Stahl - Esquizofrenia e Antipsicóticos Flashcards
Correspondência de cada sintoma a uma suposta disfunção dos circuitos cerebrais:
1) Sintomas positivos: mesolímbico
2) Sintomas negativos: córtex mesocortical/pré-frontal + nucleus accubens (circuito de recompensa)
3) Sintomas afetivos: córtex pré-frontal ventromedial
4) Sintomas agressivos: córtex pré-frontal orbitofrontal + amígdala
5) Sintomas cognitivos: córtex pré-frontal dorsolateral
Formação da dopamina:
Tirosina»_space; DOPA (pela enzima tirosina hidroxilase)»_space; Dopamina (pela enzima DOPA descarboxilase)
Qual o receptor dopaminergico mais importante na psicofarmacologia?
✓ D2
> > Estimulados por agonistas na doença de parkinson
> > Bloqueados por antagonistas na esquizofrenia
Obs: O D1, D3 e D4 são bloqueados por antipsicoticos, mas não se sabe a aplicação clínica até o momento
Como a ação da dopamina pode ser interrompida?
1) Pelo transportador de Dopamina (DAT): acondiciona no neurônio pre sinaptico para uso futuro
2) Degradada no meio extracelular pela COMT (catecol-O-metiltransferase)
3) Degradada no meio intracelular pela MAO A e B (monoamino oxidase) situadas no interior das mitocôndrias
Quais as cinco vias dopaminergicas do SNC?
1) Via Nigroestriatal: projeta-se da substância negra aos núcleos da base ou do estriado. Pertence ao sistema nervoso extrapiramidal e controla função motora
2) Via Mesolímbica: projeta-se da área tegmental ventral do mesencéfalo para o nucleus accubens no estriado ventral (pertence ao sistema límbico)
3) Via Mesocortical: projeta-se da área tegmental ventral do mesencéfalo para o córtex pré-frontal (dorsolateral - sintomas cognitivos, e ventromedial - sintomas afetivos)
4) Via tuberoinfundibular: projeta-se do hipotálamo para adenohipofise - controla secreção de prolactina
5) Surge de múltiplos lugares e se direciona para o tálamo- sua função não está bem elucidada
Hipótese sobre a maior incidência de uso abusivo de SPA’s na esquizofrenia, especialmente nicotina:
✓ Essas substâncias reforçam dopamina na via mesocortical (naturalmente diminuída na esquizofrenia) e no centro de recompensa - nucleus accubens (diminuída pelo uso de antipsicótico)
Qual a função dos neurônios dopaminergicos na via tuberoinfundibular?
✓ Inibir a liberação de prolactina
Qual o principal neurotransmissor excitatório do SNC?
✓ Glutamato
Como funciona a reciclagem de glutamato?
1) Transportador de aminoácidos excitatorio»_space; celulas gliais
2) Nas células gliais: Glutamato»_space; Glutamina (pela glutamina sintetase)
3) Glutamina liberada pelo transportador de aminoácidos neutros da celula glial e é capturado por uma enzima semelhante para o interior do neurônio pré-sinaptico
4) Glutamina»_space; Glutamato (pela enzima glutaminase)
5) Alocado em vesículas pelo transportador vesicular de Glutamato (VGlut)
Entre os receptores glutamatérgicos, qual é importante na hipótese glutamatérgica da esquizofrenia?
✓ NMDA
NMDA, AMPA e Cainato são qual tipo de receptor?
✓ Canais iônicos controlados por ligantes
AMPA e Cainato apresenta exigências para abertura do canais?
✓ São canais de sódio
✓ Não apresenta! A simples ligação abre o canal rapidamente e inicia a despolarização
NMDA apresenta exigências para abertura de seus canais?
✓ São canais de cálcio
✓ Sim! Os canais estão fechados pelo magnésio (atua com NAM). Para abertura do canal, deve acontecer três coisas:
1) Ligação do Glutamato
2) Ligação da Glicina ou D-Serina
3) Despolarização para remoção do Mg
Qual a consequência a longo prazo do influxo de Ca nós receptores NMDA?
✓ Potencialização de plasticidade sináptica (aprendizagem, sinaptogênese…)
Qual a hipótese glutamatérgica na esquizofrenia?
✓ Hipofunção de receptores NMDA devido a anormalidades na formação de sinapses glutamatérgicas NMDA durante o neurodesenvolvimentos
Hipótese de hipofunção de receptores NMDA na esquizofrenia
Local hipotético
✓ O neurônio piramidal intercortical libera glutamato que vai se ligar no NMDA de interneurônio gabaérgico inibitório
✓ O NMDA hipofuncional impede que o interneurônio libere adequadamente o GABA
✓ O GABA não se ligando no outro neurônio glutamatérgico, não bloqueia a liberação de glutamato = Hiperativação e liberação excessiva de glutamato
Qual a principal via glutamatérgica relacionada com a esquizofrenia?
✓ Via entre córtex e tronco encefálico
Qual a função dos interneurônios gabaérgicos na neurotransmissão glutamatérgica no tronco encefálico?
✓ A inervação INDIRETA de neurônios monoaminergicos no tronco encefálico, através dos interneurônios gabaérgicos, bloqueia a liberação de glutamato
Como os sintomas positivos são explicados pela teoria da hipofunção glutamatérgica na esquizofrenia?
✓ Os neurônios corticais se dirigem para o tronco encefálico, na área tegmental ventral, para estimular a liberação de dopamina no circuito mesolímbico
✓ Uma vez estimulado pelo excessivamente, os neurônios dopaminergicos da área tegmental ventral ficam hiperestimulados, aumentando a atividade dopaminergica
✓ Outra via relacionada é dos neurônios glutamatérgicos no hipocampo
✓ Resumidamente: o excesso de glutamato no córtex pré-frontal e no hipocampo pode contribuir para atividade dopaminérgica
Como os sintomas negativos são explicados pela teoria da hipofunção glutamatérgica na esquizofrenia?
✓ Diferentemente dos neurônios glutamatérgicos que regulam DIRETAMENTE os neurônios dopaminergicos da ATV responsáveis pela via mesolímbica, os que regulam os neurônios dopaminergicos da via mesocortical o fazem INDIRETAMENTE (através de neurônios intergabaergicos)
✓ Dessa forma, a hipofunção de NMDA gera excesso que de glutamato que bloquea dopamina da ATV destinado a via mesocortical - gerando redução de dopamina nessa via e consequentemente os sintomas negativos
Obs: Lembre-se
✓ A inervação DIRETA de neurônios glutamatérgicos gera estimula de neurônios monoaminergicos
✓ A inervação INDIRETA (via interneurônios gabaérgicos) de neurônios glutamatérgicos gera bloqueio de neurônios monoaminergicos
O que torna um antipsicótico convencional/típico/primeira geração?
✓ Antagonismo puro de D2
Qual o grande problema dos antipsicóticos convencionais?
✓ Janela estreita entre limiar terapêutico e para os efeitos colaterais
Obs: postula-se que o mesmo número de receptores D2 sejam bloqueados em todas regiões do cérebro. No caso dos convencionais, é necessário que 80% de D2 na via mesolímbica seja inibido para efeito terapêutico. Isso representa 80% de receptores D2 no estriado dorsal, o que causa efeitos colaterais extrapiramidais
O que é “síndrome de deficit induzida por neurolépticos” ou sintomas negativos secundários a antipsicóticos?
✓ O bloqueio de receptores D2 nas via mesocortical (dorsolateral e ventromedial), assim como no nucleus accubens (centro da recompensa), agrava os sintomas negativos do paciente
Obs: A dopamina na via mesocortical já está reduzida na esquizofrenia
O que são sintomas extrapiramidais?
✓ O bloqueio de D2 na via nigroestriatal gera sintomas motores semelhantes ao da doença de Parkinson. Como a via é pertencente ao sistema extrapiramidal, recebeu esse nome
O que é discinesia tardia?
✓ O bloqueio prolongado de D2 na via nigroestriatal pode causar suprarregulação desses receptores (i.e aumento do número deles), o que leva uma condição motora hipercinética
✓ Caracteriza-se por movimentos faciais e de língua (protusão de língua, caretas, mastigação constante), bem com espamos de membros
Qual a probabilidade de um paciente desenvolver discinesia tardia com uso de antipsicótico típico?
✓ 5% dos pacientes a cada ano/ 25% dos pacientes em 5 anos
Qual preditor de que um paciente tem alta probabilidade de desenvolver discinesia tardia?
✓ Pacientes que desenvolvem SEP no início do tto tem risco 2x maior de apresentar discinesia tardia com o uso crônico de típicos
Qual a relação da dopamina e da acetilcolina na via dopaminergica nigroestriatal?
✓ A dopamina suprime a liberação de acetilcolina pelos neurônios colinérgicos
✓ O uso do antipsicótico tipico bloqueio D2, o que causa um aumento da acetilcolina
✓ Diminuição de dopamina e aumento de acetilcolina na via nigroestriatal está relacionado a SEP
✓ O uso de anticolinergico, como biperideno, reduz o efeito colinérgico na via nigroestriatal, melhorando SEP
A coadministração de um anticolinergico diminui a chance de discinesia tardia?
✓ NÃO!
Quais outras ações farmacológicas dos antipsicóticos típicos?
✓ Ação anticolinergica M1
✓ Ação antihistaminérgica H1
✓ Ação anti alfa 1 adrenérgica
Qual a consequência de um antipsicótico típico apresentar mais antagonismo colinérgico?
✓ Menor chance de desenvolvimento de SEP
Quais as vantagens dos antipsicóticos atípicos?
✓ Mesma ação em sintomas positivos, porém com menos efeito de SEP e menos hiperprilactinemia
Em quais receptores agem os antipsicóticos atípicos?
✓ Antagonismo D2 + Antagonismo 5HT2A
Obs: podem ser agonistas parciais de 5HT1A e D2
Por que a abreviação de serotonina é 5HT?
✓ 5-hidroxitriptamina
Como se dá a síntese de serotonina?
1º) Triptofano do plasma chega ao cérebro
2º) Convertido em 5-hidroxitriptofano pela enzima triptofano hidroxilase
3º) Convertido em 5-hidroxitriptamina pela enzima descarboxilase de aminoácidos aromáticos
4º) Armazenada em vesículas pela VMAT2
Como se dá o término de ação da serotonina?
1) Degrada pela MAO-A no meio extracelular e pela MAO-B no meio intracelular
2) Transportada de volta para o terminal pre-sinaptico pelo SERT (transportador pré-sinaptico de serotonina)
Qual a relação do antagonismo 5HT2A com o fato do antipsicótico ser atípico?
✓ Os receptores 5HT2 situados no córtex pre frontal, quando estimulados, aumentam o glutamato, que, por sua vez, faz com os que os neurônios gabaérgicos inibitórios bloqueie a dopamina na via nigroestriatal
✓ De maneira semelhante, os neurônios serotoninergicos estimulam diretamente os neurônios dopaminergicos no tronco encefálico, fazendo como que bloqueie a dopamina na via nigroestriatal
✓ O efeito antagonista 5HT2A aumenta a dopamina na via nigroestriatal, reduzindo SEP
Por que o antipsicótico atípico reduz a hiperprolactinemia?
✓ A dopamina inibe a liberação de prolactina. Já a serotonina estimula a liberação
✓ O antagonismo 5HT2A inibe a liberação de prolactina
Por que o antagonismo 5HT2A dos antipsicóticos atípicos não piora os sintomas psicóticos, já que aumenta dopamina?
✓ O aumenta de dopamina acontece apenas na via nigroestriatal e na via tuberoinfundibular. Não ocorre na via mesolímbica
Qual os tipos de antipsicóticos atípicos?
✓ “Pina”
✓ “Dona”
✓ “Dois pip e o rip”
A maioria dos antipsicóticos atípicos apresentam maior afinidade por quem: D2 ou 5HT2A?
✓ 5HT2A
Caso aumente a dose de um antipsicótico atípico, ele pode perder duas características como atípico?
✓ Sim! Acredita-se que os atípicos mantenham 80% de D2 bloqueados na via mesolímbica e 60% de D2 bloqueados na via nigroestriatal e tuberoinfundibular - graças ao antagonismo 5HT2A. Caso aumente a dose, aumenta-se também a quantidade de D2 bloqueados na via nigroestriatal, causando SEP (ou hiperprolactinemia)
Como o agonismo 5HT1A contribui para as características atípicas de um antipsicótico atípico?
✓ Os receptores pós-sinapticos 5HT1A do córtex pré-frontal reduzem o nível de glutamato e, consequentemente, contribuem para aumentar a dopamina na via nigroestriatal
✓ Os receptores 5HT1A na rafe do mesencéfalo estão localizados nos neurônios pré-sinapticos, situados nós dentritos e no corpo neuronal. Funcionam como autorreceptores. Quando a serotonina se liga, interrompe o fluxo, o que impede a liberação de serotonina para os receptores 5HT2A. O resultado é o aumento de dopamina na via nigroestriatal
Quais antipsicóticos que, apesar de ter menor afinidade por antagonismo 5HT2A do que D2, agem como atípicos?
✓ “Dois pip e um rip”
1) Aripiprazol
2) Brexpiprazol
3) Cariprazina
Quais pina e dona que possuem boa afinidade agonista por 5HT1A, reduzindo ainda mais os SEP?
✓ Clozapina e quetiapina
✓ Lurasidona, iloperidona e ziprasidona
Receptores 5HT1B e 5HT1D, onde se localizam e qual a função?
✓ Localizados no terminal axonico
✓ São autorreceptores terminais
✓ Quando a serotonina se liga a ele, o fluxo de serotonina é interrompido na sinapse
✓ O antagonismo desse receptor, aumenta a serotonina e, teoricamente, gera ação antidepressiva (como a vortioxetina)
✓ Antipsicóticos atípicos que bloqueiam esse receptor: iloperidona, ziprasidona e arsenapina apresentam ligação potente
✓ Porém, os efeitos antidepressivos não foram comprovados por essa via
Receptores 5HT2C, qual a função?
✓ Receptores pós-sinaptico que regulam a liberação de dopamina e de noradrenalina
✓ Estimulação de 5HT2C»_space; suprime dopamina - mais na via mesolímbica do que na via nigroestriatal. Agonistas parciais: vabacaserina e lorcaserina - estudadas no tto da obesidade
✓ Antagonismo de 5HT2C»_space; estimulam a liberação de dopamina e noradrenalina no córtex pré-frontal. Ações pró-cognitivas e antidepressivas
Exemplos de antidepressivos com antagonismo 5HT2C: alguns Triciclicos, Mirtazapina e Agomelatina
Exemplos de antipsicoticos com antagonismo 5HT2C: as “pinas”, especialmente quetiapina e olanzapina que possuem características antidepressivas mais claras
Qual o único antipsicótico atípico tem ligação ao 5HT3 comparável a D2?
✓ Clozapina
✓ Acredita-se que o antagonismo desses receptores não contribua com os efeitos clínicos dos antipsicoticos atípicos
Receptores 5HT6, qual o benefício de sua inibição e quais antipsicoticos o fazem?
✓ Aumentam liberação de acetilcolina, melhorando os sintomas cognitivos
✓ Olanzapina, Clozapina e Arsenapina
Qual a importância do agonismo parcial de D2 para um antipsicotico atípico?
✓ Ação intermediária: produzir transdução de sinal menor que o agonista e maior do que o antagonista
✓ Clinicamente: reduzir sintomas positivos sem causar SEP
✓ Exemplo: Aripiprazol - efeito antipsicotico, sem agravar sintomas negativos em doses altas. Demonstra atividade antidepressiva em doses baixas. No entanto, ainda causa acatisia
✓ Em teste: Brexpiprazol e Cariprazina
Quais principais ligações dos antipsicoticos atípicos que estão relacionados com efeito antidepressivo?
✓ Agonismo parcial 5HT1A
✓ Antagonismo:
1) 5HT1B e 5HT1D
2) 5HT2C
3) 5HT3
5) 5HT7
✓ Inibidores da recaptação de serotonina e/ou noradrenalina (quetiapina tem ligação comparável a D2; ziprasidona ligação fraca)
✓ Antagonismo alfa 2 - Mirtazapina tem forte antagonismo alfa 2. Entre os antipsicoticos, todos pina, especialmente quetiapina e clozapina; todos os dona, especialmente risperidona; e Aripiprazol
Obs: Aparentemente o antagonismo 5HT2A não está relacionado com efeito antidepressivo dos atípicos
Qual função dos receptores 5HT3?
✓ Regulam receptores inibitórios gabaérgicos, que por sua vez controlam a liberação de outros neurotransmissores: serotonina, acetilcolina, dopamina, noradrenalina e histamina
> > > O bloqueio desses receptores nos neurônios gabaérgicos, liberam neurotransmissores no cortex pre frontal, gerando efeito antidepressivo e pró-cogntivo. Exemplos: Mirtazapina e Vortioxetina são potentes antagonistas 5HT3
✓ Os 5HT3 centrais estão envolvidos nos vomitos
✓ Os 5HT3 periféricos no intestino regulam a motilidade intestinal
Qual função dos receptores 5HT7?
✓ São pós-sinaptico
✓ Regulam a liberação de serotonina
✓ O bloqueio, particularmente quando associado com inibição de recaptação de serotonina, faz com que haja liberação de serotonina
✓ Vários pina e dona são antagonistas 5HT7
Quais antipsicoticos são eficazes na mania psicótica?
✓ Todos!
Quais antipsicoticos são eficazes na mania não psicótica?
✓ Atípicos
✓ Possível hipotese: antagonismo/agonismo parcial de D2 associado ao antagonismo de 5HT2A
Qual atípico tem mais relatos de caso e evidências clínicas de uso nos transtornos de ansiedade? Qual possível mecanismo do uso do atípico nesses transtornos?
✓ Quetiapina
✓ Efeito sedativo antihistaminico e anticolinergico
Qual antagonismo é responsável pelos efeitos sedativos dos atípicos?
✓ Antagonismo:
1) H1
2) M1
3) Alfa 1
Obs: o antagonismo alfa 1 central está relacionado com sedação e o periférico com hipotensão ortostática
Quais tipos de atípicos possuem antagonismo muscarinico potente?
✓ Apenas os “pina”
Quais tipos de atípicos possuem antagonismo alfa 1 potente?
✓ Clozapina, quetiapina, risperidona e iloperidona
✓ No geral, todos tem um efeito moderado antagonista em alfa 1
Quais tipos de atípicos possuem antagonismo histamínico potente?
✓ Clozapina, quetiapina, olanzapina e iloperidona
✓ No geral, os outros apresentam antagonismo moderado, exceto Lurasidona (quase na liga a H1)
De um modo geral, quais tipos de atípicos são os mais sedativos?
✓ “Pinas”
Em relação ao risco de eventos metabólicos, quais apresentam risco alto, moderado e baixo?
✓ Alto: Clozapina, Olanzapina
✓ Moderado: Risperidona, Paliperidona, Quetiapina e Iloperidona (apenas ganho de peso)
✓ Baixo: Ziprasidona, Aripiprazol, Lurasidona, Iloperidona (baixo para dislipidemia), asenapina
O antagonismo de quais receptores estão relacionados ao ganho de peso?
✓ H1
✓ 5HT2C
✓ Clozapina, Olanzapina, Quetiapina e Mirtazapina
Qual a “via metabólica” dos atípicos?
1) Aumento do apetite + Ganho de peso
O que fazer? Monitorar aumento de IMC
2) Resistência a insulina
O que fazer? Monitorar triglicerídeos em jejum antes e após o início do antipsicotico
3) Hiperinsulinemia, insuficiência de cels beta, pre-diabetes s diabetes
A resistência a insulina ocorre apenas dependente o ganho de peso?
✓ Não
✓ Alguns pacientes desenvolvem resistência a insulina, aumento de triglicerídeos, sem ganho de peso, logo no início do tratamento
Pacientes em hiperinsulinemia compensada apresentam qual risco quando se incia o uso de atípico?
✓ Cetoacidose diabética e Síndrome hiperosmolar hiperglicemica súbita!
✓ Mecanismo ainda não elucidado, provável antagonismo M3 (?)
Quais os parâmetros principais para monitoramento metabólico de acordo com o fluxograma John Doe?
✓ IMC
✓ Triglicerídeos em jejum
✓ Glicemia jejum
✓ PA
Obs: coletar um basal e solicitar a cada visita nova mensuração
Olanzapina: qual propriedade farmacológica está relacionado a melhora dos sintomas afetivos e cognitivos na esquizofrenia?
✓ Antagonismo 5HT2
Olanzapina: qual propriedade está relacionado ao efeito antidepressivo?
✓ Antagonismos 5HT2C (mais potente) + 5HT7 + alfa 2
✓ Potente efeito antidepressivo quando associado ao antagonismo 5HT2C da fluoxetina
Olanzapina: maior potência para quais receptores?
✓ H1
✓ 5HT2A
Quetiapina: qual origem das propriedades antidepressivas?
✓ Norquetiapina (metabolito ativo)
> > Antagonismo 5HT2C e do transportador de recaptação de noradrenalina (NAT)
> > Também, é antagonista 5HT7 e agonista parcial 5HT1A
Quetiapina: qual o problema da LI como antipsicotico?
✓ Ocupa rapidamente pelo menos 60% de D2. No entanto, a ocupação cai rapidamente para menos de 60%, fazendo com que o efeito antipsicotico desapareça. Por isso, pode ser necessário doses mais altas, divididas em duas tomadas, para manter a ocupação acima de 60% por mais tempo e evitar sintomas residuais no fim do dia
Observação: a LP ocupa rapidamente pelo menos 60% de D2, sem efeito sedativo significativo da LI, e se sustenta por mais tempo, possibilitando única tomada
Quetiapina: qual a dosagem ideal para cada objetivo e em qual formulação?
✓ Hipnótico-sedativo: 50 mg/dia LI (bloqueio H1)
Obs: a LP demora 6 horas para pico e efeito sedativo. Paciente demoraria a dormir e tem grandes chances de apresentar fármaco residual ao acordar, causando ressaca
✓ Antidepressivo: 300 mg/dia LP
Obs: para depressão unipolar é indicado com coadjuvante para potencializar ISRS/Duais
✓ Antipsicotico: 400 a 800 mg/dia LP
Asenapina: apresenta estrutura química semelhante a qual outro psicofarmaco?
✓ Mirtazapina
Asenapina: quais principais propriedades compartilhadas com a Mirtazapina faz com que tal fármaco, teoricamente, tenha ação antidepressiva?
✓ Antagonismos 5HT2C + 5HT7
✓ Agonismo parcial 5HT1A
✓ Antagonismo alfa 2
Obs: apenas as ações antipsicoticas/antimaniacas foram comprovadas
Asenapina: qual o motivo de ser administrada via sublingual?
✓ Metabolismo de primeira passagem extenso com consequente baixa biodisponibilidade se VO
Observações:
1) Não ingerir alimentos e água apos 10 minutos da administração
2) Administrar 2x ao dia - apesar de meia vida longa, a superfície oral limitada pode reduzir a absorção
3) Usada como antipsicotico de resgaste: ação rápida
Asenapina: possue propensão a ganhar peso + dislipidemia?
✓ Não possue, apesar da capacidade de bloquear 5HT2C e H1
Asenapina: como o bloqueio 5HT2C pode gerar ação antidepressiva?
✓ No córtex pré-frontal, a serotonina, ao agir no 5HT2C, estimula a liberação de GABA pelo interneurônio gabaérgico inibitório, inibindo a liberação de dopamina e noradrenalina
✓ O bloqueio faz com a dopamina e noradrenalina sejam desinibidas no cortex pré-frontal
✓ Ação conhecida na mirtazapina e agomelatina
Risperidona: possui característica importante em relação a dose e se irá agir como típico ou atípico. Explique:
✓ Em doses mais baixas, risperidona age com propriedades de atípico
✓ Em doses mais altas, atua com típico - podem ocorrer SEP e hiperprolactinemia
Obs: mesmo em doses baixas, pode causar aumento de prolactina
Risperidona: quais principais indicações?
✓ Esquizofrenia
✓ Mania
✓ Transtornos psicóticos em crianças
Obs: aprovada para o tratamento da irritabilidade associada ao transtorno autístico em
crianças e adolescentes (entre 5 e 16 anos de idade), com sintomas de agressão a outras pessoas,
autolesão proposital, ataques de cólera e rápida mudança do humor, com transtorno bipolar (entre 10
e 17 anos) e esquizofrenia (13 a 17 anos)
Risperidona: qual o risco de ganho de peso + dislipidemia?
✓ Moderado
Obs: menor que as “Pinas”
Paliperidona: qual a diferença farmacocinética com a risperidona e por que ela é vantajosa?
✓ Por ser um metabólito ativo da risperidona, não possui metabolização hepática, sendo excretada por via urinária
✓ Pouca interação farmacocinética com outros medicamentos
Paliperidona: diferença na apresentação e por que ela é vantajosa?
✓ A apresentação VO é de liberação prolongada:
1) Administração apenas 1x ao dia (risperidona, particularmente no início, precisa ser 2x ao dia para reduzir hipotensão ortostática e sedação)
2) Menor perfil de efeito colateral - menos SEP, menos sedação, menos hipotensão ortostática (baseado em relatos clínicos, não em estudos comparativos)
Obs: os efeitos colaterais da risperidona se deve a rápida taxa de absorção, com maior flutuação dos niveis, o que resulta em ação mais curta
Paliperidona: como iniciar tratamento por VO
✓ Iniciar com 6 mg 1x ao dia por uma semana
✓ Aumentar para 9 mg na segunda semana
✓ Se necessário, aumentar para 12 mg na terceira semana
Obs: caso paciente tenha risco iminente de recidiva, começar diretamente com 9 mg
Ziprasidona: qual propriedade particular?
✓ Pouca ou nenhuma tendência a ganho de peso e outros efeitos metabólicos
✓ Pouco efeito de sedação
Ziprasidona: qual a característica de posologia peculiar?
✓ Administrar 2x ao dia junto com refeições de pelo menos 500 calorias para melhor absorção
Ziprasidona: possui propriedade antidepressiva?
✓ Teoricamente sim, mas nunca foi comprovada em ensaios clínicos de grande porte
✓ Agonismo parcial 1A, Antagonismos 2C, 27, alfa 2; inibição de recaptação de serotonina e nora fraca
Iloperidona: qual propriedade singular desse fármaco?
✓ Baixa incidência de SEP (como clozapina e quetiapina)
✓ Baixa incidência de dislipidemia
✓ Ganho moderado de peso
Iloperidona: qual possível explicação para baixa incidência de SEP?
✅Potente antagonismo alfa 1 + Antagonismo 2A
✅Assim como na clozapina, acredita-se que o bloqueio de alfa 1 possa aumentar o nível de dopamina na via nigroestriatal de maneira semelhante ao bloqueio 2A. Associação do bloqueio 2A e alfa 1 pode estar relacionado a baixíssima incidência de SEP
Iloperidona: qual posologia?
✓ Apesar de meia vida longa, é administrada em 2 tomadas devido a sedação e hipotensão ortostática
✓ Fazer titulação lenta da dose para melhor tolerância
Iloperidona: qual efeito colateral cardíaco importante?
✓ Aumento intervalo QTc (dose dependente)
Lurasidona: qual propriedade particular?
✓ Afinidade mínima por receptor H1 e M1
✓ Sem efeito de sedação (particularmente quando administrado a noite)
✓ Sem ganho de peso e dislipidemia
Lurasidona: como tomar?
✓ Dose única junto com refeição de 500 calorias pelo menos para melhor absorção
✓ Dose antipsicótica mínima inicial: 40 mg/dia
✓ Estudos mostram eficácia máxima com 160 mg/dia
Lurasidona: pode ocorrer SEP?
✓ Sim, mas é reduzido se administrado a noite
Lurasidona: qual uso aprovado além de antipsicotico?
✓ Depressão bipolar
✓ Antagonismo 5HT7 e alfa 2 + agonismo parcial 1A
Obs: possui alta afinidade pelo 5HT7
Lurasidona: como o bloqueio do 5HT7 está relacionado com propriedades antidepressivas?
✓ Estão situados nos neurônios gabaérgicos do córtex pré-frontal e da rafe do tronco encefálico
✓ A estimulação libera GABA. No córtex pré-frontal inibe o glutamato. Na rafe, inibe a serotonina
✓ O bloqueio, então, libera glutamato no córtex e serotonina nós neurônios da rafe
Ziprasidona: qual efeito colateral que muda conforme a dose esteja baixa ou alta?
✓ Sedação
✓ Em doses mais baixas, é ativadora
✓ Em doses mais altas, causa sedação
Qual único antipsicotico documentado como não causador de prolongamento QTc?
✓ Lurasidona
Qual antipsicotico que, hipoteticamente, sugerem utilidade potencial no TEPT (pesadelos)?
✓ Iloperidona: decido ao bloqueio potente alfa 1 (como a prazosina - utilizado para pesadelos no TEPT)
Aripiprazol: quais efeitos colaterais não estão presentes?
✓ Não há sedação
✓ Não há ganho de peso
✓ Baixo incidência de SEP (exceto acatisia)
Obs: podem causar acatisia
Aripiprazol: aprovações além do uso na esquizofrenia e na mania?
✓ Potencializador de ISRS/IRSN (doses baixas 2-10 mg)
✓ Apesar de não aprovado, é frequentemente usado para depressão bipolar
✓ Possível mecanismo antidepressivo: agonismo 1A e antagonismo 7
Qual o problema do Aripiprazol na esquizofrenia?
✓ Pode causar agitação leve e não tranquilização
✓ Pode causar náuseas e vômitos
✓ A dose máxima pode não ser suficiente para pacientes difíceis
Amissulprida: como a substância atua?
✓ Doses baixas: bloqueio D2 pré-sináptico
✓ Doses altas: bloqueio D2 pós-sináptico
✓ Bloqueio de receptores D3
✓ Não possui ação potente em 5HT2A e 5HT1A diferentemente de outros atípicos
✓ Bloqueio de receptores de serotonina 7 e 2B, o que pode contribuir para os efeitos antidepressivos
Amissulprida: qual particularidade em seu uso na esquizofrenia?
✓ Eficácia demonstrada em pacientes que predominam sintomas negativos
✓ Ações de ativação são conseguidas com doses baixas
✓ Risco de diabetes e ganho de peso não bem estudados, mas parece não causar tanto ganho de peso quanto outros atípicos
Amissulprida: dicas de administração
✓ Doses acima de 400 mg devem ser divididas em 2 tomadas
✓ Doses acima de 800 mg tem alto riso de aumento de QTc
✓ Necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal
Como não mudar um antipsicotico para outro?
✓ Interromper abruptamente um
✓ Dar intervalo entre início do outro
Quais os riscos associados a mudança indevida de antipsicoticos?
✓ Agitação ✓ Ativação ✓ Insônia ✓ Psicose de rebote ✓ Rebote colinérgico
Qual a estratégia de mudança de antipsicotico recomendada?
✓ Crossover
Mudança de “pina” para “pina” e “dona” para “dona”
✓ Em uma semana visto que apresenta perfil de ligações farmacológicos semelhantes
Mudança de “pina” para “dona”:
✓ Interromper o “pina” lentamente - geralmente por duas semanas
✓ Clozapina - 4 semanas
Mudança de “dona” para “pina”:
✓ Ajustar dose para cima do “pina” ao longo de duas semanas
✓ O “dona” pode ser interrompido em 1 semana
Mudança de “pina” para Aripiprazol:
✓ Começar com dose média de Aripiprazol e aumentar ao longo de 3 a 7 dias
✓ Reduzir “pina” ao longo de 2 semanas
Mudança de “dona” para Aripiprazol:
✓ Começar com dose média de Aripiprazol e subir ao longo de 3 a 7 dias
✓ Reduzir a “dona” ao longo de 1 semana
Mudança de Aripiprazol para “pina” ou “dona”
✓ Interrupção imediata do Aripiprazol!
✓ Se “pina”: iniciar com dose média e progredir dose ao longo de 2 semanas
✓ Se “dona”: iniciar com dose média e progredir dose ao longo de 1 semana
Resistência ao tratamento: quais possíveis causas e possíveis alternativas?
✓ Falha farmacocinética: não é adequadamente absorvido ou é rapidamente metabolizado e, consequentemente, não atinge níveis suficientes para o bloqueio de 60% ou mais de D2 no estriado
> > Alternativa: elevar a dose padrão após dosar nível plasmatico da droga
✓ Falha farmacodinâmica: sem resposta clínica adequada apesar de ocupar 60% ou mais de D2 do estriado
> > Alternativas:
1) Transtorno afetivo concomitante: associar estabilizador de humor
2) Assumir que o paciente precise de mais de 60% de bloqueio D2 para resposta adequada: aumentar a dose acima do padrão ou associar dois antipsicoticos em dose padrão
Obs: a polifarmacia de antipsicoticos é baseado em evidência de casos e não de ensaios clínicos. Deve ser utilizada apenas em último caso
Esquizofrenia resistente ao tratamento: conceito
✓ Definida como a persistência dos sintomas, apesar de ≥2 ensaios de medicamentos antipsicóticos de dose e duração adequadas com adesão documentada
ERT: qual prevalência?
✓ Em até 34% dos pacientes
ERT: definição de pseudo-resistência
✓ Diagnóstico incorreto
✓ Dose inadequada ou duração inadequada do tratamento antipsicótico
✓ Níveis plasmaticos insuficientes
✓ Baixa aderência
✓ Efeitos colaterais ou comorbidades clínicas que mascaram a resposta
✓ Uso de substâncias que exacerbação psicose
ERT: verdadeiro ou falso?
Pode se apresentar a partir do primeiro episódio de psicose ou pode se desenvolver mais tarde na progressão da doença
✓ Verdadeiro
ERT: verdadeiro ou falso?
Até 60% dos pacientes com resistência ao tratamento respondem à clozapina
✓ Falso
Até 60% dos pacientes com resistência ao tratamento não respondem nem mesmo à clozapina!
ERT: qual a hipótese mais antiga e estudada?
✓ Hipótese da superssensibilidade dopaminérgica
> > É responsável apenas pelos casos de SRT que emergem após um tratamento inicialmente bem-sucedido com um medicamento antipsicótico
> > É provável que o SRT aparente no primeiro episódio de esquizofrenia seja neurobiologicamente distinto do TRS que se desenvolve ao longo do tempo
ERT: O que diz a hipótese dos subtipos hiper e normodopaminérgico?
✓ A capacidade de síntese de dopamina no estriado mostrou ser menor nos pacientes com SRT que respondem à clozapina em comparação com controles saudáveis ou pacientes sem TRS
✓ Uma questão importante é se essas diferenças entre pacientes responsivos e resistentes ao tratamento estão presentes desde o início da doença ou não. Um estudo mostrou que capacidade a síntese de dopamina estriatal elevada em pacientes do primeiro episódio que responderam ao tratamento antipsicótico, mas a dopamina inalterada em pacientes do primeiro episódio que não responderam ao tratamento antipsicótico
Qual a evidência prática da hipótese glutamatérgica da esquizofrenia?
✓ Pacientes com esquizofrenia mostram um exacerbação de sintomas positivos após a administração de fenciclidina (PCP), um antagonista do receptor NMDA
✓ A PCP imita os efeitos positivos da esquizofrenia em voluntários saudáveis
ERT: evidência de que o sistema glutamatérgico possa estar envolvido?
✓ Níveis de glutamato no córtex cingulado anterior foram mais altos em pacientes com TRS em comparação com controles saudáveis ou pacientes com esquizofrenia que responderam ao tratamento
ERT: hipótese de como a clozapina pode atuar no sistema glutamatérgico
✓ Estudo mostrou alto níveis de glicina no putâmen de pacientes com TRS responsivo à clozapina do que nos respondedores de primeira linha ou pacientes com TRS não responsivo à clozapina
✓ A clozapina tem alta afinidade por D4,em modelo de rato, e bloqueil dos receptores AMPA, regulados por D4, melhorando a transmissão glutamatérgica, resultando na regulação positiva dos receptores NMDA
✓ Se os receptores NMDA são hipofuncionais no TRS, é possível que a clozapina possa compensar parcialmente essa disfunção
✓ Em pacientes com TRS que não respondem à clozapina, o uso concomitante de inibidores da liberação de glutamato, como lamotrigina ou topiramato, pode aumentar a resposta ao tratamento. Ainda é incerto!
Verdadeiro ou falso?
> > A ECT não é segura e eficaz em pacientes ERT resistentes a clozapina
✓ Uma metanálise examinando a eficácia do aumento da ECT confirmou que é ao mesmo tempo eficaz e segura em pacientes com TRS resistente à clozapina
Sintomas negativos aparecem somente após primeiro episódio psicótico
Verdadeiro ou falso?
✓ Falso
✓ 73% tiveram sintomas negativos antes do primeiro quadro psicótico e 20% tiveram no mês do primeiro quadro psicótico
✓ Podem aparecer em qualquer fase da doença, inclusive como pródromos
Verdadeiro ou falso?
> > Sintomas negativos foram caracterizados como um fator de risco para a mudança para a psicose
✓ Verdadeiro
Sintomas negativos são mais prevalentes em mulheres desempregadas e com funcionalidade reduzida
Verdadeiro ou falso?
✓ Falso
✓ Homens desempregados e com funcionalidade reduzida
Verdadeiro ou falso?
✓ Pacientes com esquizofrenia apresentam redução do prazer consumado (Sintomas Negativos)
✓ Falso
> > Apresentam redução do desejo de buscar comportamentos direcionados a objetivos
Quais os 5 construtos chaves dos sintomas negativos?
✓ Afeto embotado: diminuição da expressão facial, da entonação vocal, contato visual pobre, pouco expressão gestual
✓ Alogia: frases curtas e/ou monossílabicas, evitar comunicação, usa poucas palavras
✓ Avolição: apatia, redução emocional, higiene precária, pouco envolvimento na escola/trabalho
✓ Associalidade: poucos amigos, relações de amizades fracas, redução de interação social
✓ Anedonia: dificuldade ou incapacidade de antecipar prazer em atividades futuras, poucas atividades de lazer, desinteresse sexual
Alguma perguntas para avaliar sintomas negativos?
✅ Como você passa um dia típico?
✅O que você faz para se divertir?
✅Você teve a chance de se encontrar com pessoas de fora de sua família recentemente?
✅Você gostaria de ter um emprego?
Sintomas negativos: quais medicamentos podem ser potencialmente bons para sintomas negativos?
✅ Amissulprida
✅ Cariprazina
✅ Roluperidona
> > Não há evidências suficientes para recomendação de amissulprida
> > As outras medicações estão em estudo
> > Não há evidências para recomendar outras medicações para co-tratamento
