Syst. CFTR-ACTH-gluco-corticoïde et stress Flashcards
Glande surrénale - deux tissus
- Cortex
- Medulla
Cortisol sécrété par quelles glandes?
Glandes surrénaliennes (cortex)
Cortex - subdivision et rôle de chacun
De l’int à l’ext:
- Zone réticulée: sécrète androgène (not. DHEA)
- Zone fasciculée: sécrète cortisol sous contrôle de l’ACTH
- Zone glomérulée: sécrète mineralocorticoïdes (comme aldostérone ss action d’angitensine 2)
De quoi le syst. Régine-Angiotensine-aldostérone est responsable?
Réabsorption du sordium au niv du rein (pour ↑ la Pa par ex)
VRAI/FAUX: La DHEA est impliquée dans les caractères sexuels secondaires aussi bien chez l’homme que chez la femme
VRAI
Rôle medulla
Sécrète l’adrénaline et la noradrénaline, sous contrôle du SNSympa
Famille d’hormones à laquelle appartient la cortisol (+ type)
Corticostéroïde
→ Stéroïde
Chez l’homme, est-ce qu’on peut considérer que gluco-corticoïde = cortisol?
Oui
Qu’est-ce que le cortisol? (2)
Hormone d’adaptation au stress
(= indispensable à la survie, homéostasie)
Rôle anti-inflammatoire et immunosuppresseur (utilisé sur greffés p.ex)
Quel est le précurseur de toutes les H de la famille des corticostéroïdes?
Déroulement de la f° des hromones
Choléstérol
→ clivé (-6C) pour donner la pregenolone qui peut donner
- Aldostérone (z glomérulée)
- Cortisole (z fasciculée)
- DHEA (z réticulée)
Effet de l’entrée d’ACTH dans le cortex de la glande surrénale
L’ACTH rentre dans les 3 zones
Choléstérol ⇢ rentre dans cell
↑ de StAR
Facteurs de régulation de la zone fasciculée ?
Et les deux autres ?
- Zone fasciculée: ACTH suffit
- Les autres: autres facteurs nécessaires
Pourcentage de cell à ACTH (corticotrope) dans l’anté-hypophyse
20%
Comment est généré l’ACTH?
Cell corticoïdes de l’antéhypophyse produisent les prohormone POMC qui va générer de l’ACTH pour qu’elle soit libérée dans le sg → cortex surrénalien
Que dire du rétrocontrôle négatif de l’axe corticotrope
Il est encore plus important et fort que pour tous les autres axes
→ long (cortisol) et court (ACTH)
Situation sans stress : régulateurs de l’axe corticotrope
Rythme circadien uniquement (ø influencé par le sommeil)
+ rétrocontrôle
En condition basales (à l’équilibre) quel est la concentration de cortisol?
Oscille, selon la période de la journée entre 3-20µg/dl de cortisol plasmatique (= set point)
L’horloge interne de l’hypothalamus pour la régulation du rythme circadien est située dans quel noyau?
Noyau supra-chiasmatique
Régulation de l’axe corticotrope - influence de l’horloge circadienne
ACTH : sécrétion pulsatile, plus resserrée avant le réveil (prépare cortisol)
Pic en fin de nuit - début du jour
→ nous aide à nous réveiller
Creux le soir
Sinon, petites variations (pulsatiles) pendant la journée
Comment s’explique le Jet lag?
Décalage du cycle de cortisol
(cortisol sécrété tjrs le matin, besoin d’adaptation pour rephaser le cortisol après quelques jours)
Pourquoi le cortisol est dite “éveillante”?
Car cortisol ↑ en fin de nuit/début de jour = hormone réveillante
(corticothérapie ≠ le soir)
Autre régulateur de l’axe corticotrope
Stress
(y.c. stress physique, comme infection/inflammation)
Effet du stress sur rythme circadien du cortisol
En situation de stress (chronique), change le set point, perte du rythme circadien car ↑prolongée et massive du cortisol plasmatique (courbe plafonne)
Qu’est-ce que le stress
Modification de l’environnement nécessitant une adaptation de l’organisme pour conserver la santé et la vie
2 types de stress
- Physique (corporel)
- Émotionnel (lié au syst. lymbique: peur, colère, joie…)
→ Peut être positif ou négatif
Réponse de l’organisme face au stress
Toujours:
- ↑cortisol
- SN Sympa (↑adrénaline not)
Trois phases de la réponse au stress
- Alarme
- Résistance
- Épuisement (sursécrétion de cortisol)
Lien entre les 3 phases et le SNSympa et SEndo
→ SNSympa = première réaction (déclenchement très rapide, alarme)
→ SEndo vient aider (pendant phase d’alarme) et se met vrmnt en marche pendant phase de résistance
(et SNSympa marche tjrs)
→ A un moment SNSympa s’effondre, suivi du SEndo
(épuisement dû aussi a surplus de cortisol)
===> Mort
VRAI/FAUX: Si le stress et plus grand et donc que la concentration en cortisol est plus élevée que pour un petit stress, cela signifie que la concentation en cortisol va aussi mettre plus de temps à diminuer
Vrai, retour au conditions basales prend plus de temps
Régulation des neurones parvoC à CRH
Nombreux inputs du SNC
- rythme circadien
- hippocampe
- stress physiologique/psychique (Syst. lymbique, amygdale)
- ∆ d’osmolarité (neurones circum-venticulaires et osmorécepteurs)…
Qu’est-ce qui montre que le système limbique est intimement liée à l’axe corticotrope (lien direct)?
TOUTES les structures lymbiques (hypocampe, préforontal, amygdale) possèdent des récepteurs au glucocorticoïde (cortisol peut influencé le SNC)
ACTH - 2 ss-unit polypeptidiques ?
Faux, une seule de 39 a.a.
Prohormone de l’ACTH?
Que devient-elle exactement? (Formation de ACTH)
POMC (241 a.a.)
→ Sera clivé en ACTH (seule active) et ßLPH (inutile) et autres peptides (inutile) au moment de la liaison au récepteur dans le cortex surrénalien
Cibles de l’ACTH (via quel récepteur)
cell du cortex surrénalien
→ récepteur MC2R
Quel est le seul composé bioactif sécrété par la cell corticotrope au moment de la liaison avec le cortex surrénalien du coup?
ACTH
Est-ce que POMC est uniquement sécrété dans les cell corticotropes de l’hypophyse?
Non
→ dans d’autres tissus aussi ==> ne donne pas forcément tjrs de l’ACTH
Que peut aussi donner POMC?
- ⍺MSH
- CLIP
- ß-endorphine (et Met-enk…, rôle d’algésiants))
Effets de la MSH sur la peau et les neurones hypothalamiques
- Peau ⇒ ↑mélanine
- Neurones hypothalamiques ⇒ ↓appétit (satiétés)
½ vie plasmatique de l’ACTH?
Courte: 10min
Effet ACTH (2: court et long terme)
- Effet de stimulation de la stéroïdogénèse (immédiat, heures)
- Effet trophique (long terme, J)
Si prolongée = surexcitation de l’axe corticotrope
Effet de stimulation de la stéroïdogénèse de l’ACTH (2+)
Immédiatement (min):
- Activation de StAR
- Enzyme de clivage du choléstérol
- Choléstérol dans cell ↑
Heures (qui suit la fixation de l’ACTH à son récepteur):
- Transcription de StAR, enzymes et autres
Effet trophique de l’ACTH
Hypertrophie/hyperplasie de la glande (comme thyroïde)
⇒ Long terme (jours)
Que permet la prot StAR?
L’entrée de cholestérol dans la mitochondrie, où on trouve les enzymes qui vont le cliver en pregnenolone (dans le cortex (3z))
Transport et métabolisme (½ vie) du cortisol
- Lié à 90% avec sa BP (haute afinité)
- Lié 5-7% avec albumine (BP classique)
⇒ ½ vie: ~70min (jours si avec BP)
Avant de rentrer dans la cellules de d’être transporté dans mithocondries par StAR, qu’est-ce qui transporte de cholestérol?
LDL et HDL
==> LDL = cholestérol qui sera transformé en stéroïdes
(HDL s’occupe du transport vers le foie/évacuation de LDL)
Est-ce que c’est la fixation de l’ACTH qui permet la réaction de formation de l’adostérone?
Non!
==> Fixation de l’ACTH à son récépteur ne permet que de produire du cortisol
Inactivation du cortisol (où et comment (2))
Principalement dans le foie
→ en le conjuguant avec un grp glucuronide ou sulfate
→ Ou transformé en cortisone
(p. ex dans le rein, car peut mimer les minéralocorticoïdes)
Avantage transformation en cortisone
Réaction réversible dans les tissus qui expriment le récepteur au cortisol (GR)
→ le foie, tissu adipeux, SNC, peau
(ce qui explique usage pommade à la cortisone, effet local)
Demi-vie cotisone
Longue: 10-12h
(d’où l’avantage en clinique)
Récepteurs (cell cible) au cortisol et fonctionnement (3)
Récepteurs dans cytosol, effet nucléaire
- Cortisol entre dans cell et arrive dans cytoplasme
- Fixation à son récepteur permet l’activation du récepteur (2 ss-unit se séparent)
- Récepteur transloqué dans le noyau pour engendrer réponse
==> Facteur de transcription (synthèse de gènes)
But des effets aigus métabolique du cortisol
Maintient de la glycémie en absence de nutrition
→ en synergie avec glucagon, GH et adrénaline
Comment le cortisol permet le maintient de la glycémie (en synergie avec GH, glucagon et adrénaline)
(4)
+ donner pour chaque si identique ou opposé aux action de GH
↑ Néoglucogénèse hépatique
(= + de glycogène) (= GH)
→ ø d’effet sur la glycogénolyse
↓Absorption glucose (muscles, tissus adipeux) (= GH)
→ internalisation de GLUT-4, sensible à l’insuline
↑ Catabolisme protéique et inhibe synthèse de prot (≠ GH)
↑Lipolyse (↑ AG libres/corps cétoniques et glycérol) (= GH)
Effets cortisol si hypercortisolémie chronique
(Pense à pourquoi personne ne veux prendre de la cortisone comme médoc pour ses effets secondaires)
↑Appétit DONC hyperglycémie DONC hyperinsulinémie DONC ↑différenciation des cell adipeuses et la lipogénèse et niveau des organes du tronc (ex foie)
VRAI/FAUX: Une concentration basale minimum en cortisol est nécessaire au fonctionnement normal de la plupart des organes selon le grand principe de l’homéostasie des êtres pluricell
VRAI
Quel est l’effet du cortisol sur les cathécholamines?
Effet permissif sur les cathécholamines (donc ↑ effets du SNSympa)
Autres effets (7) du cortisol ==> si trop
Nombreux
- Muscles: d’abord maintient de fonction puis fonte muscu (protéolyse)
- Os: d’abord remodelage de l’os puis, si trop ostéporose
- Peau: d’abord remodelage (bien) puis amincie/transparente
- ↑ Filtration glomérulaire (~Anti-ADH)
- ↑ effet du SNSympa (stimule la prolactine)
- Effet sur cerveau
- Effet sur rep immu/inflammation
Effet du cortisol sur syst nerveux (foetus et adulte)
Foetus: indispensable à la maturation du syst nerveux (mais importance moindre par rapport aux H thyr)
Adulte: à dose physio, stimule l’activité cérébrale, impliqué dans mémoire et émotions (humeur…)
Effet du cortisol sur syst nerveux, si trop (4)
Stress/traitement/pharmaco:
→ Dans un 1er temps:
Améliore l’humeur
À plus long terme:
Instabilité émotive/émotionnelle
→ Trouble mémoire (si pas assez de cortisol aussi)
→ Insomnie/↓REM (= sommeil paradoxal)
(car cycle circadien am Arsch)
→ Affecte goût, olfaction, audition
Effet du cortisol sur syst nerveux, si pas assez (3+1)
- Apathie
- Irritabilité
- Déprime
+ trouble de mémoire
(quasi les mêmes troubles à part pour insomnie et trouble des sens)
Dans trouble bipolaire, quel problème au niv de l’axe corticotrope?
Axe corticotrope surexprimé (trop de cortisol)
Effet du cortisol sur réponse inflammatoire/immunitaire
Inhibe le syst immun/réactions inflammatoires
(p. ex inhibe vasodilatation, perméabilité des leucocytes, prolifération des cell T helper…)
→ anti-inflammatoire et immunosuppresseur (pour éviter embrasement/emballement)
En clinique: on donne aux greffés
Maladie de Cushing, c’est quoi? et Dû à quoi?
Tumeur hypophysaire sécrétrice d’ACTH
→ sécrétion constitutive d’ACTH
Donc hypertrophie du cortex surrénalien et ↑sécrétion de cortisol
→ Rétrocontrôle par le cortisol inefficace
Symptômes (9) maladie de Crushing
- Stries roses (= peau transparente)
- Redistribution de la graisse vers abdomen/visage (moon face)
- ↓muscu aux extrémités (jambes), faiblesse générale
- Ostéoporose
- Résistance à l’insuline et hyperglycémie, souvent hypertension
- Dépression
- Baisse immunité/mauvaise cicatrisation
- Aménorrhée (femmes), impuissance (hommes)
- Boule de bison
Est c’est quoi le syndrôme de Crushing?
Comme la maladie MAIS pour toutes autres causes que la tumeur hypophysaire
→ Peut être dû soit dû à la Maladie de Cushing soit à une corticothérapie (par ex) à long terme
Même effets
Maladie d’Addison, c’est quoi?
Maladie (de Kennedy) auto-immune qui détruit la glande surrénale
→ pas de cortisol
(ex: insuffisance surrénalienne primaire)
→ Taux ACTH haut mais ø de cortisol donc pas de rétrocontrôle du cortisol
(mais on en a de l’ACTH, boucle courte)
==> quand même trop d’ACTH
Que peut impacter une insuffisance surrénalienne primaire?
Toutes les hormones du cortex surrénalien: cortisol, DHEA et aldostérone (diminuent)
Symptômes de la maladie d’Addison (3)
+ À long terme (stade avancé)
- Fatigue chronique
- Instabilité émotionnelle
- Réaction au stress déficientes
A long terme/stade avancé: mélanodermie (↑pigmentation peau)
Symptôme maladie d’Addison si combiné déficit en minéralocorticoïdes, car même glande
↓ Q cardiaque
==> Aboutira à une insuffisance rénale
(car minéralocorticoïde augmentent normalement la pression artérielle et le débit cardiaque)
Pq mélanodermie dans la maladie d’Addison?
(NB: peut aussi y avoir une mélanodermie pour Crushing)
Comme bcp ACTH, peut se lier au récepteurs MC1R
(normalement = récepteurs sur les mélanocytes avec forte affinité pour ⍺MSH qui dérive du ACTH)
ACTH a une faible affinité pour les récpteur MC1R MAIS si en trop grande quantité, se fixe sur les mélanocytes = prod mélanine↑ donc bronzage
(même pour peaux claires ==> Kennedy)
Comment fonctionne l’⍺MSH?
Dans kératinocytes de la peau: expression de la pro-opiomélanocriptine (POMC) qui produit (par clivage) de l’⍺MSH
→ ⍺MSH se fixe sur ses récepteurs MC1R sur cell adjacentes mélanocytes
= production de mélanine
Que se passe-t-il enn situation de stress?
- Stimulation du SNSympa
→ ↑Adrénaline
→ Réponse rapide (flight or fly)
- Stimulation de l’axe corticotrope
→ ↑Cortisol
→ Réponse adaptative
Effets de la stimulation du SNSympa en cas de stress (↑Adrénaline)
(6)
- Stimule la glycogénolyse hépatique et musculaire
- Stimule la lipolyse
- Stimule la fonction cardiaque
(fréquence, force de contraction) - Vasoconstriction dans les viscères→ sang dans les muscles
- Augmente la ventilation pulmonaire
Effets (6) de la stimulation du SNEndo en cas de stress (↑Cortisol)
- Stimule la néoglucogenèse
- Stimule le catabolisme protéique
- Stimule la lipolyse
- Majore l’effet vasoconstricteur des catécholamines
- Inhibe l’inflammation et les réponses immunitaires spécifiques
- Inhibe des fonctions non essentielles (croissance, reproduction)
