Slemhinna Flashcards
Vad sker vid homeostas i slemhinnan immunologiskt (vilka T-celler osv) och vad är viktigt att B/T-celler arbetar med vid infektion?
- I vanliga fall har vi främst iREG- T-celler som ger TGF-beta och främst olika typer av IgA-svar och med neutraliserande effekt (liten inflammation) men immunförsvaret kan snabbt ställa om till ett Th17 svar vid tecken på patogen invasion med rekrytering av neutrofiler som följd
- Viktigt också att B/T-celler arbetar med adresslappar och kemokiner för att hitta tillbaka från induktiva säten till effektorsäte
Varför är slemhinnan mkt utsatt?
Slemhinnan har störst yta mot omvärlden och ett tunt epitel (ett cellager) med basalmembran
Att vara permeabel men fortfarande stå som barriär för mikrober
Att skilja på patogener och normalflora
Att inte reagera på ofarliga antigen, ex från mat, pollen i lungan eller liknande
Vad är ett annat ord för normalflora?
Kommensaler
Vad finns för att skydda slemhinnan från inkräktare?
- Antimikrobiella peptider, ex defensiner (+-ladddad domän) från Panethceller (i kryptor) som gör porer i cellmembranet på bakterier
- Humorala faktorer, ex laktoferritin (binder bla järn och tar därmed substrat från bakterie), lysozym, SIgA (sekretoriskt IgA), komplementsystemet
- Ett antiinflammatoriskt svar, då en inflammation under det tunna och utsatta epitelet skulle göra det mer sårbart och åtkomligt för mikroorganismer
- Innate lymfoida celler
Vilka olika typer av innate lymfoida celler finns, vad svarar de på och vad ger de för svar?
IL-12/IL-15/IL-18 –> NK/ILC-1 –> IFN-gamma/ TNF-alfa –> makrofager, cytotoxicitet (NK)
IL-25/IL-33/TSLP –> ILC-2 –> IL-4/IL-5/IL-13 –> mucosproduktion, makrofager, vävnadsreparation, dilatation, värmereglering (parasitförsvar snabbare sätt)
IL-1-beta/IL-23 –> ILC3 –> IL-17/IL-22/LT-alfa1,beta2/GM-CSF –> fagocytos, antimikrobiella peptider
Varför är normalfloran viktig?
Vissa bakterier bidrar till ökat skydd mot patogener. Detta genom
- att stimulera till ökad slemproduktion
- konkurrera ut patogener
- ökad produktion av defensiner och ett antiinflammatoriskt svar med IL-10, IgA och Treg
Immunförsvaret behöver stimuleras av kommensalerna för att utvecklas
Vad innebär att att mkt av normalfloran är kondensaler?
De lever hos/på oss utan att skada men har förmågan att bli patogena under specifika förhållanden
Hur kan skillnad göras på farliga och ofarliga antigen?
För att aktivera en T-cell krävs både rätt MHC:peptid och B7-molekyl
- För att B7-molekylen ska uttryckas måste en TLR ha aktiverats, vilket bara sker om PAMPs (eller MAMPs, dvs microbe associated molecular pattern) har påträffats och alltså inte exempelvis mat
- PAMPs uttrycks av mikrober, alltså både kommensaler och patogener vilket stimulerar till immunsvar
- En T-cell som träffar på rätt MHC:peptid men där B7-molekylen saknas blir anergisk, dvs oförmåga att skapa ett immunsvar mot antigenet. Det är detta som ger en oral tolerans, dvs man skapar inget immunsvar mot det man äter
Varför finns det fler TLR i tarmkryptorna än på villi?
Det finns fler TLR på cellerna i tarmkryptorna än på villi, eftersom dessa normalt ska vara sterila. Detta tyder på att en patogen organism håller på att invadera (patogent beteende)
Vad sker om TLR detekterar inkräktare i tarmkryptan?
Proinflammatoriskt svar med bildning av IL-1, IL-6 och TGF-beta vilket ger Th17-celler som utsöndrar CXCL8 vilken lockar neutrofiler (som sällan finns i friskt epitel) till platsen
Vilket övergripande system tillhör GALT, vad består det av och vad induceras där?
Gut-associated lymphoid tissue
Tillhör MALT (Mucosa-associated lymphoid tissue)
Waldeyers ring (adenoid, tonciller mm), Peyerska plack, mesenteriska lymfknutor
Immunsvar induceras här
Var finns M-cellerna?
Vad kallas det aktuella epitelet för och vilken funktion har det?
- De lymfoida vävnaderna under slemhinnan (t ex Peyerskt plack) täcks av ett follikel associerat epitel (FAE)
- Detta epitel utsöndrar få matspjälkningsenzym, mindre slem/mukus, har färre mikrovilli och har M-celler
Vad har M-cellerna för funktion?
- M-cellerna flyttar över antigen från lumen med transcytos för att ”provsmaka” innehållet. Detta inducerar ett immunsvar mot antigenet i de Peyerska placken och i mesenteriska lymfnoder. Immunsvaret som fås är antiinflammatoriskt och med bildning av IgA (gynnas av cytokinmiljön)
- Poängen med M-cellens ”provsmakning” är att man kan skapa ett (antiinflammatoriskt) immunsvar med bildning av antikroppar mot det som finns i lumen redan innan mikroorganismen ”invaderat” vävnaden
- Det utsöndras SIgA (secretory) till lumen där det neutraliserar för att hålla mikroorganismerna på avstånd från epitelet alltså utan att skapa en vävnadsskadande inflammation. Att vara antiinflammatorisk är viktigt för att inte skapa en kronisk inflammation i slemhinnan som gör den mer sårbar
Vad skiljer de regulatoriska T-cellerna åt, hur bildas iTreg i tarm och vad gör den?
- Regulatoriska T-celler finns i två former, nTreg (naturlig med bildning i thymus) och iTreg (inducerad) som bildas vid behov av ett antiinflammatoriskt svar. Mycket av iTreg bildas i slemhinnorna som svar på bland annat TGF-beta. Denna ger sen de antiinflammatoriska cytokinerna IL-10 och TGF-β bildas vilket är viktigt för induceringen av IgA
- Mha TGF-β induceras en speciell typ av makrofager i slemhinnan, Tarm-makrofager. Dessa celler har endast förmågan att fagocytera och alltså inte sätta igång något immunsvar med cytokinproduktion. Detta förhindrar ett proinflammatoriskt svar i slemhinnan (viktigt) men patogener kan fagocyteras.
Hur når naiva lymofcyter induktiva säten i MALT (GALT)?
Genom sin receptor CCR7+ och kemokinen CCL19 som utsöndras i MALT
Var går B/T-lymfocyter efter att ha aktiverats i t ex Peyerska plack (dendriten har antigenpresenterat för T-cellen t ex) och varför går de dit?
Går genom afferenta lymfkärl –> mognar i mesenterisk lymfknuta (induktivt säte)
Hur kommer B/T-lymfocyter tillbaka till slemhinna efter att ha mognat i induktivt säte (lymfknuta)?
Uppreglerade ytmolekyler som fungerar likt addresslappar får dem att homa tillbaka genom efferent lymfkärl –> kapillär till effektorsäte (slemhinna)
- För slemhinnan uppregleras CCR9 och α4β7-integrinen. CCR9 kan då svara på kemokinen CCL25 och α4β7-integrinen binder till Mad-CAM-1 på celler i lamina propria
- Går tillbaka genom efferent lymfkärl
Vilka två typer av IgA finns det och vad är skillnaden dem emellan?
- Det finns två typer av IgA; IgA1 som finns i cirkulationen och IgA2 som finns i tarmen.
- Skillnaden finns i hinge/gångjärnet som är mindre hos IgA2. Detta gör armarna på antikroppen mindre rörlig men detta är också ett skydd mot bakteriers proteaser i tarmlumen
Hur bilda sekretorisk IgA?
I slemhinnans submukosa bildas dimerer av antikroppen IgA. Basolateralt på epitelcellerna finns en poly-Ig-receptor som kan binda både dimer-IgA och pentamer-IgM.
- Dimer-IgA binds till receptorn via J-kedjan som håller antikropparna samman och förs genom cellen i en vesikel mot lumen.
- En proteolytisk klyvning av receptorn sker för att antikroppen ska kunna utsöndras. Detta gör att del av receptorn, den sekretoriska komponenten, sitter kvar på dimer-IgA och bildar SIgA.
- Den sekretoriska komponenten skyddar från (protelys) vissa bakteriers proteolytiska enzymer
- SIga aktiverar inte komplement utan är främst neutraliserande och förhindrar adhesion (CASE)
