Synthèse Chimique de Molécules radiomarquées Flashcards
Critères de choix d’un radioélément
• Son rôle → thérapeutique : - caractère ionisant +++ => rayonnement β- - Iode 131, Samarium 153, Yttrium 90 → diagnostique - caractère peu ionisant - détection du signal à faible dose - t1/2 court => rayonnement β+, γ - Technétium 99m, Carbone 11, Fluor 18, Iode 123
• Ses caractéristiques
- complexes métalliques : rôle thérapeutique
- radioéléments organiques : rôle diagnostic• Selon des critères économiques
☞ Prendre ne compte le coût et la durée : introduction du radioélément lors de la dernière étape
Citez des radioéléments organiques
• Carbone 11
- rayonnement β +
- t1/2 = 20 mins• Carbone 14
- rayonnement β-
- t1/2 = 5730 ans• Hydrogène 3 (tritié)
- rayonnement β-
- t1/2= 12,3• Fluor 18
- rayonnement β +
- t1/2 = 110 mins• Iode 131
- rayonnements β - et γ
- t1/2 = 8 jours• Iode 123
- rayonnement γ
- t1/2 = 13h
Fabircation d’un radiopharmaceutique
1) Cyclotron (Accélérateur circulaire de particules lourdes.)
2) Automate de synthèse
3) Contrôle qualité
4) Libération
5) Examen
T < 2-4 périodes (selon le radioélément)
IMPORTANCE DU FACTEUR TEMPS
- synthèse rapide et facile avec unaus de conversion élevé
(Pour le carbone 11, + 5 mins = - de 20% de rayonnement
- facteurs cinétiques
• température
• réactif en excès (ligand en excès car moins cher et moins de déchet radioactif)
• pression
• micro-ondes
- solvants
• polaires vs polaires
• protique vs aprotique
Chimie du carbone 11 et du carbone 14
- radioéléments β + le plus utilisé malgré t1/2 courte (20 mins)
Avantages
- toute molécule organique possède des carbones : introduction du marquage sur une position accessible, fonction stable in vivo
- pas de modification de l’activité biologique entre la molécule sous sa forme droite et sous sa forme marquée
- chimie simple et variée à partir de nombreux relatifs de marquage
- nombreux réactifs radiomarqués disponibles dont :
• 11CO2
• H11CHO
• 11CH3I et 11CH2Br
☞ Marquage à partir du 11CH3I ou 11CH3Br
11C est électrophile : il sera attaqué par des nucléophiles (alcool, amine voire NH d’amide) → réaction de substitution nucléophile
☞ Marquage à partir de 11HCHO
Aldéhyde réagit avec une amine pour former une mine qui sera réduite in situ en amine méthylée
R-NH2 + H11CHO + NaBH2CN → (R-R=11CH2) + NaBH3CN → R-NH-11CH3
☞ Marquage à partir de 11CO2
Le 11C est électrophile : il va donc être attaqué par un nécléophile de type organomagnésiuen
→ Réaction d’addition, passage au chlorure d’acide extraction de type ANDN (pour former un lien ester ou amide)
(R-MgCl) + 11CO2 → R-11COOH
R-11COOH + SOCl → R- 11COCl qui pourra réagir via une ANDN (sur une amine par exemple)
Chimie du Tritium 3H
- radioélément β- largement utilisé comme tracer dans des tests in vitro (mais PAS IN VIVO)
Avantages
- toute molécule organique (ou presque) possède des H (petit noyau, donc influence +++ lors qu’on change le noyau)
- peu de modification de l’activité biologique entre la molécule sous sa forme froide et sous sa forme marquée (ici, la différence de taille entre atome froid et atome radioactif n’est pasnégligeable)
- t1/2 longe (12, 3 ans) donc stockage possible
- chimie simple basée sur 3 réactifs
• 3H2 (réduction)
• NaB3H4/LiAl3H4 (réduction)
• C2HI (SN)
Inconvénient
- faible sensibilité et utilisation limitée à l’in vitro (toxicité des rayonnements β-)
→ Utilisation 3H2 : réduction de liaison C-C multiples
Hydrogénation catalytique de la fonction alcène (on met deux 3H donc on ↑ la sensibilité)
→ Utilisation de [3H]NaHB4 ou [3H]LiAlH4 : réduction de fonctions carbonylées
• [3H]NaHB4 : réduction des cétones et aldéhydes
• [3H]LiAlH4 : réduction de toutes les fonctions carbonylées (aldéhydes, cétones, esters, amides)
→ Utilisation de C3H3I : introduction de méthyle traités sur des héétroatomes (N, S ou O) par substitution nucléophile
R- OH + C2H2I, K2CO3 → R- O- [3H]CH3
Chimie des radiohalogènes
Radiohalogène : principalement Fluor et Iode. (Fluor est le plus utilisé, Fluor et Iode ont des propriétés différentes)
Il faut trouver une molécule ligand possédant cet hétéroatome
→ Stabilité de la liaison C-F +++
→ Disponibles : I-/I+ et F-/F+
Chimie de l’Iode
• Substitution nucléophile
R-X + Na* → R-I* + NaX
Deux types de mécanismes de substitution nucléophile → SN1 - réaction secondaires nombreuses - perte éventuelle dela chiralité - pour les carbones tertiaires surtout ☞ à éviter
→ SN2
- peu de réactions secondaires
- peut être favorisée pour les carbones secondaires
☞ à privilégier
X = bon groupement partant
Br < RSO3 (sulfonate)
✯ Substitution Nucléophile Aromatique
- aromatique-X + NaI* → aromatique -I*
- réactivité I ≈ Br > Cl → F
- facilité sur des noyaux aromatiques appauvris en électrons (pour limiter k’impact de la charge négative)
→ par groupements attracteurs type N02, CCOH, CN, COR, F ou sur un noyau pyridine
✯ Substitution Electrophile Aromatique
- charge positive sur le noyau aromatique
Aromatique- H + I+ → Aromatique -I
- réduction des ions iodonium I+ par oxydation des ions iodures I- à l’aide de cholramine T ou d’eau xygénée (H2O2)
- facilitée sur des noyaux aromatiques enrichis en électrons pour limiter l’impact du déficit de charge
→ par groupements NR2, OR, NHCOR, OCOR, Aryl, Alkyl
- régiosélectivité limitée de la réaction
✯ Echange Métal-Iode
- C-métal : caractère ionique plus fort que C-H
↪ régiosélectivité d ela réaction
- Métal = Bore (B), Etain (Sn)
• Acide borique : solides cristallins stables
• Dérivés stanniques très réactifs vis-à-vis d l’iode mais toxiques ⚠ (dérivés organiques de l’étain) → ppm toléré donc problème dans les purifications
• Réaction régiosélective avec rétention de configutration de la double liaison dans le cas de dérivés alcène.
HSnBu3 ou AIBN puis ajout Na123I
Chimie du Fluor
• Fluroration électrophile : utilisation de F2 très réactif (trop)
- dilution dans un gaz inerte F2 0,1% dans Ne
- problème de régiosélectivité
- remplacement par agent de fluoration électrophile CF3COO- F+• Fluoration nucléophile (F-) : utilisation de HF
- F- sous forme hydraté donc très peu nucléophile
- Activation par passage à sel de cation mou (K+, Cs2+, nBu4N+)
- Ajout de cryptants tels que kryptofix222
Complexes du Technétium
- 99mTc l plus utilisé en analyse clinque
- forme commerciale : TcO4-
- rayonnement gamma
- t1/2 = 6h
deux voies d’accès aux complexes
1) Voie directe
99mTcO4Na + Red (en excès) + Ligand (excès) → 99mTcXnLm
- Red = SnClé/HCl, NaBH4, hydrazine
- Bons groupements complexants : phosphorantes thiolates
Ex : 99mTc-MDP radiopharmaceutique à tropisme osseux qui e foie sir mes zones d’ostéogenèse active
(MDP = Méthylènediphosphonate)
2) Voie indirecte
99mTcO4Na + Red (excès) + Ligand (excès) → 99mTcXnLm → après ajout d L’ : 99mTcXn’L’m’
- accès à des structures plus variées
- agents de chélation intermédiaire : tartrate ou gluconate
- ex : kit de marquage de fragments d’ADN
Radionucléides métalliques = stabilité du complexe et théorie HSAB
- principe développée par Pearson
- notion d’acide dur/mou et de base dure/molle
• ACIDE DUR - petit rayon atomique/ionqiue - faible électronégativité - grande densité de charge volumique - ex : H+, Li+, Na+, Mg2+ Métal de haut de gré d'oxydation
• ACIDE MOU - grand rayon atomique/ionqiue - grande électronégativité - faible densité de charge volumique - Exemple : Cu2+, Ag+, Au+, Br2, I2 Métal de bas degré d'oxydation
• BASE DURE
- petit rayon atomique/ionque
- grande électronégativité
- grande densité de charge volumique
- Ex : NH3 (azote), H2O, OH-, ROH, RCOO- (oxygènes), F-, Cl-• BASE MOLLE
- grand rayon atomique/ionque
- faible électronégativté
- faible densité de charge volumique
- Exemple : R- (intermédiaire), RSH (soufre), P(OR)3 (phosphore), CO (carbone)
Prévision de la stabilité du complexe
A + B → [A-B] état de transition → A-B complexe
Complexe stable si dur + dur ou Mou + mou
→ covalent
→ ou ionique
Complexe instable si Dur + Mou
Structure du complexe
- Structure dépendant du nombre d ligand autour du métal et de leur denticité (nombre d’atomes liés directement au métal dans un ligand)
→ Nombre de coordination (chimie inorganique) : seule liaison σ ou la 1ere liaison π entre le ligand et le métal compte. (nombre peut varier entre 1 à 12 mais le plus courants sont 4 et 6) Il donne accès à la structure
Nombre de coordination = 3
relativemnet rare
géométrie relativement arre
Nombre de coordination = 3
relativemnet arre
Géométrie triangulaire plane
Nombre de coordination = 4 Courant Géométrie tétrahédrale Possibilité de chiralité (R, S) ou Plan carré Isométrie Cis/tran
Nombre de coordination = 5
Géométrie trigonale bipyramidale (jamais rencontrée dans les complexes du Tc)
ou Géométrie pyramidale à base carrée
