación de microbios intracelulares y extracelulares, coordinando las diferentes respuestas inmunitarias para mantener el equilibrio del sistema inmune.
23
Q
¿Qué son las reacciones de hipersensibilidad?
A
La hipersensibilidad se refiere a reacciones inmunitarias lesivas que son responsables de los trastornos
asociados a diversas enfermedades inmunitarias. Estas reacciones pueden ser desencadenadas por
antígenos exógenos (como polen, alimentos, fármacos o microbios) o endógenos (propios del organismo), dando lugar a enfermedades de tipo alérgico o autoinmunitario.
Estas reacciones ocurren debido a un desequilibrio entre los mecanismos efectores de la respuesta inmunitaria y los mecanismos de control que deberían regularla. Además, suelen estar asociadas a una predisposición genética, como la herencia de genes específicos del complejo HLA. También pueden ser un efecto secundario a reacciones apropiadas contra los microbios. Hay varios tipos de hipersensibilidad.
En resumen, las reacciones de hipersensibilidad y las enfermedades autoinmunitarias son manifestaciones de un sistema inmunitario desregulado, que puede atacar tanto agentes externos como tejidos propios, causando daño tisular y enfermedades crónicas.
24
Q
Tipos de reacciones de hipersensibilidad
A
- Hipersensibilidad aguda, inmediata o de tipo I: Reacciones inmediatas mediadas por IgE, como
alergias y anafilaxia. - Hipersensibilidad tipo II: Mediadas por anticuerpos IgG o IgM dirigidos contra antígenos en células o tejidos.
- Hipersensibilidad tipo III: Causadas por complejos antígeno-anticuerpo que activan el
complemento, como en el lupus. - Hipersensibilidad tipo IV: Reacciones mediadas por linfocitos T, como en la dermatitis de contacto o la tuberculosis.
25
¿Qué es una reacción de hipersensibilidad tipo 1?
La hipersensibilidad inmediata, también conocida como alergia, es una reacción inmunitaria rápida que ocurre en individuos previamente sensibilizados y con predisposición genética. Estas reacciones son
desencadenadas por antígenos ambientales (alérgenos), como el polen, alimentos o ácaros, que estimulan una respuesta inmunitaria TH2 excesiva y la producción de IgE.
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Mecanismo de acción de la hipersensibilidad tipo 1
Este tipo de hipersensibilidad se produce de la siguiente manera:
1. Sensibilización inicial: En la fase de sensibilización inicial de la alergia, el efector clave es la IgE y
el mastocito. El proceso comienza cuando un alérgeno entra al organismo a través de la mucosa
o la piel (como en una picadura de abeja). Una célula dendrítica lo fagocita, lo procesa y lo
presenta mediante el MHC II a un linfocito T virgen, capaz de reconocer pequeños fragmentos
del alérgeno. Este linfocito activa a un linfocito B, que aprende a reconocer el antígeno y produce IgE. Esta inmunoglobulina se une a los mastocitos a través de un receptor de fracción constante
(FcεRI), quedando expresada en su superficie. En este punto, el sujeto ya está inmunizado, y
muchos mastocitos cargados con IgE quedan preparados para una futura reacción alérgica.
2. Reexposición al alérgeno: Cuando el mastocito sensibilizado (con IgE en su superficie) se expone
nuevamente al mismo alérgeno, se activa y libera mediadores inflamatorios potentes, como:
a. Histamina: Aumenta la permeabilidad vascular y causa contracción del músculo liso.
b. Prostaglandinas y leucotrienos: Potencian la inflamación.
c. Citocinas: Reclutan más células inflamatorias.
3. Efectos clínicos: Los mediadores actúan sobre los vasos sanguíneos y el músculo liso, causando
manifestaciones clínicas que pueden ser:
a. Locales: Rinitis alérgica, sinusitis, asma bronquial.
b. Sistémicas: Anafilaxia, que puede ser potencialmente mortal.
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Fases de la reacción de hipersensibilidad tipo 1
La reacción desencadenada por la IgE tiene a menudo dos fases bien
definidas (las he copiado del Robbins):
* La respuesta inmediata, que se estimula por el contenido del gránulo del mastocito y los mediadores lipídicos y que se caracteriza por vasodilatación, fuga vascular y espasmo del
músculo liso, habitualmente evidente a los 5-30 min de la
exposición a un alérgeno y que desaparece en 60 min.
* La reacción de fase tardía estimulada sobre todo por citocinas, que suele establecerse de 2 a 8 h después, puede durar varios días y se caracteriza por inflamación así como destrucción tisular, como el daño de las células epiteliales mucosas. Las células inflamatorias dominantes en la reacción de fase tardía son los neutrófilos, los eosinófilos (muy importantes) y los linfocitos, en especial los linfocitos TH2.
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Manifestaciones de la hipersensibilidad tipo 1
Una reacción de hipersensibilidad inmediata puede ocurrir como un trastorno sistémico o una reacción
local (tabla 5.3). La vía de exposición al antígeno determina a menudo la naturaleza de la reacción. La exposición sistémica a los antígenos proteicos (p. ej., en el veneno de las abejas) o los fármacos (p. ej., la penicilina) puede provocar una anafilaxia sistémica. Al cabo de unos minutos de la exposición en un huésped sensibilizado aparecen el prurito, la urticaria (habones) y el eritema cutáneo, seguidos en orden
rápido de una profunda dificultad respiratoria causada por una broncoconstricción pulmonar y acentuada por una hipersecreción de moco.
El edema laríngeo puede exacerbar el problema al obstruir la vía respiratoria superior.
Además, puede verse afectada la
musculatura de todo el tubo digestivo, con vómitos, dolor cólico abdominal y diarrea. Sin una intervención inmediata, puede haber una vasodilatación sistémica con una reducción de la presión arterial (shock anafiláctico), y el
paciente puede progresar a un colapso circulatorio y la muerte en unos minutos.
Las reacciones locales ocurren generalmente cuando el antígeno está limitado a un lugar particular, como la piel (tras el contacto), el tubo digestivo (tras la ingestión) o el pulmón (tras la inhalación). La dermatitis atópica, las alergias alimentarias, la fiebre del heno y ciertas formas de asma son ejemplos de reacciones alérgicas localizadas. Sin embargo, la ingestión o inhalación de alérgenos también puede desencadenar reacciones sistémicas.
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¿Qué es una reacción de hipersensibilidad tipo 2?
En este tipo de hipersensibilidad, los anticuerpos (IgG o IgM) reaccionan contra antígenos exógenos o endógenos, presentes en la superficie de las células o en la matriz extracelular, causando daño tisular a través de tres mecanismos principales.
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Mecanismos dependientes de anticuerpos de la hipersensibilidad tipo 2
* Opsonización y fagocitosis:
o Los anticuerpos se unen a antígenos en la superficie celular, marcándolas para su
destrucción.
o El sistema del complemento genera C3b, que opsoniza las células.
o Los fagocitos (macrófagos o neutrófilos) reconocen estas células a través de receptores Fc o C3b, facilitando su eliminación.
* Inflamación mediada por complemento y receptores Fc:
o Los anticuerpos activan el complemento, generando productos como C5a y C3a, que
atraen neutrófilos.
o Los neutrófilos liberan enzimas y especies reactivas de oxígeno, causando daño tisular e
inflamación.
* Disfunción celular mediada por anticuerpos: Los anticuerpos se unen a receptores celulares,
alterando su función sin destruir las células:
o Inhibición: En la miastenia gravis, los anticuerpos bloquean los receptores de acetilcolina, causando debilidad muscular.
o Estimulación: En la enfermedad de Graves, los anticuerpos activan el receptor de TSH,
estimulando la producción excesiva de hormonas tiroideas.
* Activación LT CD8 mediante citotoxicidad
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¿Qué es la reacción de hipersensibilidad tipo 3?
La hipersensibilidad tipo III se caracteriza por la formación de inmunocomplejos (IC), que son agregados de anticuerpos (IgM o IgG) unidos a antígenos exógenos o endógenos en la circulación. Estos inmunocomplejos se depositan en tejidos, desencadenando inflamación y daño tisular
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Mecanismo de acción de la hipersensibilidad tipo 3
* Formación de inmunocomplejos: Los anticuerpos IgM o IgG se unen a antígenos en la sangre, formando inmunocomplejos.
* Depósito de inmunocomplejos: Los IC se depositan en tejidos específicos, como riñones, articulaciones y vasos sanguíneos.
* Inflamación y daño tisular: Los IC activan el complemento, generando productos inflamatorios
como C3a y C5a, que atraen neutrófilos. Los neutrófilos liberan enzimas y especies reactivas de oxígeno, causando daño tisular.
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Fases de la enfermedad del suero
La enfermedad del suero es el típico trastorno por inmunocomplejos. En el pasado, fue consecuencia de la administración de grandes cantidades de sueros extraños. Es un proceso sistémico que ocurre en tres fases:
* 1-. Formación de IC (1 semana): Cuando un antígeno proteico entra en el organismo, el sistema inmunitario responde generando anticuerpos, lo que ocurre aproximadamente una semana después de la exposición. Estos anticuerpos, principalmente IgG o IgM, se liberan en la sangre, donde se unen a los antígenos presentes, formando complejos antígeno-anticuerpo.
* 2-. Depósito de IC en tejidos: Los inmunocomplejos circulantes pueden depositarse en distintos
tejidos, especialmente en órganos con filtración sanguínea a alta presión, como los riñones y las
articulaciones. Factores como el tamaño del complejo y las condiciones vasculares locales influyen en este proceso. Se ha observado que los complejos de tamaño intermedio, formados cuando el antígeno está en ligero exceso, son los más patógenos.
* 3-. Inflamación y daño tisular (10 días): Una vez depositados, los inmunocomplejos activan el complemento y desencadenan una respuesta inflamatoria, lo que provoca síntomas como fiebre, urticaria, artralgias, linfadenopatía y proteinuria, generalmente 10 días después de la exposición
al antígeno. Durante esta fase, el consumo del complemento reduce los niveles séricos de C3, lo
que puede usarse como un marcador de actividad de la enfermedad. Dependiendo de la
localización del daño, la inflamación recibe distintos nombres: vasculitis en los vasos sanguíneos, glomerulonefritis en los riñones y artritis en las articulaciones.
En la enfermedad del suero aguda inducida por la administración de una sola dosis elevada de antígeno, las lesiones tienden a resolverse como resultado de la fagocitosis y la degradación de los inmunocomplejos.
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Enfermedad del suero crónica y tipos
Una enfermedad del suero crónica se debe a la exposición repetida o prolongada a un antígeno.
Esto ocurre en varias enfermedades, como el lupus eritematoso sistémico (LES), que se asocia a-respuestas de anticuerpos persistentes a autoantígenos. En muchas enfermedades, los cambios morfológicos y otros hallazgos indican el depósito de inmunocomplejos, pero se desconocen los antígenos
desencadenantes. En esta categoría se encuadran la glomerulonefritis membranosa y varias vasculitis.
* Lupus eritematoso sistémico (LES): Enfermedad crónica caracterizada por la exposición
prolongada a autoantígenos, que provoca una respuesta persistente de anticuerpos. Se presenta
en brotes y afecta múltiples órganos, como riñones (glomerulonefritis) y vasos sanguíneos (vasculitis).
* Glomerulonefritis membranosa: Depósitos granulares de Ig y C3 en
el riñón, visibles mediante inmunofluorescencia. En microscopía electrónica, se observan depósitos electro-densos.
* Vasculitis aguda y necrosis fibrinoide: Inflamación de los vasos
sanguíneos con daño tisular severo
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Reacción de Arthurs
Enfermedad local por inmunocomplejos es la reacción de Arthus, en la que aparece una zona de necrosis tisular debida a una vasculitis aguda por inmunocomplejos. Las lesiones de Arthus evolucionan en unas horas y alcanzan su máximo entre las 4 a 10h, apareciendo edema y
hemorragia, en ocasiones seguidos de úlcera.
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Morfología de la hipersensibilidad tipo 3
La principal manifestación morfológica de la lesión por inmunocomplejos es la vasculitis aguda, asociada a necrosis fibrinoide de la pared vascular e intensa infiltración. Cuando se depositan en el riñón, los complejos pueden verse en la microscopia por inmunofluorescencia como depósitos granulares de inmunoglobulinas y complemento y en la microscopia electrónica como depósitos electrodensos a lo largo de la membrana basal glomerular.
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¿Qué es la hipersensibilidad tipo 4?
La hipersensibilidad tipo IV es una reacción inmunitaria mediada por linfocitos T, que no depende de anticuerpos, sino de la activación de células T específicas frente a un antígeno. Este tipo de respuesta puede ser crónica y destructiva, causando daño tisular significativo.
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Mecanismo de acción de la hipersensibilidad tipo 4
1. Linfocitos T CD4+: Al exponerse a un antígeno, los linfocitos T CD4+ se diferencian en células
efectoras TH1 y TH17.
Ilustración 1: Depósito de
anticuerpos lgG en un patrón granular, detectado mediante inmunofluorescencia.
a. TH1: Activan macrófagos, que secretan sustancias que causan daño tisular y fibrosis.
b. TH17: Producen IL-17 y otras citocinas que reclutan leucocitos, promoviendo inflamación
y daño tisular.
2. Linfocitos T CD8+: Estos linfocitos citotóxicos pueden contribuir directamente a la lesión tisular, siendo dominantes en algunas enfermedades autoinmunitarias. También secretan interferón gamma para llamar a los macrófagos y agravar la situación.
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Reacción a la tuberculina
Se produce mediante la
inyección intracutánea del tuberculina, un antígeno que contiene una proteína del bacilo Mycobacterium tuberculosis. En un sujeto que ya ha estado expuesto, aparecen enrojecimiento e induración en la zona a las 8 a 12h, y alcanzan un valor máximo en 24a 72 h, para después disminuir lentamente. Desde el punto de vista morfológico, la hipersensibilidad de tipo retardado se caracteriza por la acumulación de células mononucleares, sobre todo de linfocitos TCD4+ y macrófagos, alrededor de las vénulas, lo que
produce un «manguito» perivascular. Las reacciones de HT4 prolongadas contra microbios persistentes u otros estímulos pueden dar lugar a inflamación
granulomatosa, con el patrón típico de células epitelioides y células gigantes multinucleadas.
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Manifestaciones clínicas de la hipersensibilidad tipo 4
Nos encontramos el caso de la dermatitis de contacto, en la que sustancias químicas ambientales modifican proteínas propias, haciéndolas reconocibles por linfocitos T, lo que genera inflamación cutánea.
La inflamación mediada por linfocitos T CD4+ es la base de la lesión tisular en muchas enfermedades autoinmunitarias específicas de órganos y sistémicas, como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple, así como de enfermedades causadas probablemente por reacciones incontroladas frente a bacterias
comensales, como la enfermedad inflamatoria intestinal.
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¿Qué son las enfermedades autoinmunes?
Se trata de un grupo de enfermedades producidas por efecto del sistema inmune sobre las propias células y tejidos del organismo, debido a un fallo en la tolerancia inmunitaria.
Los factores que llevan al fallo de autotolerancia y al desarrollo de autoinmunidad son las infecciones y lesión tisular, y la herencia de genes de predisposición.
Algunas de estas enfermedades se dirigen contra un solo órgano como la Diabetes Mellitus tipo 1 o la Esclerosis Múltiple, otras afectan a varios órganos por lo que se llaman enfermedades sistémicas.
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Tipos de tolerancia en las enfermedades autoinmunes
* Tolerancia Central. Linfocito T o B inmaduro que reconocen Ag propios en org linfoides centrales, son eliminados por apoptosis.
* Tolerancia Periférica. Linfocitos T maduros que roconocen Ag propios en org linfoides 2° sufren:
anergia / supresión por linfocitos T reguladores, y apoptosis.
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Criterios para una enfermedad autoinmunitaria
1. Existencia de una reacción inmunitaria específica contra un antígeno o tejido propio.
2. Evidencia de que la reacción no es secundaria a un daño tisular.
3. Ausencia de otra causa definida que explique la enfermedad.
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Tipos de enfermedades inflamatorias inmunitarias
* Autoinmunitarias: Respuesta contra tejidos propios.
* Frente a microbios inocuos: Por ejemplo, el ataque a bacterias comensales intestinales,
considerado también una forma de autoinmunidad.
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Formas principales de enfermedades autoinmunitarias
* Específicas de órgano: La respuesta inmunitaria se dirige contra un único órgano. Ejemplos:
o Diabetes mellitus tipo 1 (DM1): Ataque a las células beta del páncreas.
o Esclerosis múltiple (EM): Daño en el sistema nervioso central.
o Síndrome de Goodpasture (SCP): Ataque a riñones y pulmones.
* Sistémicas: La respuesta inmunitaria afecta múltiples órganos. Ejemplo:
o Lupus eritematoso sistémico (LES): Ataque generalizado a tejidos y órganos.
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Lupus eritematoso sistémico
El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune heterogénea (presenta mucha sintomatología diferente, depende de a lo que afecte). Presenta un inicio agudo y progresa a base de brotes (recaídas febriles), tiende a la cronicidad y afecta a múltiples órganos y tejidos:
* Lesiones cutáneas. El más común es el Lupus cutáneo agudo, se caracteriza por la aparición de exantema o rash malar (enrojecimiento cutáneo en forma de alas de mariposa, sobretodo aparece en el puente nasal).
* Vasos sanguíneos
* Riñones
* Afectación de serosas y TC
Bastante frecuente 1:2500, mayor aparición en mujeres y la raza negra.
La principal característica del LES es la producción de autoanticuerpos. Parte de los anticuerpos reconocen componentes nucleares (principalmente) y citoplásmicos, mientras que otros se dirigen contra antígenos de la superficie de las células sanguíneas (hipersensibilidad tipo II).
También hay anticuerpos antifosfolipídicos, cuantos más tengas, más crítico es el cuadro pudiendo acabar en muerte por trombosis generalizada, se conoce como Síndrome Antifosfolipídico Catastrófico. Es una enfermedad que consume el complemento, vemos una disminución de C3 y C4 debido a la activación de la cascada del complemento en la trombosis y la inflamación. Se puede diagnosticar por el test de Coombs, que mide anticuerpos o complemento en la superficie de los eritrocitos. El tratamiento es a base de corticoides ya que es el mayor inmunosupresor que conocemos.
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Patogenia del lupus eritematoso sistémico
En la patogenia del LES partimos de diferentes factores:
* Factores genéticos (genes de susceptibilidad): HLA-DQ y otros genes y déficit de complemento.
* Factores desencadenantes (agentes externos): algunos fármacos, luz ultravioleta, hormonas sexuales (es por ello que en los embarazos se suele reactivar la enfermedad).
* Factores inmunitarios: Anomalías en los linfocitos B y T estimulados por antígenos nucleares.
La radiación UV y otros factores lesivos ambientales conducen a la apoptosis de las células. La eliminación inadecuada de los núcleos de estas células da lugar a una gran carga de antígenos nucleares.
Anomalías subyacentes en los linfocitos B y T son responsables de la tolerancia defectuosa, debido a las cuales los linfocitos autorreactivos sobreviven y permanecen funcionales.
Estos linfocitos son estimulados por antígenos nucleares propios y
se producen anticuerpos contra los antígenos. Los complejos ag-
ac se unen a los receptores para el Fc situados en los linfocitos B y las células dendríticas, y pueden ser interiorizados.
Los componentes de los ácidos nucleicos se unen a los TLR y estimulan a los linfocitos B para que produzcan más autoanticuerpos. El estímulo del TLR activa también a las células
dendríticas para que produzcan interferones y otras citocinas, que potencian la respuesta inmunitaria y causan más apoptosis.
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Depósitos de inmunocomplejos en tejidos y órganos en el lupus eritematoso sistémico
* Riñón (50% de los casos). Va a ser el espejo del curso de la enfermedad, empieza con lesiones focales que se van haciendo difusas.
o Glomerulonefritis: El depósito de inmunocomplejos en la membrana basal glomerular, el mesangio y el glomérulo da lugar a 6 patrones diferentes de daño renal.
▪ Patrón I: Menos frecuente
▪ Patrón IV: El más frecuente, con depósitos extensos que afectan todo el glomérulo. Cuando todo falla, en inmunofluorescencia vemos el patrón “full
house”.
o Nefritis túbulo-intersticial: Inflamación del intersticio renal y los túbulos, asociada con
daño renal progresivo.
* Piel (50% de los casos)
o Exantema en “mariposa”: Erupción característica en la cara, que abarca las mejillas y el puente nasal, dando la apariencia de una mariposa.
o Otros síntomas cutáneos: Urticaria, úlceras y lesiones en el tronco y las extremidades.
o Inmunofluorescencia (IF): Depósito de Ig y complemento (C) en la unión dermo epidérmica,
indicando una reacción autoinmune en la piel.
* Articulaciones
o Sinovitis no erosiva: Inflamación de las articulaciones que puede causar dolor, hinchazón y rigidez, pero sin daño estructural o erosión ósea, lo que la diferencia de otras formas de artritis autoinmunes.
* Sistema cardiovascular
o Pericarditis: Se presenta en un 50% de los casos, pudiendo ser sintomática o asintomática.
o Miocarditis: Menos frecuente, pero puede ocasionar alteraciones en la función cardíaca.
o Endocarditis de Libman-Sacks: Lesión característica con engrosamiento difuso de las válvulas mitral y aórtica. Se asocia con la presencia de inmunocomplejos en las válvulas cardíacas.
* Sistema hemato-linfoide
o Médula ósea (MO): Se observan cuerpos LE (células fagocíticas con núcleos envueltos en anticuerpos) y hematoxinófilos (células que contienen hemoglobina alterada).
o Ganglios linfáticos: Hiperplasia ganglionar o linfadenitis necrotizante, que refleja la activación del sistema inmunológico.
* Vasos sanguíneos
o Vasculitis aguda necrotizante: Se produce en capilares y arteriolas, con inflamación y destrucción de los vasos sanguíneos.
o Vasculitis crónica: Engrosamiento fibroso de las paredes vasculares y obliteración de los vasos, lo que puede causar insuficiencia vascular en diversas áreas del cuerpo
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¿Qué es el síndrome de sjögren?
Destrucción inmunitaria de las glándulas lagrimales y salivales. Los linfocitos T reaccionan frente a:
* Antígeno propio desconocido expresado en glándulas
* Antígenos virales que infectan los tejidos
Puede ser un trastorno aislado o estar asociado a otras enfermedades autoinmunes (AR, LES, esclerodermia, vasculitis, etc.). Es una enfermedad crónica que se da principalmente en mujeres de entre 50-60 años, vemos una sintomatología caracterizada por sequedad ocular y oral. También afecta a otras glándulas exocrinas.
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Manifestaciones clínicas del síndrome de sjögren
* Falta de lágrimas → sequedad epitelial, inflamación, erosión y ulceración.
* Atrofia de mucosa oral / nasal - fisura y ulceras
Como es crónica, la inflamación persiste, lo que provoca una hiperplasia de la glándula parótida. En esta enfermedad también se da afectación (menos frecuentemente) de otros órganos, como glándulas del tracto respiratorio, gastrointestinal y genitourinario
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Score de foco en el síndrome de sjögren
El Score de Foco es un parámetro histopatológico utilizado para evaluar la gravedad de la infiltración linfocitaria en las glándulas salivales menores en el síndrome de Sjögren.
No basta con la presencia de un infiltrado inflamatorio difuso porque esto es común en muchas sialodenitis inespecíficas. Para que sea diagnóstico de Sjögren, deben identificarse focos densos de ≥50 linfocitos bien delimitados en el parénquima glandular.
Se descartan casos con fibrosis extensa o sialoadenitis esclerosante, ya que estas características indican otras etiologías no Sjögren.
Se normaliza a 4 mm2 para evitar errores debidos a diferencias en el tamaño de las muestras. Un Score ≥1 foco/4 mm2 es altamente sugestivo de Sjögren primario o secundario.
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Morfología del síndrome de Sjögren
Infiltración linfocitaria: Linfocitos T y células plasmáticas se acumulan
alrededor de los conductos y vasos de las glándulas afectadas.
* Folículos linfoides reactivos: Formación de estructuras similares a ganglios linfáticos dentro de las glándulas.
* Cambios en las células epiteliales ductales:
o Inicialmente, hiperplasia que puede obstruir los conductos.
o Posteriormente, atrofia y sustitución del tejido glandular por grasa
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¿Qué es la esclerosis sistémica?
La esclerosis sistémica, también conocida como esclerodermia, es una enfermedad autoinmunitaria crónica caracterizada por fibrosis progresiva que afecta la piel, el tracto digestivo y otros órganos. Aunque su causa es desconocida, se cree que resulta de procesos interrelacionados que incluyen respuestas autoinmunitarias, daño vascular y depósito excesivo de colágeno.
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Mecanismos patogénicos de la esclerosis sistémica
* Respuesta autoinmunitaria: Se ha observado que los linfocitos T CD4+ reaccionan contra un antígeno aún no identificado, acumulándose en la piel y liberando una serie de citocinas proinflamatorias (TGF-β, IL-13 y PDGF). Estas moléculas estimulan la activación de fibroblastos y células inflamatorias, promoviendo la producción excesiva de matriz extracelular y el desarrollo de fibrosis.
* Daño vascular: Es una característica temprana y persistente de la enfermedad. Desde las primeras fases, se observa una afectación microvascular de causa desconocida. Se ha identificado un proceso de lesión endotelial repetida, seguido de agregación plaquetaria y liberación de factores
que favorecen la proliferación de las células endoteliales. Este fenómeno contribuye a la proliferación intimal (engrosamiento de la íntima) de las arterias digitales y al desarrollo
progresivo de fibrosis perivascular, lo que reduce el flujo sanguíneo y agrava la afectación de los tejidos.
* Depósito de colágeno: Es consecuencia de la hiperreactividad de los fibroblastos, estimulada tanto por los macrófagos como por diversas citocinas fibrógenas. Esta activación anómala desencadena
un proceso de cicatrización descontrolado que lleva a la fibrosis de múltiples órganos, afectando su funcionalidad y provocando las manifestaciones clínicas características de la enfermedad.
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Atrofia y fibrosis en la esclerosis sistémica
* Piel: Se observa una atrofia esclerótica y difusa, que afecta inicialmente a las regiones más distales (dedos, manos, cara). En la dermis se detecta un infiltrado perivascular de linfocitos T CD4+, lo que indica la activación del sistema
inmunológico. A medida que avanza la enfermedad, la piel se vuelve más tensa y rígida debido a la fibrosis. En algunos casos, puede evolucionar hacia el síndrome de CREST (en inglés), una variante más localizada de la esclerosis sistémica.
* Tracto digestivo: La fibrosis progresa desde la pared externa hacia el interior del tubo digestivo,
provocando atrofia y sustitución fibrosa del músculo liso. Esta alteración es más marcada en el esófago, donde la pérdida de motilidad puede generar problemas de deglución (disfagia) y favorecer el reflujo gastroesofágico.
* Sistema osteomuscular: Se observa inflamación sinovial, seguida de hipertrofia e hiperplasia de la membrana sinovial en las articulaciones. Con el tiempo, estos procesos conducen a una fibrosis
progresiva, limitando la movilidad y generando dolor articular.
* Riñones: Se caracteriza por un engrosamiento de la íntima de las arterias interlobulillares, lo que reduce el flujo sanguíneo y predispone a la hipertensión arterial (HTA). Además, pueden
encontrarse depósitos de material mucinoso o colágeno en la pared de los vasos, lo que contribuye al daño renal progresivo.
* Pulmones: Fibrosis intersticial e hipertensión pulmonar (consecuencia del engrosamiento de las arteriolas pulmonares). Pueden llevar a insuficiencia respiratoria en fases avanzadas.
* Corazón: Pericarditis con derrame, fibrosis miocárdica y engrosamiento de arteriolas
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Morfología de la esclerosis sistémica
Suele ocurrir en pacientes mujeres entre los 50-60 años. Histológicamente, lo más observable en los órganos (este caso en la piel) es una extensa fibrosis. Si comparamos con una piel normal, en la que el colágeno se dispone de forma aleatoria, en la esclerodermia el colágeno se dispone en la dermis unidireccionalmente en paralelo a la epidermis y ocupando toda la dermis, lo cual se observa por la ausencia de anejos. Esto se acompaña de una atrofia epidérmica, reconocible por la falta o disminución de las crestas.
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Grupo de enfermedades relacionadas con IgG4
Se caracteriza por la presencia de infiltrados inflamatorios tisulares con predominio de células plasmáticas productoras del anticuerpo IgG4 (detectable con marcadores sanguíneos o tisulares) y linfocitos T que provocan inflamación, fibrosis orgánica y flebitis obliterante (implica la inflamación crónica de las venas
que puede llevar a la obstrucción y complicaciones como isquemia) que puede inducir isquemia y necrosis.
Además, un aumento de IgG4 sérica es un marcador clave para el diagnóstico de esta enfermedad.
Es capaz de afectar a cualquier órgano: páncreas, árbol biliar, glándula salival, riñones, pulmones, ganglios...
Esta característica explica que pueda causar: sialoadenitis, hepatitis, esofagitis, pancreatitis, nefritis,
colitis...
Muchas enfermedades que se creían limitadas a un solo órgano actualmente forman parte del espectro de la enfermedad asociada a IgG4.
* Síndrome De Mikulicz
* Tiroidits de Riedel
* Fibrosis Retroperitoneal Idiopática
* Pancreatitis Autoinmunitaria
El score se basa en la evaluación de los tejidos afectados, buscando características como una gran cantidad de células plasmáticas productoras de IgG4, la presencia de tejido eosinofílico, fibrosis
escleroforme (acumulación de colágeno en los tejidos afectados, lo que los hace más rígidos y menos funcionales) y obliteración venosa. La puntuación obtenida ayuda a estimar la probabilidad de que el paciente tenga enfermedad
asociada a IgG4. Este análisis se complementa con técnicas de inmunohistoquímica (para detectar
IgG4 en los tejidos) y la medición de los niveles séricos de IgG4.
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¿Qué es la amiloidosis?
La amiloidosis es un grupo de enfermedades caracterizadas por el depósito extracelular de proteínas
fibrilares anómalas, que causan daño tisular y alteración funcional de los órganos afectados. Estas proteínas mal plegadas se agregan en forma de fibrillas insolubles, que se unen a glucanos y proteínas plasmáticas como la proteína amiloide P sérica (SAP).
Se denominan fibrillas a un grupo de proteínas mal plegadas, insolubles que se unen a glucanos y proteínas plasmáticas (como a la proteína amiloide sérica). Estas precipitan provocando fallos funcionales en los órganos y tejidos. Son proteínas que no se lisan ni se fagocitan (la AP sérica las estabiliza y dificulta su eliminación).
La amiloidosis está asociado a varias enfermedades hereditarias e inflamatorias. No es una sola enfermedad, sino que es un grupo de enfermedades que comparten el depósito de proteínas de aspecto
similar.
Los depósitos extracelulares de proteínas fibrilares anómalas se colocarán entre células y van creciendo hasta estrangular estas células que acabarán en atrofia y muerte. Sobre todo, ocurre en corazón (estrangulamiento de miocardiocitos que provoca miocardiopatía con insuficiencias) y riñón, por lo que puede resultar mortal para el paciente. También puede darse en pulmones y cerebro. Se diagnostica en grasa, glándula salival, médula ósea...
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Formas de ver la amiloidosis
A microscopio óptico se ven sustancias extracelulares amorfas,
acelulares, eosinófilas e hialina.
* Histoquímica: Mediante una tinción con Rojo Congo.
o Luz ordinaria: color rojo teja
o Luz polarizada: verde manzana debido a un fenómeno óptico llamado birrefringencia.
* Inmunohistoquímica: se utiliza para identificar los tipos específicos de proteína amiloide que se están depositando. AL (asociada a cadenas ligeras de inmunoglobulina), AA (Asociada a Amiloide sérica) o ATTR (asociada a transtiretina)
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Proteínas más importantes que producen amiloidosis
* Amiloide de cadenas ligeras (AL). Producción anormal de cadenas ligeras incompletas de inmunoglobulina por células plasmáticas, la mayoría lambda. Son secretadas por una población
monoclonal de células plasmáticas. Se conoce como Amiloidosis Primaria.
* Amiloide A (AA). El hígado aumenta la producción de la proteína amiloide sérica que se convierte en amiloide AA en la circulación sanguínea y se deposita en varios órganos. Su producción aumenta en estados inflamatorios crónicos. Se denomina Amiloidosis Secundaria.
* Proteína amiloide Beta (ABeta). Componente principal de las placas seniles en la enfermedad de Alzheimer. Se origina del procesamiento anómalo de la proteína precursora de amiloide y deposita en el cerebro.
* Transtiretina (TTR). Forma mutada de TTR. Se asocia a enfermedades como la polineuropatía amiloide familiar.
* Microglobulina Beta 2. Fragmento de MHC-I. Amiloide que se deposita en las articulaciones, o en pacientes con hemodiálisis crónica.
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Mecanismos de producción de amiloide
* Degradación proteolítica defectuosa (proteosoma / macrófagos)
* Proteínas normales producidas en cantidades excesivas /anormales
* Proteínas mutantes producidas en cantidad normal, que tienden al plegamiento inadecuado
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Diagnóstico de la amiloidosis
* Localizar depósitos proteicos que provocarán lesión y atrofia del órgano, esto induce una insuficiencia del órgano, pero NUNCA provocan respuesta inflamatoria.
* El depósito siempre es extracelular, lo que induce afectación de las membranas basales.
* No existen patrones constantes ni distintivos para el diagnóstico
* Pueden verse afectados: riñones, hígado, tejido linfoide, corazón, tubo digestivo, S. Respiratorio y S. nervioso.
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Afectación orgánica en la amiloidosis
El patrón de afectación orgánica varía según la forma clínica:
* Riñón: más frecuente y grave. Depósito glomerular, peritubular, intersticial y arteriolar.
* Bazo: en folículos esplénicos o en senos y pulpa roja.
* Hígado: depósito en el espacio de Disse. Deformación y atrofia. Función hepática conservada.
* Corazón: en cualquier forma de Amiloidosis Sistémica. Principal órgano en amiloidosis senil. Depósito subendocárdico o entre fibras
* Otros órganos: lengua, laringe, SNC, Síndrome del Túnel del carpo en hemodiálisis.
