Clozapine Handbook Flashcards
Quais exames solicitar antes de iniciar clozapina?
Hemograma ECG Perfil lipídico Hemoglobina glicada Função renal, Função hepática Eletrólitos Troponina Raio X de abdome
Quais receptores a Clozapina atua? E quais efeitos colaterais?
Antagonista alfa 1: hipotensão ortostática Antagonista M1 e M3: constipação Antagonista H1: sedação e ganho de peso Agonista M1 (norclozapina): sialorreia Antagonista D2: FRACO
VERDADEIRO OU FALSO?
A nicotina influencia no metabolismo da clozapina?
✓ Falso
> > Na verdade, são os hidrocarbonetos arilicos do tabaco queimados durante o fumo
Qual a relação de infecções bacterianas e virais com a Clozapina?
> > Aumentam nível plasmático!
Citocinais inflamatórias fazem uma regulação negativa na CYP 1A2, funcionando como inibidores
Quem se correlaciona melhor com eficácia? Níveis plasmatico de clozapina ou clozapina + norclozapina?
Níveis plasmatico de clozapina!
Qual a terminologia que substituiu o termo agranulocitose (neutrófilos < 500 )?
Neutropenia grave
Qual o período de maior risco para neutropenia grave?
Nós primeiros 6 meses de tratamento
Estimativas de neutropenia grave?
0,38 a 2,0%
> > Metanálise de 2018: 0,9%
Clozapina está relacionada a leucopenia ou neutropenia?
Neutropenia!!
> > Somente o monitoramento de neutrófilos é necessário
Limite mínimo inicial de neutrófilos?
2.000
> > Nova diretriz: maior ou igual 1500
Pode iniciar clozapina em pacientes com neutropenia étnica benigna?
Sim!! Possuem menos risco de neutropenia grave
> > Limite mínimo 1.000
Quais principais classes de medicamentos relacionados com neutropenia?
Antipsicóticos e anticonvulsivantes
> > Valproato e divalproato estão relacionados principalmente com trombocitopenia
VERDADEIRO OU FALSO?
O uso de ácido valproico aumenta o risco de neutropenia
✓ Verdadeiro
> > Aumenta em 2x o risco de neutropenia
Quais medicamentos podem ser usados para aumentar o nível de neutrófilos?
Lítio e Filgrastim
Obs: última estratégia a ser considerada! Off-label
Protocolo de monitoramento hematológico (US)
Até 6 meses: semanalmente
6 a 12 meses: quinzenalmente
A partir de 12 meses: mensalmente
Quais polimorfismos genéticos estão relacionados ao risco de neutropenia grave induzida por clozapina??
> > HLA-DQB1 e HLA-B
Obs: não há evidências robustas para modificar o monitoramento hematológico
O uso de Valproato + Clozapina aumento o risco de descontinuação?
Sim! Em 2x!!
Hipóteses do mecanismo de neutropenia grave por clozapina
Imunológica e mielotoxicidade
> > As bases imunológicas ganharam maior peso ao identificar casos de neutropenia induzidos por clozapina relacionados a alguns haplotipos HLA
Pacientes que apresentaram neutropenia grave podem retomar o uso de clozapina?
Na maioria dos países, não!
> > Nos USA: mudança recente nas diretrizes - ponderar risco e benefícios. Há na literatura 30 casos que os pacientes retomaram o uso e 78% mantiveram
Se o paciente interromper o tratamento por até 30 dias, o que fazer com o monitoramento hematológico caso paciente retome uso?
Manter o monitoramento como antes
Se o paciente interromper o tratamento por mais de 30 dias, o que fazer com o monitoramento hematológico caso o paciente retome o uso?
Iniciar monitoramento hematológico como se fosse novo paciente
Neutrófilos entre 1000-1499
> > O que fazer com o monitoramento hematológico?
> > 3x por semana até atingir maior ou igual 1500
|»_space; 1x por semana após atingir 1500 até retornar ao valor basal
Neutropenia entre 500-999
> > O que fazer??
> > Interromper clozapina se suspeita de neutropenia induzida
Consultar hematologista
> > Diariamente até atingir 1000 ou mais
3x por semana até atingir 1500 ou mais
1x por semana até atingir valor basal
Neutropenia severa - Menor que 500
> > Interromper uso se suspeita de induzida por clozapina
Consultar hematologista
Retomar o uso se os benefícios superarem os riscos
> > Diariamente até atingir 1000
3x por semana até atingir 1500
1x por semana até atingir valor basal
> > Se retomar o uso:
- 1x por semana se maior ou igual 1500 por 4 semanas
- Retomar monitoramento conforme momento antes da neutropenia
De acordo com diretrizes britânicas:
Eosinofilia
» 1000 (antes do tto)
» 3000 (durante)
- Não iniciar
- Aumentar a frequência de monitoramento hematológico para 2x na semana
Obs: eosinofilia está relacionada com miocardite
De acordo com diretrizes britânicas:
- Em caso de plaquetopenia abaixo de 50 mil
- Não iniciar clozapina
- Caso o paciente já faça, aumente o monitoramento hematológico para 2x na semana
Em caso de uso de lítio para aumento de neutrófilos, quando se observa os efeitos hematopoiéticos?
2 a 3 semanas
> > Não há necessidade de inciar terapia agressiva
> > Níveis sericos acima de 1,0 não melhoram os efeitos hematopoiéticos. Não progredir dose
Qual a incidência de morte por neutropenia induzida por clozapina?
> > 0,013%
Quais medidas tomar no caso de neutropenia grave?
> > Minimizar o risco de infecções
Controle do rebote colinérgico com a descontinuação da Clozapina
Fornecer terapia antipsicótica com base no histórico (mesmo que limitada)
Caso o paciente seja retome uso da Clozapina após neutropenia grave, o que fazer?
> > Associar com Filgrastim
Qual a duração média da neutropenia grave induzida por clozapina?
> > 12 dias
Por que se preocupar com constipação intestinal quando iniciamos Clozapina para o paciente?
Responsável por 36% dos casos de descontinuação de Clozapina
Ileo paralítico - forma mais grave - apresenta taxa de fatalidade em 15 a 27%
Qual o tempo de trânsito intestinal em pacientes em uso de Clozapina?
> > 104 horas!!
Obs: com uso de antipsicótico não-clozapina é de 23 horas
Qual o único fator relacionado com a gravidade da hipomotilidade intestinal induzida por Clozapina?
> > Níveis plasmaticos elevados
Obs: é possível reduzir 5% da dose a cada 2 semanas e avaliar estabilidade / fazer nova dosagem após 1-2 semana da redução da dose (para pacientes em limiar superior). Em caso de retorno do sintomas, retomar a dose anterior
Quando devemos começar o tratamento para constipação?
> No início! Quando iniciar a titulação de Clozapina
> > Mesmo que a constipação não seja um problema atual!
Qual a incidência de constipação em pacientes em uso de Clozapina?
> > 32 a 60%
Paciente em uso de Clozapina tem risco aumentado de desenvolver Ileo paralítico quando comparado ao população geral?
Sim! 2x aumentado
> > Risco de ileo fatal: 7x aumentado
Quais os mecanismos de constipação com uso de Clozapina?
> > Potente antagonismo muscarinico
Antagonismo histamínico
Fraco antagonismo 5HT3
> > Hábitos alimentares e de vida ruins devido ao comprometimento da doença
Quais os medicamentos devem ser evitados com uso da Clozapina?
> > Medicamentos para bexiga hiperativa
Opióides
Medicamentos antiparkinsonismo
Suplementos a base de ferro
Quais medicamentos de primeira linha para constipação induzida por clozapina?
1) Docusato - detergente aniônico para amolecer fezes
2) PEG / lactulose - agente osmótico
3) Bisacodil/ senna - estimulante
Qual o fluxograma para tratamento da constipação?
1º) Inciar Docusato
2º) PEG / lactulose (se não houver PEG)
3º) Estimulante
> > Não colocar dois da mesma classe! Adicionar de outra classe!!
Em caso de refratariedade do tratamento da constipação ao tratamento de primeira linha (antes de fazer enemas), o que fazer?
> > Agentes secretagogos ( Lubiprostona)
Análogos da prostaglandina E1, que estimulam os canais de cloreto, amolecendo as fezes
> > Agentes serotoninergicos (Prucaloprida)
Agonista 5HT4
Constipação intestinal induzida: o que fazer quando tudo falhar?
> > Preparações a base de magnésio e enemas
Obs: a necessidade frequente indica tratamento subotimo
Qual o período crítico para o desenvolvimento de miocardite induzida por clozapina?
> > Primeiras 6 semanas
Obs: maioria dos casos acontecem com 28 dias
Quais os principais medicamentos aumentam o nível serico da clozapina? (Inibidores do citocromo P450)
1) 1A2: fluvoxamina e ciprofloxacino
2) 2D6: fluoxetina, paroxetina, bupropiona
Obs: cafeína compete pela 1A2
Quais principais medicamentos diminuem nível serico da clozapina? (Indutores de CYP450)
1) 1A2: tabagismo, omeprazol
2) 3A4: carbamazepina, fenitoína
Quais as complicações do íleo paralítico?
1) Isquemia intestinal
2) Perfuração
3) Peritonite
Quais sinais de alarme para íleo paralítico?
> > Dor abdominal moderada ou severa durando mais de 1 hora
OU
> > Dor ou desconforto durando mais de 1 hora com os seguintes:
1) Vômitos
2) Distensão abdominal
3) Diminuição ou ausência de sons de peristaltismo
4) Diarréia (especialmente com sangue)
5) Instabilidade hemodinâmica e outros sinais de sepse
Em caso de paciente que apresentou íleo (inclusive com ressecção intestinal), como reiniciar clozapina?
> > Associada diretamente com secretagogos ou Prucaloprida
Obs: as outras classes são adicionadas posteriormente
Hipotensão ortostática, sedação e taquicardia são motivos para interrupção da clozapina?
NÃO!!!
OBS: a probabilidade de uma paciente interromper por conta própria é 2.6 vezes maior por efeitos colaterais do que por visitas constantes ao laboratório
Qual efeito colateral mais comum, no início do uso da clozapina, responsável pela interrupção?
> > Sedação!!
Obs: sialorreia e hipomotilidade intestinal são mais prevalentes
Quais estratégias podem ser usadas para resolver a sedação?
1) Administrar toda ou maior parte da dose a noite
2) Progredir lentamente a dose
3) Evitar, reduzir dose ou suspender outras medicações que causem sedação
O que fazer com pacientes minimamente sintomáticos, com estabilidade da dose, que queixam de sedação?
> > Redução modesta da dose caso o nível plasmatico estejam mais alto que a faixa terapêutica (por exemplo entre 700-1000)
Como? # Redução de 5% a cada 4 semanas. Aguardar 1-2 semanas para novo nível plasmatico. Observar se o paciente mantém estabilidade. Caso não, retomar a dose anterior
Taquicardia, quando tratar:
1) Descartar taquicardia secundária a hipotensão ortostática
2) Antagonista beta 1: atenolol
Obs: taquicardia isolada nunca é motivo para interromper clozapina
Hipotensão ortostática, como tratar:
1) Aumentar ingestão líquida e de sal
2) Evitar, reduzir dose, suspender antagonista alfa 1
3) Ajustar dose de antihipertensivo
4) Caso não resolva: mineralocorticoide (fludrocortisona)
Qual prevalência de sedação?
> > 45%!
Sedação é decorrente do antagonismo de quais receptores?
> Muscarinico + H1
Quais medicamentos podem ser usados como adjuvantes no controle da sedação quando outros métodos falharam?
> Aripiprazol e Modafinil (baixas evidências)
Obs: Aripiprazol - usar quando paciente estiver em monoterapia com clozapina. Ajustar dose quando metabolizador pobre de 2D6, ou com inibidores 2D6 e 3A4 ou indutores 3A4. Começar com doses baixas, até 30 mg/dia. Aguardar 21 dias antes de aumentar dose
Modafinill: Doses de 200-300 mg/dia. Começar com 100 mg e aumentar 100 mg a cada semana
Metilfenidato: cuidado com abuso e exacerbação de sintomas psicóticos
Qual o efeito colateral mais comum?
✓ Sialorreia: 30 a 90% dos pacientes
> > Noturna: 85% dos pacientes - risco de aspiração
Diurna: 48% dos pacientes - constrangimento social
Efeitos colaterais mais comuns relacionados a descontinuação do tratamento?
1) Sedação
2) Náusea
3) Sialorreia
Qual a complicação clínica relacionada com a sialorreia?
✓ Pneumonia por aspiração
Qual a hipótese da sialorreia induzida por Clozapina?
✓ Agonismo da norclozapina por M1, estimulando o fluxo salivar!
O nível plasmatico de clozapina estão relacionados com sialorreia?
✓ Acredita-se que sim, porém não há evidências robustas até o momento
Quais escalas são utilizadas no manejo da sialorreia e qual o objetivo delas?
✓ Drooling Severity and Frequency Scale (DSFS)
✓ Nocturnal Hipersalivation Rating Scale (NHS)
Objetivo: rastrear a resposta ao tratamento (DSFS menor ou igual a 2 // NHS de 0 ou 1)
Quais os agentes de primeira linha para o tratamento da sialorreia?
1) Atropina 1% oftálmico
2) Spray de ipratrópio (0,06%)
Obs: Não usar muita água para diluir - usar menos do que 5 mL
Obs: Alternativas ao uso de anticolinergicos sistêmicos, que aumentam o risco de ileo paralítico
Caso a atropina/ipratrópio falhem no controle da sialorreia, qual a próxima opção?
✓ Toxina botulínica aplicada nas glândulas
Obs: Toxina B é melhor (maior duração - 4 a 6 meses - e início mais rápido)
Em caso de falha ou impossibilidade de usar toxina botulínica, qual opção de modulador adrenérgico?
✓ Clonidina (agonista alfa 2 adrenérgico)
Obs: Salivação reflexão é mediada por receptores alfa 2
Obs: Doses de 0,1 mg/dia são bem toleradas. Não utilizar caso o paciente tenha hipotensão ortostática - aumenta o risco
Além das opções típicas, toxina botulínica e moduladores adrenérgicos, qual outra opção?
✓ Amisulprida
Obs: Antipsicótico com alta afinidade D2 e D3. Uso de 400 mg/dia reduziu sialorreia, apesar de ter resultados com 50 e 100 mg/dia
Obs: Observar intervalo QT
Em caso de falha total do manejo da sialorreia, qual anticolinergico sistêmico utilizar?
✓ Glicopirolato (não atravessa a barreira hematoencefalica)
Obs: Atentar ainda mais para constipação. Aumentar dose dos laxativos quando inciar. Iniciar com 1-2 mg BID e aumentar a cada 2 semanas até no máximo 8 mg/dia.
Obs: NÃO UTILIZAR ANTIPARKINSONISMO E TRICICLICO - impacto na cognição
Paciente em uso de clozapina que apresentou convulsão deve interromper a clozapina?
Não! Nunca deve ser motivo de interromper o uso
> > A crise epiléptica não é incomum, porém é facilmente manejável
Em caso do paciente apresentar convulsão, qual anticonvulsivante utilizar de preferência?
> > Divalproato: melhor cobertura do espectro tônico-clonico e mioclonico // modesta interação cinética com clozapina
Está indicado iniciar anticonvulsivante profilático?
Não!
✓ Será desnecessário em mais de 90% dos pacientes
✓ Riscos associados ao uso do divalproato: neutropenia, trombocitopenia, ganho de peso, hiperamonemia
Existe relação com nível plasmatico e a ocorrência de convulsão?
✓ Ainda não é clara!
> > Alguns pacientes desenvolvem durante a progressão em doses baixas
Motivos que frequentemente levam a convulsão:
1) Aumento de dose
2) Acréscimo de um inibidor do citocromo P450
3) Retirada de um indutor (cessação do tabagismo)
Pacientes que toleraram altos níveis plasmaticos sem ocurrência de atividade por meses, precisam de medidas adicionais?
Não!
Se convulsão ocorrer com o aumento de dose, com fatores cinéticos conhecidos
1) Obter um nível plasmatico
2) Manter clozapina por 24 horas, reduzindo a dose para a dose anterior
3) Verificar o nível plasmatico (em nível estacionário)
4) Caso se mantenha alto ou uma segunda convulsão ocorrer, adicione o divalproato
Se o paciente apresentar convulsão sem aumento de dose ou sem fatores cinéticos conhecidos:
1) Obter nível plasmatico
2) Verificar função renal e hepática
3) Verificar histórico de medicações
4) Manter clozapina por 24h, reduzindo 25% da dose
5) Verificar nível plasmatico (estacionario):
✓ Nível plasmatico igual ao anterior: add divalproato
✓ Nível plasmatico acima de 30% do anterior: reajustar a dose e verificar novo nível plasmatico
Se uma segunda convulsão ocorrer: add divalproato
Gagueira, quando aparece e o que fazer:
1) Presente durante progressão e pequenos aumentos de dose
2) Hipótese de ser uma atividade epileptiforme subclínica
3) Reduzir dose ou progredir lentamente resolve o problema
Qual o tipo mais comum de convulsão?
✓ Tônico-clonico generalizada
Obs: mioclonicas - não há perda de consciência, normalmente são empurrões ou tiques (em toda parte do corpo, mas especialmente face) // Atonicas - normalmente são quedas, por isso confundidas com hipotensão ortostática
Há indicação de EEG em pacientes que usam clozapina?
Não! 95% pacientes assintomáticos vão ter anormalidades sem atividade epileptiforme clínica
A convulsão está relacionado com a rapidez de titulação da clozapina?
Não! A velocidade de titulação deve considerar outros parâmetros de tolerabilidade, como sedação e hipotensão ortostática
Quais valores de neutrófilos em que devo suspender a Clozapina?
✓ Abaixo de 1000
Quais são fatores que fazem com que pacientes esquizofrênicos tenham maior risco cardiometabólico?
✓ Estilo de vida (tabagismo, dieta, sedentarismo)
✓ Efeito colateral de medicamentos antipsicoticos
✓ Aspectos biológicos próprios da esquizofrenia
Uso de clozapina está relacionado com taxas de mortalidade por causas naturais e não naturais mais baixas ou mais elevadas?
✓ Mais baixas!
> Apesar dos efeitos metabólicos da clozapina
Qual a tríade de efeitos colaterais metabólicos relacionados ao uso de clozapina?
✓ Ganho de peso
✓ Dislipidemia
✓ Resistência a insulina
Quantos % dos pacientes em uso de clozapina vão apresentar pelo menos um dos efeitos da tríade de eventos metabólicos relacionados a clozapina?
✓ 100%
Efeitos metabólicos são motivos para interrupção de clozapina?
✓ Não!
Obs: Exceto cetoacidose diabética, estado hiperglicemicos hiperosmolar e diabetes sem controle. Pode ser necessário uma interrupção temporária
Existe relação proporcional entre dose de clozapina e efeito colateral metabólico?
✓ Não
Obs: Reduzir dose de clozapina não é estratégia para reduzir os efeitos colaterais metabólicos
Quando iniciar metformina para o paciente em uso de clozapina?
✓ Quando iniciar a clozapina
Observações
1) É segura quando a taxa de filtração glomerular acima.de 30
2) Dosar vitamina B12 anualmente
Qual a hipótese do ganho de peso com uso de clozapina?
✓ Antagonismo H1 em sítios hipotálamicos
Qual a estimativa de ganho de peso no primeiro ano de tratamento?
✓ 60 a 75% ganham maior ou igual 4,5 kg
Qual o único medicamento associado a clozapina que gerou redução no ganho de peso?
✓ Aripiprazol
Observações
1) Só deve ser usado se em monoterapia clozapina (estudos demonstram que o aripiprazol associado a outros antipsicoticos gerou piora do quadro - possivelmente por ser agonista parcial de D2)
2) Doses de 5 a 15 mg/dia
Prevalência estimada de síndrome metabólica?
✓ 61,6%
O desenvolvimento de diabetes com o uso de clozapina é motivo para interrupção? Ou somente a redução de dose auxilia no manejo da glicemia?
✓ Não
✓ Não é motivo de interrupção de clozapina
✓ Não há evidências de que a redução de dose auxilia na melhora do perfil glicêmico
Pacientes em uso de clozapina que apresentem aumentos de TGO e TGP, o que pode indicar?
✓ Doença hepática gordurosa nao-alcoolica
✓ Não interromper clozapina
✓ Solicitar US abdominal para confirmar
Qual a estimativa de pacientes que desenvolvem dislipidemia com o uso de clozapina?
✓ 35%
Quais alterações dislipidemicas mais comuns com o uso da clozapina?
✓ Hipertrigliceridemia
✓ Baixo HDL (além da clozapina, o tabagismo e o sedentarismo estão relacionados)
Quando manejar valores elevados de triglicérides?
✓ Acima de 500 e, especialmente, próximo de 1000
✓ Risco aumentado de pancreatite
Além da metformina, qual outra medida deve ser prescrita ao iniciar clozapina para controle dos efeitos metabólicos?
✓ Atividade física
Quando um paciente troca o cigarro pelo cigarro eletrônico, o que fazer?
✓ Monitorar os níveis plasmaticos
Obs: paciente não será mais exposto a queima dos hidrocarbonetos arilicos presentes na folha do tabaco. Os níveis plasmaticos podem aumentar 50% com o fim da inibição da 1A2
Quando incentivar o paciente a interromper o tabagismo?
✓ A todo momento
✓ No entanto, iniciar o processo quando o paciente estiver estável com níveis estáveis de clozapina
✓ Usar bupropiona e vareniciclina
Qual método recomendado para rastrear e quantificar a atividade física dos pacientes?
✓ PAVS - sinal vital de atividade física
1) Quantos dias na semana passada vc realizou atividade física em que seu coração bateu forte e vc ficou com dificuldade para respirar por mais de 30 min?
2) Quantos dias na semana vc realizada esse tipo de atividade?
Objetivo de monitorar se o paciente está fazendo 150 min de atividade física moderada por semana
Em qual período a febre é mais comum nós pacientes que usam clozapina? Qual a taxa de febre?
✓ Duas primeiras semanas
✓ 14 a 20%
A maioria das febres causadas com o uso da clozapina são benignas ou malignas?
✓ Benignas
✓ No entanto, as febres que aparecem nos dois primeiros meses de tratamento com clozapina merecem ser imvestigadas
Por que a febre que aparece nos primeiros meses de clozapina merece ser investigada?
✓ Risco de miocardite, nefrite intersticial, serosite, DRESS, além da própria neutropenia
✓ 80% serão benignas
Qual o período de maior risco para nefrite intersticial?
✓ 8 semanas
Durante a investigação, devemos interromper o uso da clozapina?
✓ Não
✓ Caso suspenso por mais de 24 horas, será necessário medidas contra o rebote colinérgico em pacientes que usem mais de 50 mg
✓ Caso suspenso por mais de 48h, será necessário reintroduzir progressivamente
Febre em pacientes com mais de 90 dias de uso, qual provável etiologia?
✓ Infecciosa. Investigar neutropenia grave
✓ Suspender clozapina apenas quando confirmado a neutropenia moderada ou grave
Qual provável etiologia da febre benigna e da miocardite?
✓ Reação de hipersensibilidade com aumento de citocinas inflamatórias
Qual a taxa de risco de miocardite?
✓ 3,0%
✓ Taxa semelhante ao da neutropenia grave. Merece vigilância nas 6 primeiras semanas
Quais exames são preditores de miocardite associado aos sinais clínicos (especialmente febre e dor no peito)?
✓ Troponina I/T maior ou igual 2x aumentadas do valor máximo. Cuidado: 90% dos casos vão apresentar troponina no valor superior. É preciso considerar pelo menos 2x maior que o limite superior
✓ PCR acima de 100
✓ Existem casos em que não há febre, nem aumento de troponinas, nem aumento de PCR. Neste caso, encaminhar para o ECO em caso de dor no peito e PA sistólica abaixo de 100 mmHg
✓ Sugere-se acrescentar troponina e PCR junto do hemograma semanal durante as primeiras 6 semanas
Quais os três fatores de risco relacionados ao desenvolvimento de miocardite?
✓ Idade avançada (maior ou igual 50 anos)
✓ Titulação rápida
✓ Uso concomitante de divalproato
A contagem de eosinófilos e alterações no ECG são sensíveis e específicas para o diagnóstico de miocardite?
✓ Não
Quando interromper o uso da clozapina no caso de miocardite?
✓ Quando confirmar o diagnóstico. Não interromper antes
É possível reintroduzir clozapina após miocardite?
✓ Sim, desde que os benefícios superem os riscos. Existem casos de reintrodução bem sucedida na literatura
✓ Como é imunomediado, pode ocorrer de maneira mais rápida e mais grave. Então, é prudente consultar um cardiologista, monitorar temperatura e PA diariamente
Qual o problema em identificar a nefrite intersticial?
✓ Período e sintomas semelhantes da miocardite
✓ Período de risco: primeiras 8 semanas
✓ 80% apresentam febre e queixas sistêmicas
Qual exame laboratorial importante no diagnóstico da nefrite intersticial?
✓ Exame de urina: proteinúria, podendo apresentar hemácias
Obs: Redução significativa na taxa de filtração glomerular baseada na creatinina sérica
✓ Sugere-se adicionar creatinina sérica nos exames das primeiras 8 semanas
Idealmente, quais exames laboratoriais solicitar nas primeiras semanas de tratamento com clozapina?
✓ Hemograma
✓ Creatinina (primeiras 8 semanas)
✓ Troponinas e PCR (primeiras 6 semanas)
Em caso de episódio febril nas primeiras semanas de uso de clozapina, quais principais exames laboratoriais?
✓ Hemograma
✓ Troponinas e PCR
✓ Creatinina e EAS
É possível reintroduzir clozapina após nefrite intersticial?
✓ Trata-se de um processo imunomediado. A reintrodução pode causar um quadro mais rápido e mais grave
✓ Não há na literatura casos bem sucedidos de reintrodução. Portanto, não é recomendado
Síndrome DRESS com uso de clozapina, é comum? Qual o período de maior risco? Quais principais sintomas?
✓ Não, extremamente raro. Apenas cinco casos conhecidos na literatura
✓ Período de maior risco: 6 a 8 semanas
✓ Febre, erupção maculopapular, enzimas hepáticas elevadas, linfadenopatia, edema facial
✓ Interromper Clozapina! Não reintroduzir!
Quais psicotrópicos mais comumente relacionados a DRESS?
✓ Divalproato
✓ Carbamazepina
✓ Lamotrigina
Cardiomiopatia, quando aparece?
✓ Uso crônico de clozapina
Cardiomiopatia, qual as principais hipóteses de sua etiologia?
✓ Taquicardia não tratada
✓ Depleção intracelular de selênio
✓ Contribuições de efeitos cardiometabólicos (HAS por exemplo) e tabagismo
Cardiomiopatia, qual a apresentação mais comum?
✓ Dilatada
✓ Diagnóstico: FEVE menor que 50% ou paciente com sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (dispnéia ou ortopneia aos pequenos esforços,edema)
Cardiomiopatia, qual a prevalência? Justifica ECO de rastreio?
✓ Prevalência baixa! Não justifica eco de rastreio
Em caso de cardiomiopatia, o que fazer?
✓ Reduzir progressivamente a clozapina, introduzir terapia para a cardiomiopatia e introduzir uma terapêutica com antipsicoticos não-clozapina (ex. Olanzapina em doses altas)
✓ Caso paciente não se estabilize, é possível manter a clozapina com a terapêutica de cardiomiopatia. Há relatos de casos bem sucedidos
Qual a taxa de enurese noturna em pacientes que iniciam clozapina e qual a taxa de persistência desse sintoma?
✓ 40% no início do tratamento
✓ 20% dos casos persistem
Qual a melhor forma de abordar o assunto da enurese noturna/incontinência com o paciente?
✓ Perguntando diretamente
> > Alguns pacientes não tocam no assunto por constrangimento
Qual o mecanismo envolvido no priapismo?
✓ Antagonismo alfa 1
O risco de TVP com a clozapina é maior que o outros antipsicoticos?
✓ Não! O risco é o mesmo!
✓ O risco aumentado com a clozapina pode ser devido outros fatores como tabagismo, sedentarismo, obesidade
Risco de SNM com clozapina: alto ou baixo?
✓ Muito baixo!
✓ São relacionados ao uso concomitante de outro antagonita D2
✓ Pode reintroduzir clozapina. Existem casos na literatura bem sucedidos
É comum discinesia tardia com clozapina? É motivo para descontinuar?
✓ Raro!
✓ Não é motivo para descontinuar
A enurese noturna pode acontecer com outros antipsicoticos?
✓ Sim, apesar de ocorrer mais com clozapina
Existem fatores intrínsecos da esquizofrenia relacionados a enurese/incontinência? Ou é apenas efeito do antipsicotico?
✓ Sim, existem fatores intrinsecos ainda não bem elucidados
✓ Foi relatado por Kraeplin
✓ 2x maior em pacientes psicóticos do que pacientes com quadro de humor
A enurese noturna tende a melhorar com o tempo?
✓ Sim
✓ Porém 20% dos pacientes mantém as queixas
Quais técnicas podem ser utilizadas para mitigar a enurese noturna?
✓ Antes de iniciar: perguntar sobre incontinência e enurese na infância
✓ Durante a titulação: reduzir velocidade, dividir a dose para reduzir dose noturna, evitar ingerir muito líquido após 15 horas, evitar tomar diuréticos a noite, esvaziar a bexiga antes de dormir
O uso concomitante de outro antipsicotico aumenta o risco de enurese?
✓ Sim, em 6x
✓ Considerar retirar outro antipsicotico se enurese persistente
Em caso de bexiga hiperativa, devemos evitar o uso de anticolinergico. Por que?
✓ Clozapina é um potente anticolinergico
✓ Aumenta risco de íleo paralítico
Qual alternativa para o caso de bexiga hiperativa?
✓ Agonista adrenérgico beta 3: mirabegron
Priapismo: mecanismo relacionado ao uso da clozapina?
✓ Antagonismo alfa 1 adrenérgico potente
Priapismo: qual fase de aparecimento? É comum?
✓ Fase de titulação ou aumento de dose
✓ Não é comum! Apenas 20 casos descritos
Priapismo: interromper Clozapina?
✓ Sim, devemos interromper
✓ Existe relatos de pacientes que retomaram o uso bem sucedido. Em tese, seria possível reintroduzir
TEV: antipsicoticos estão relacionados com aumento do risco?
✓ Os antipsicoticos estão relacionados com aumento do risco de TEV. De acordo com última metanálise, o risco não está significativamente aumentado! No entanto, está aumentado com uso de clozapina
TEV: um único episódio (com ou sem embolia pulmonar) é suficiente para interromper a clozapina?
✓ Não, mas é importante tomar medidas para diminuir o risco (reduzir tabagismo, sedentarismo, obesidade, contraceptivo oral)
✓ Se suceder um segundo episódio, importante investigar um estado de hipercoagulação primário
TEV: caso o paciente apresente um segundo episódio, quais decisões precisam ser tomadas em conjunto com paciente?
✓ Interromper a clozapina e trocar por outro antipsicotico - risco de instabilização e não reduzir o risco por completo
✓ Manter clozapina e tomar anticoagulante ao longo da vida tendo os encargos do monitoramento
SNM: é comum com uso de clozapina?
✓ Não é comum. O risco é baixo, porém não é zero
✓ Os casos descritos com clozapina apresentavam uso concomitante de outro antipsicotico (comumente haloperidol)
SNM: em caso de acontecer, o que fazer com a Clozapina?
✓ Interromper todas as fontes de antagonismo D2, incluindo Clozapina apesar de ser um fraco antagonista D2
✓ Atentar para os cuidados com rebote colinérgico
SNM: por que tratar o rebote colinérgico após interrupção da clozapina?
Rebote colinérgico pode causar
✓ Delirium, agravando quadro confusão mental
✓ agravamento de sintomas extrapiramidais
SNM: como diagnosticar?
✓ Critérios de diagnóstico de consenso internacional da SNM (2017): corte 74 (olhar clozapine handbook)
Discinesia tardia: é comum com o uso de clozapina?
✓ Não é comum ocorrer
✓ Nem discinesia tardia nem outros distúrbios hipercinéticos (parkinsonismo, distonia, acatisia) são comuns de acontecer
Discinesia tardia: devo interromper a clozapina?
✓ Não
✓ É improvável que a troca de antipsicotico melhore o quadro de discinesia, mas certamente levará a piora do quadro psicótico
✓ O que fazer: manter o paciente em uso de clozapina e prescrever inibidor de VMAT2 (deutetrabenazina e valbenazina)
TOC: qual o mecanismo de desenvolvimento com o uso de clozapina?
✓ Ainda incerto, mas há hipótese de ser pelo antagonismo 5HT2A
TOC: o que fazer?
✓ Verificar níveis plasmaticos: caso o paciente esteja em níveis altos, reduzir 5% da dose ao mês e verificar melhora dos sintomas de TOC sem instabilização. Acredita-se que haja relação de níveis plasmaticos elevados com o desenvolvimento de TOC
✓ Caso o paciente não apresenta quadro de mania prévio, prescrever ISRS
> > Preferencialmente a sertralina!
Obs: Fluvoxamina, Fluoxetina e Paroxetina aumentam níveis plasmaticos. Escitalopram e Citalopram podem aumentar intervalo QTc
✓ Pacientes com histórico de mania, evitar ISRS mesmo se uso de estabilizadores de humor. Considerar Aripiprazol caso paciente esteja em monoterapia com clozapina
