T07. Señalización celular

Question 1

Sistemas de comunicación intercelular:

Answer 1

• Contacto directo: nexos de unión, GAP…
• Contacto indirecto: a través de mensajeros extracelulares

Question 2

Transducción de la señal

Answer 2

Señalización celular consiste en convertir las señales extracelulares (químicas o físicas) en respuestas celulares. Esto es la transducción de la señal

Question 3

Etapas de la señalización celular

Answer 3

Recepción de la señal, transducción de la señal y respuesta celular a la señal.

Question 4

El conjunto de eventos o pasos intermediarios se le conoce por…

Answer 4

Vías o cascadas de transducción de la señal (signal transduction pathways)

• Pueden operar en cortas o largas distancias
• Pueden necesitar o no receptores transmembrana

Question 5

Tipo de respuestas

Answer 5

Puede ir desde cambios en el metabolismo; en la forma, crecimiento, movimiento o división de la célula; o modificación de la expresión génica

Question 6

Ligando-receptor-respuesta

Answer 6

• Cada célula tiene diferentes tipos de receptores que responden a diferentes tipos de ligando.
• Los ligandos pueden trabajar en combinación para tener diferentes respuestas celulares
• Las señales pueden ser activadores o inhibidoras
• Respuestas celulares (T8):

Question 7

Tipos de señal extracelular según su alcance

Answer 7

• Principal ligando
• Modo de acción
• Tiempo de acción
• Concentración

Question 8

Principal ligando (señales)

Answer 8

Señal autocrina: Citoquinas y eicosanoides
Señal paracrina: Neurotransmisores y citoquinas
Señal endocrina: Hormonas
Señalización yuxtacrina: Iones (Ca2+…) o proteínas de superficie

Question 9

Modo de acción (señales)

Answer 9

Señal autocrina: Moléculas liberadas afectan a la misma célula emisora
Señal paracrina: Moléculas liberadas afectan a células próximas
Señal endocrina: Hormonas liberadas en la sangre y transportadas a células diana
Señalización yuxtacrina: Requiere contacto directo entre emisor y receptor

Question 10

Tiempo de acción (señales)

Answer 10

Señal autocrina: Segundos-minutos
Señal paracrina: Segundos-minutos
Señal endocrina: Minutos-horas
Señalización yuxtacrina: Segundos-minutos

Question 11

Concentración (señales)

Answer 11

Señal autocrina: Muy bajas (10-9 - 10-11 M)
Señal paracrina: Muy bajas (10-9 - 10-11 M)
Señal endocrina: Bajas (<10-8 M)
Señalización yuxtacrina: Indefinido ?

Question 12

Las moléculas de señalización (ligandos) se comportan de manera diferente según…

Answer 12

Su solubilidad (hidrofóbicas/hidrofílicas) o su receptor (intracitoplásmico/superficie celular)

Question 13

Solubilidad Moléculas Hidrófobas

Answer 13

Paso a través de membrana: Difusión simple, libre paso
Sitio de unión: Receptores nucleares o TF (regulación la expresión génica)
Modos de acción:
1. Provocan cambios en la expresión de un gen (respuesta primaria)
2. El gen producido activa uno o vario genes (respuesta secundaria retardada)
Respuesta: Respuesta de larga duración, permanecen en sangre largo tiempo

Question 14

Solubilidad Moléculas Hidrofílicas

Answer 14

Paso a través de membrana: Necesitan transporte activo, difícil paso
Sitio de unión: Receptores de membrana
Modos de acción:
1. Alteran concentraciones de los mensajeros secundarios (Ca2+, cAMP, …)
2. Estos modifican el comportamiento de otras proteínas intracelulares generando una respuesta
Respuesta: Respuestas de corta duración, degradas a los pocos minutos

Question 15

Tipos de ligando

Answer 15

• Gases
• Moléculas hidrófobas con receptores intracelulares
• Moléculas hidrófobas con receptores de superfície
• Moléculas hidrosolubles con receptores de superfície

Question 16

Tipos de ligando (Gases)

Answer 16

• Óxido nitríco (NO)
• Monóxido de carbono (CO)

Question 17

Tipos de ligando (Moléculas hidrófobas con receptores intracelulares)

Answer 17

• Hormonas esteroideas
  cortisol, aldosterona, vitamina D, andrógenos, estrógenos, progesterona, testoterona…
• Hormonas tiroideas
  Tiroxina (T4) Triiodotironina (T3)
• Ácido retinoico

Question 18

Tipos ligando (Moléculas hidrófobas con receptores de superfície)

Answer 18

Derivados del ácido araquidónico: prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos, prostaciclina

Question 19

Tipos de ligando (Moléculas hidrosolubles con receptores de superfície)

Answer 19

•
Péptidos:
- Oligopéptidos: endorfinas, vasopresina, hormona liberadora tiroidea.
- Polipéptidos: Glucagón, Insulina, Hormona de crecimiento (GH), renina, hormona estimulante de los folículos (FSH), Hormona luteinizante (LH), hormona estimulante del tiroides (TSH), eritropoyetina, citoquinas (factores de crecimiento, interleuquinas…)

• Derivados de aminoácidos / Neurotransmisores:
Serotonina (Trp), melatonina (Trp), GABA (Glu), glutamato, histamina (His), catecolaminas (adrenalina, noradrenalina, dopamina) (Tyr), acetil-colina (Tyr)

Question 20

Unión ligando-receptor

Answer 20

• La unión de las moléculas de señalización extracelular toma lugar a través de receptores situados en la membrana plasmática (receptores de superficie) o en el interior de la célula (receptores intracelulares)

Question 21

RECEPTORES TRANSMEMBRANA O DE SUPERFÍCIE (tipos)

Answer 21

1. Receptores ionotrópicos (asociados a canales)
2. Receptores metabotrópicos (ligados a proteínas G)
   a) Efector enzimático
   a.1. Activación de Adenilato ciclasa
   a.2. Activación de Fosfolipasa C
   a.3. Activación de Fosfodiesterasa
   b) Efector de canales iónicos
3. Receptores catalíticos (ligados a enzimas)
   a) Receptores de tirosina quinasa
   b) Receptores guanilato ciclasas

Question 22

Receptores ionotrópicos (asociados a canales) (características)

Answer 22

• Proteínas transmembrana que actúan como canales iónicos regulados por un transmisor (p.ej. acetilcolina)
• Involucrados en las señales sinápticas rápidas entre las células nerviosas y otras células eléctricamente excitables (células nerviosas y musculares)
• Los neurotransmisores abren o cierran transitoriamente el canal iónico, alterando la permeabilidad de la membrana plasmática
• Este cambio en la permeabilidad provoca la excitabilidad de la célula postsináptica

Question 23

Receptores metabotrópicos (ligados a proteínas G)

Answer 23

Son los receptores más abundantes y tienen en común siempre:
I. Receptores ligados a proteínas G (GPCR)
II. Proteína G trimérica
III. Proteína efectora (enzima o canal iónico)
La activación de la proteína diana puede cambiar la concentración de una o más pequeñas moléculas de señalización intracelular (si la proteína efectora es un enzima) o cambiar la permeabilidad de iones en la membrana plasmática (si la proteína efectora es un canal iónico)

Question 24

II. Proteina G (Receptores metabotrópicos (ligados a proteínas G))

Answer 24

• Proteína G (guanine nucleotide-binding protein)
• Proteína heterotrimérica:
Subunidad α: es la más importante. Tiene un dominio para la unión de GDP. Será la que se una a la proteína efectora Subunidades β / γ: activan los canales de K+
• SeñalizaciónporunióndeGTP

Question 25

¿Cuando está activa e inactiva la proteína G?

Answer 25

• La proteína G está activa cuando tiene unida GTP
• La proteína G está inactiva cuando tiene unido GDP

Question 26

III. Proteínas efectoras (Receptores metabotrópicos (ligados a proteínas G))

Answer 26

Estas proteínas efectoras activarán segundos mensajeros (mediador intracelular) que a su vez activarán/inactivarán otras proteínas de la cascada de señalización

Question 27

¿Por qué se necesitan mensajeros secundarios las proteínas efectoras?

Answer 27

• Incrementan/Disminuyen muy rápido su concentración en el citosol - Bajo peso molecular (pequeñas moléculas)
• No son proteínas. Rápidos de sintetizar
• Seunenadeterminadasproteínasymodificansuactividad

Question 28

III. Proteínas efectoras
a) Efector enzimático.
a.1. Activación de Adenilato ciclasa

Answer 28

Síntesis de AMP cíclico (cAMP) y éste activa PKA (protein kinase A)

Question 29

Ruta de activación por adenilato ciclasa

Answer 29

• PKA es activada por cAMP y pasa al núcleo
• PKA fosforila CREB (proteína de unión a CRE, factor de transcripción)
• CREB recluta CBP (proteína de unión a CREB, coactivador)
• El complejo CREB-CBP activa la transcripción de los genes diana
• La señal activación a través de cAMP provocará un cambio a largo plazo (activa la transcripción de genes)
• Genes regulados por CREB: c-fos, NGF (nerve growth factor), BDNF (brain-derived neutrophic factor)…

Question 30

III. Proteínas efectoras
a) Efector enzimático.
a.2. Activación de Fosfolipasa C

Answer 30

• La activación de la proteína fosfolipasa C rompe el fosfatidil inositol en diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3)
• DAG activa la proteína quinasa C (PKC)
• IP3 abre los canales de Ca2+ del retículo endoplasmático liso y se liberan al citosol activando a su vez a la proteína quinasa C (PKC)

Question 31

III. Proteínas efectoras
b) Efector de canales iónicos

Answer 31

• Activan o inactivan canales iónicos de la membrana plasmática de la célula diana
• Se altera la permeabilidad de los iones y por tanto se crea la excitabilidad eléctrica de la membrana - Una vez activada, las subunidades β/γ se unen a los canales de K+ abriéndolos
• El aumento de la permeabilidad del K+ hiperpolariza la membrana, reduciendo la frecuencia cardiaca

Question 32

Receptores catalíticos (ligados a enzimas)

Answer 32

• Los receptores ligados a enzimas en vez de tener un dominio citosólico que se una a una proteína trimérica G, es el mismo dominio citosólico el que tiene actividad enzimática o se asocia directamente con un enzima
• Cada subunidad tiene un sólo segmento transmembrana (GPCR tenía 7 segmentos)
• GPCR y los receptores ligados a enzimas a menudo comparten las mismas rutas de señalización
• Entre muchas actividades están implicados en la estimulación génica de la división de muchos tipos celulares
• Otras implicaciones sería en la mediación de efectos directos y rápidos sobre el citoesqueleto
• Los tipos de receptores ligados enzimas más importantes son: receptores de tirosina quinasa (RTK) y receptores de guanilato ciclasa

Question 33

Receptores catalíticos (ligados a enzimas)
a) Receptores de tirosina quinasa (RTK)

Answer 33

• Existen más de 60 RTKs en el ser humano
• Se clasifican en unas 20 subfamilias dependiendo del tipo de ligando al que se unen
• Las RTKs de mamíferos están altamente conservadas y su estructura básica es común entre las especies. Todos son
  muy parecidos entre ellos
• Controlan la diferenciación, proliferación, desarrollo y metabolismo

Question 34

Receptores catalíticos (ligados a enzimas)
a) Receptores de tirosina quinasa (RTK)
Mecanismos de activación de las RTKs
1. Activación por dimerización

Answer 34

• El ligando se une al dominio extracelular del receptor y promueve la dimerización de los receptores
• Esta dimerización estimula la activación del dominio citosólico de tirosina quinasa y se fosforila el receptor de al lado
  (transautofosforilación) en los residuos de tirosina
• Una vez RTK están activados (fosforilados), proteínas con dominios SH2 (unión a fosfotirosina) se unirán a ellos. También se les conoce como dominios PTB (phosphotyrosine-binding).
• Estas proteínas son proteínas adaptadoras y son las que pasan la señal al siguiente miembro de la cadena de señalización
• Finalmente se da la respuesta celular
• Víamásimportantes:Ras/MAPkinase

Question 35

Receptores catalíticos (ligados a enzimas)
a) Receptores de tirosina quinasa (RTK) Mecanismos de activación de las RTKs
2. Activación por cambio conformacional

Answer 35

El factor de crecimiento epidérmico (EGF) cuando entra en contacto con el receptor, provoca por un cambio conformacional de las tirosinas quinasas y éstas forman un dímero.
Esta dimerización provoca la fosforilación de las tirosinas y queda activado para iniciar la respuesta celular

Question 36

Receptores catalíticos (ligados a enzimas)
b) Receptores de guanilato ciclasas

Answer 36

• Son receptores con un dominio transmembrana con la capacidad de generar cGMP a partir de GTP.
• Tienen un único dominio transmembrana, con unión al ligando en el segmento extracelular y un sitio catalítico
  guanilato ciclasa en el segmento interior
• Ejemplos de ligando: péptidos natriuréticos (control homeostático del agua corporal y niveles de Na+ y K+)
• También existen los receptores de guanilatos ciclasas solubles (no están en la membrana) cuyo ligando es el
  Óxido Nítrico (NO)

Question 37

Receptores intracelulares (intro)

Answer 37

• Responden a moléculas hidrofóbicas (hormonas esteroideas, hormonas tiroideas)
• La unión del ligando al receptor induce un cambio de conformación que exponen el sitio de unión al ADN de la proteína/receptor
• El complejo ligando-receptor se internaliza al núcleo y se une específicamente a las regiones reguladoras (promotores) del ADN cromosómico y se inicia la transcripción
• Regulan la expresión génica sin tener que pasar la señal a través de otros receptores o mensajeros secundarios

Question 38

Principales vías de señalización (random)

Answer 38

a) Vías por receptores asociados a una quinasa
• Receptores: RTK, receptores de TFG-β y de citoquinas
• Vías: JAK-STAT, Ras/MAPK, Smad

b) Vías por una quinasa citosólica
• Receptores: GPCR
• Vías: cAMP/PKA/CREB

c) Vías por disociación de proteína en subunidades
• Receptores: frizzled receptors (subfamilia de GPCR)
• Vías: Wnt, Hedgehog, NF-κB

d) Vías por escisión del receptor
• Receptores: Notch receptor
• Vías: Notch/Delta

Question 39

Principales vías de señalización (las numéricas)

Answer 39

1. La vía Ras/MAPK
2. La vía JAK-STAT
3. La vía de TGF-β / Smads
4. Vías de señalización controladas por ubiquitinización y degradación de proteínas: Wnt, Hedgehog, NF-kB
5. Vías de señalización controladas por rotura de proteínas: Notch/Delta

Question 40

La vía de Ras / MAPK (procesos que controla + resumen)

Answer 40

• Procesos que controla: Proliferación, expresión génica, diferenciación, mitosis, apoptosis…
• Resumen de la vía: RTK-GRB2-SOS-Ras-Raf-MEK-ERK- Transcripción

Question 41

La vía de Ras / MAPK (PASOS)

Answer 41

1. Ligando activa receptor RTK
2. Transautofosforilación de RTK
3. GRB2 se une a fosfotirosinas del RTK mediante dominio SH2
4. GRB2 se une a Sos mediante dominio SH3
5. SOS tiene actividad GEF sobre Ras (inactiva) e intercambia GDP por GTP (Ras activa)
6. Ras se une a Raf (MAPKKK) activando su actividad quinasa
7. Raf fosforila a MEK (MAPKK)
8. MEK fosforila a ERK (MAPK)
9. ERK fosforila otro tipo de proteínas que iniciarán la respuesta celular regulando la transcripción

Question 42

La vía de Ras / MAPK
1. Activación de Ras (GTPasa)

Answer 42

GRB2: proteína adaptadora.
Dominio SH2 para unión a fosfotirosina del RTK Dominio SH3 para unión a Sos (Ras-GEF)

Sos: proteína GEF sobre Ras inactiva (intercambia GDP por GTP en Ras) (guanine nucleotide exchange factor)

Question 43

La vía de Ras / MAPK
2. Activación de la cascada de MAPK

Answer 43

Raf inactiva: está unida a la proteína 14-3-3 por el dominio regulatorio N terminal en un residuo de
fosfoserina.
Ras activa: recluta y se une a Raf por el dominio regulatorio. La actividad GTPasa de Ras (GTP a GDP) hace que se libere la proteína 14-3-3 exponiendo la actividad quinasa de Raf
Raf activa (también se le llama MAPKKK: mutagen activated protein kinase kinase kinase): utiliza ATP para fosforilar MEK (MAPKK) y ésta a su vez fosforila ERK (MAPK)
ERK activa: dimerizará (dos ERK) y se internaliza al núcleo donde activará otros factores de transcripción

Question 44

¿Cómo se regulan todas las
diferentes vías MAPK?

Answer 44

A través de las proteínas de andamio (scaffold proteins)
Los diferentes componentes quinasa de la cascada de señalización de MAPK están unidos específicamente a estas proteínas andamio formando un complejo diferente en cada caso
Esto asegura la activación de una vía MAPK en particular y no otra según la señal extracelular que se dé

Question 45

La vía JAK-STAT (procesos que controla + receptor + resumen)

Answer 45

Procesos que controla: división celular, diferenciación, inmunidad,
muerte celular, formación tumoral
Receptor: receptor de citoquinas (Janus kinase-associated receptor) (RJK)
Resumen de la vía: RJK-JAK-STAT-Transcripción

Question 46

La vía JAK-STAT (Pasos)

Answer 46

1. Ligando activa receptor RJK
2. Dimerización del receptor, cambio de conformación de JAK
3. Se activa la actividad quinasa de JAK y se transautofosforila
4. JAK activada fosforila las tirosinas del dominio citosólico de RJK
5. STAT se une a las fosfotirosinas de RJK por el dominio SH2, es fosforilado por JAK y se disocia del receptor
6. Dos unidades de STAT fosforiladas se unen formando un dímero.
7. Hay un cambio de conformación del homodímero exponiendo NLS (nuclear-localization signal) que permite a STAT entrar en el
   nucleo
8. Se une a los promotores de los genes involucrando estimulando la transcripción

Tanto los receptores tirosina quinasa (RTK) como los receptores de citoquinas activan las mismas vías de señalización.
La vía más directa de activación de la transcripción génica es a través de STAT (a)
En cambio otras vías como la de Ras/MAPK necesitan proteínas adaptadoras (GRB2) para que se dé la respuesta. (b)

Question 47

La vía JAK-STAT
1. Activación de JAK (quinasa) y fosforilación de tirosinas del receptor

Answer 47

1. Los receptores de citoquinas tienen asociados una proteína JAK (Janus associated kinase)
2. Cuando el ligando se une al receptor y dimeriza con otro receptor, se produce la fosforilación de JAK en el giro de activación (loop).
3. Se produce un cambio de conformación de JAK debido a la fosforilación y se expone la actividad quinasa de JAK que tiene alta afinidad por el ATP
4. Esta actividad quinasa hace que se fosforilen los residuos de tirosina de la cara citosólica del receptor de citoquinas

Question 48

La vía JAK-STAT
2. Dimerización de STAT e internalización nuclear

Answer 48

1. STAT es una proteína que se encuentra en el citosol y tiene un dominio SH2 que puede unirse a fosfotirosinas y otro dominio de unión al DNA.
2. La fosforilación de las tirosinas del receptor reclutan a STAT que se une por el dominio SH2
3. JAK continúa con su actividad quinasa fosforilando STAT que tras ser activa, se separa del receptor y busca a otro STAT fosforilado formando un dímero
4. Esta dimerización provoca un cambio de conformación que hace exponer la secuencia NLS que guiará al dímero a viajar al interior del núcleo
5. Una vez en el núcleo, se une al promotor de los genes diana por su dominio de unión al DNA activando su transcripción

Question 49

¿Cómo termina la vía de transducción de señalización por citoquinas?

Answer 49

(a) Proteínas tirosinas fosfatasas SHP1: tienen un dominio SH2 que se une a las fosfotirosinas y elimina el grupo fosfato de JAK inactivándola.
Respuesta a corto plazo

(b) Proteínas SOCS (supressors of cytokine signalling): tienen dominio SH2 pudiéndose unir a las fosfotirosinas pero también a JAK. Tienen otro dominio (SOCS box) que es capaz de reclutar la proteína E3 ubiquitin ligasa que añade ubiquitina (polímero) que será reconocido por los proteosomas que degradarán todo el complejo.
Respuesta a largo plazo

Question 50

La vía de TGF-β / Smads (procesos que controla + receptor + resumen)

Answer 50

Procesos que controla: proliferación, diferenciación,
producción de matriz extracelular, muerte celular
Receptor: receptor de TGF-β (receptor de serine/treonina quinasa) (RTGF)
Resumen de la vía: RII-RI-Smad2/3-Smad4-Transcripción

Question 51

La vía de TGF-β / Smads (pasos)

Answer 51

1. Ligando activa receptor de TGF- β II
2. RII recluta RI y añade grupos fosfato en los residuos de serina y treonina activando la actividad quinasa de RI
3. RI fosforila Smad 2/3 y se separa del receptor
4. Smad4 se une a dos Smad 2/3 y se exhibe la
   secuencia NLS que internalizará el complejo Smad
5. El complejo Smad se unirá a otros factores de transcripción que activarán el promotor de los genes dianas para su expresión

Question 52

La vía de TGF-β / Smads
1. Activación de los receptores de TGF-β y fosforilación de Smad 2/3

Answer 52

1. Existen varios receptores de TGF-β (RI, RII, RIII). A veces TGF-β se une a RIII y éste presenta TGF-β a RII. En otras ocasiones, TGF-β se une directamente a RII
2. Cuando TGF-β se une a RII, éste recluta RI y forman un dímero
3. RII añade grupos fosfato en los residuos de serina y treonina de RI activando su actividad quinasa
4. Smad 2 o Smad3 son fosforiladas en su dominio MH2 por RI y se separa del receptor

Question 53

¿Cuáles son las proteínas Smads?

Answer 53

Las proteínas Smads son:
R-Smad (Smad reguladas por el receptor): Smad 2, Smad3 co-Smads: Smad4
I-Smads (Smad inhibitorias): Smad7
Las R-Smad tienen dominios MH1 (unión al ADN y secuencia NLS) y MH2 (susceptible a fosforilación por RI)

Question 54

La vía de TGF-β / Smads
2. Formación del complejo de Smads e internalización

Answer 54

1. La fosforilación de Smad2/3 provoca un cambio de conformación y exhibe la secuencia NLS en el dominio MH1.
2. A su vez, Smad4 se une a 2 moléculas de Smad2/3 formando el complejo R-Smad/co-Smad.
3. La proteína importina se une al dominio MH1 de la Smad2/3 y al tener la secuencia NLS, el complejo es capaz de pasar al interior del núcleo
4. Una vez dentro del núcleo, la importina se separa por acción de la proteína Ran-GTP y el complejo Smad puede unirse a otros factores de transcripción de genes específicos.

Question 55

¿Cómo se revierte la vía de TGF-β / Smads?

Answer 55

Varias modificaciones en R-Smads harán que se disocien de los factores de transcripción (TFs) revirtiéndose su acción. Estas modificaciones pueden ser
- Fosforilación en sus dominios de unión con los TFs
- Acetilación en el dominios MH1
- Monoubiquitinilación en el dominio MH2
- Desfosforilación de las serinas por acción de fosfatasas nucleares
Una vez son inactivadas, R-Smads pasan de nuevo al citosol vía exportinas.

Question 56

La vía de señalización de Wnt (procesos que controla + receptor + resumen + propiedades)

Answer 56

Procesos que controla: desarrollo embrionario, osteogenesis,
proliferación de células madre…
Receptor: receptor Frizzle (Fz). Similar a GPCR pero no activa una proteína G
Resumen de la vía: Fz-Axin/Dishevelled-βcatenina- Transcripción
Propiedades: tanto las vías de señalización de Wnt como de Hedgehog son irreversibles o lentamente reversibles y un componente crítico está sujeto a ubiquitinización y posterior degradación por proteolisis
Hay varias vías de Wnt pero sólo veremos la vía “canónica” (interviene β-catenina)

Question 57

La vía de señalización de Wnt (Sin señal de Wnt)

Answer 57

1. La β-catenina interactúa con el complejo de degradación (APC, axina, CK1 y GSK3)
2. APC y axina sirven de soporte para sostener todo el complejo junto
3. La β-catenina es fosforilada en un residuo de serina primero por CK1 y después por GSK3.
4. Ahora es susceptible de ser ubiquitinizada y es degradada en el proteosoma
5. Los genes diana de Wnt están silenciados y no hay expresión génica porque la proteína Groucho (co-represor) está unido a LEF1/TCF

Question 58

La vía de señalización de Wnt (Con señal Wnt)

Answer 58

1. Wnt se une al receptor Frizzled y LPR (co-receptor) activándose por un mecanismo aún desconocido.
2. Esta activación conduce al reclutamiento de la proteína dishevelled que promueve la fosforilación de LPR a través de CK1 y GSK3
3. La axina se une ahora al LPR activado quedando inactiva y liberando el complejo de degradación a la β-catenina que pasa a estar estable ya que no está fosforilada
4. La β-catenina se acumula en el citosol y se transloca al núcleo donde interactúa con LEF1/TCF desplazando a Groucho.
5. La β-catenina actúa como coactivador de LEF1/TCF activando la transcripción de los genes diana.

Question 59

La vía de señalización de Wnt (Ubiquitinación y degradación de las proteínas)

Answer 59

1. La ubiquitina es una proteína muy pequeña que se une a otras proteínas innecesarias marcándolas para su posterior destrucción
2. Se produce una poliubiquitinación de las proteínas o cadenas de poliubiquitina, que será reconocido por el proteosoma
3. La destrucción o degradación ocurre en el proteosoma que es un complejo proteico que se encuentra en el citosol
4. Se produce una digestión en pequeños péptidos destruyendo así la proteína.

Question 60

La vía de señalización de Notch/Delta (procesos que controla + receptor + resumen + propiedades)

Answer 60

Procesos que controla: desarrollo de la mayoría de los tejidos en la embriogénesis, el más estudiado es el desarrollo neuronal (proliferación, diferenciación, apoptosis)
Receptor: NOTCH, hace a la vez proteína receptora y de proteína efectora
Resumen de la vía: Delta-Notch-Transduction
Propiedades: necesita una célula señalizadora (Delta protein)
y celular receptora (receptor Notch)
Es un mecanismo dependiente de contacto directo entre Delta y el receptor Notch
Cuando una célula se diferencia a célula neuronal, ésta manda una señal a sus vecinas para que no se diferencien a neurona sino a células epidérmicas. (Inhibición lateral). Cualquier desajuste es letal.

Question 61

La vía de señalización de Notch/Delta (División extracelular de Notch)

Answer 61

1. El receptor de Notch es una proteína transmembrana que tiene 3 dominios en su estado no funcional: extracelular, transmembrana e intracelular.
2. ADAM10 es una metaloproteinasa que no puede dividir Notch porque ésta está plegada en un forma inactiva.
3. La proteína transmembrana Delta se encuentra en la célula adyacente. Reconoce Notch y se unen. Esta unión hace que Notch se despliegue y ADAM10 ahora sí puede acceder a Notch cortándola por la parte extracelular.
4. El heterodímero ADAM10/Notch se internaliza a través de vesícula y se degrada vía lisosoma.

Question 62

La vía de señalización de Notch/Delta (División intracelular de Notch y translocación al núcleo)

Answer 62

1. La segunda división ocurre en el dominio citosólico de Notch a través del complejo proteico γ-secretasa
2. γ-secretasa está compuesta por varias proteínas: presenilina (PS1, proteasa), aph-1, pen-2 y nicastrina
3. La subunidad PS1 divide Notch y éste se separa
4. Inmediatamente, Notch se transloca al núcleo donde iniciará la transcripción interactuando con otros factores de transcripción.