B-celler, dendriter och T-celler Flashcards
Vilka andra B-celler utöver B-cellerna som tillhör adaptiva immunförsvaret finns och vad gör dem?
Innate-liknande B-celler (short lived plasma cells), finns i mucoa och peritoneum har inget minne och producerar IgM snabbt (viktiga i tidigt skede och är T-cellsoberoende)
Marginal zone B-cells som finns i mjälte och andra lymfoida organ, samma egenskaper som ovan, kan utöver det aktivera T-celler
Vad är signifikant för de follikulära B-cellerna?
Tillhör det adaptiva immunförsvaret och viktigt i senare delen av infektionen och vid upprepad infektion
Finns i mjälte och lymfoida organ
Långsam respons genom proteinantigen och T-cell
Hög affinitet
Både plamsa- och minnesceller (utvecklar dessa)
Isotype-switched
Beskriv antikroppen struktur, vilka isotyper som finns och vad de binder till?
- Antikropp är också B-cellers receptor
- Antigenbindande del (variabel del) av lätt och tung kedja
- Tung kedja är konstant i botten (FC-delen (FLAGGA)
- Fem olika isotyper: IgA, IgD, IgE, IgG och IgM
- binder till Fc-receptorer (från på patogenet på ex fagocyt) och komplement
- Fc-alfa-receptor
- Fc-epsilon-receptor
- Fc-gamma-receptor
Vad är antikroppens funktion?
Binder till organismen
- Binda till regioner av patogenet så den inte kan verka
- Opsonisering
- Antibody dependent NK-celler som kan binda till antikroppar kan frisätta ämnen och döda patogenet
- Komplement kan binda genom ”Klassiska vägen” vilket kan leda till fagocytos
- Antikroppen kan också mediera 5a vilket ger inflammation
Vad kan B-cellen göra med utgångstypen av antikropp IgM?
Den kan switcha denna till IgA, IgD, IgE eller IgG
Vad är signifikant för IgM och vilken funktion har de?
- Viktigt i tidigt försvar mot patogener
- Naturliga antikroppar (T-cells oberoende)
- Bortrensning av döda celler och cellkomponenter
- Bra komplementaktiverare vilket ger opsonisering och fagocytos
- Kan själv opsonisera och verka neutraliserande på antikropp
Vad är signifiknat för IgG och vilken funktion har de?
- Dominerande antikropp i blodet
- Bra komplementaktiverare
- Bra opsin för fagocytos
- Kan transporteras genom placenta (IgG1)
Vad är signifikant för IgE och vilken funktion har de?
- Låg serumkonc (kopplat till svar på parasiter (numera ovanligt))
- Binder till mastceller vilket ger frisläpp av histamin
- Också förstås kopplad till allergiska reaktioner
Vad är signifikant för IgA och vilken funktion har de?
- Dominerar i tarm (75 % av total Ig i kroppen)
- Viktig för att hålla immmunoattacker mot bakteriefloran i tarmen i schack
Vad innebär primär- och sekundär respons?
- Dag 0 inga antikroppar, 2-3 dagar IgM, 7 dagar och switch till IgG (PRIMÄR RESPONS), brukar vara övervikt av IgM (så klart IgA eller IgE under vissa förhållanden), lägre affinitet
- Långlivade plasmaceller har bildats och migrerar till benmärg och minnesceller finns i vävnad (ny infektion ger svar på 2-3 dagar, främst då IgG) (SEKUNDÄR RESPONS), här är mängden IgG större relativt IgM (dessa har inga minnesceller) och aktiveras bara av proteinantigener, högre affinitet
- Dock inleds ett nytt immunsvar där ytterligare affinitetsmognad sker. Minnescellerna efter den andra utsättningen av patogenen blir ännu bättre än de första (dubbel affinitetsmognad). Fler minnesceller bildas vid andra tillfället för att bättre klara av en eventuell tredje utsättning för patogenen.
Hur kan antikroppen har så stor diversitet?
V(D)J-recombination och junctional diversity
En gen kodar för proteinet
Sker i benmärg vid B-cellsutveckling
- Tunga och lätta kedjor kombineras till antigenbindande klyfta där varje kedja kodas av olika gensegment som slumpmässigt sätts ihop till en gen
- VDJ-rekombination genom VDJ-rekombinas
- V(45) D(23) J(6) där lätta kedjan saknar D
- Lätt kedja består också av variabel och konstant del
- Kappa- eller lambda-kedja)
- Försöker bilda kappa-kedja, funkar inte det så bildas lambda
- När det klipps och klistras kan det behöva tillsättas nukleotider vilket ger Junctional diversity
- Kan bevisas genom sekvensering där detta DNA ”vandrar” längre
- Combinatorial + junctional = 10ˆ11
Hur utvecklas B-cellen i benmärg?
- Utgår från common lymphoid progenitor i benmärg och utvecklar IgM samt surrogat-light chain och kan då motta signaler för överlevnad och vidare utveckling
- Sker oberoende av patogenantigen
- Viktigt att bilda funktionell B-cellsreceptor vilket signalerar in i cellen att receptorn är färdig genom tonisk receptorsignalering (positiv selektion)
- Reagerar de för starkt mot kroppseget antigen (negativ selektion) kommer det ge receptorediting, att de blir anergiska (icke reaktiva) eller apoptos
- Receptorediting – förändring av light chains V/J-del
- Mogen naiv B-cell vandrar genom blod till sekundära lymfoida organ genom kemokiner och cirkulerar där
Olika kemokiner attraherar B- och T- celler vilket ger dem olika områden i lymfnoden, vad kallas dessa områden, var finns de i lymfnoden och vilka kemokiner gör vad?
B-cellszon – CXCL13 (främst i follikel i yttre kortex (germcell zone i primära folliklar som innehåller naiva B-celler)
T-cellszon – CCL21/19 (extrafollikulär zon i parakortex)
Hur kan aktivering av B- och T-celler sker i lymfnod?
Mikroorganism som tar sig igenom barriär (hud) träffas på av langerhansk cell som tar upp antigen
Denne mognar till dendrit, migrerar till lymfa och visar antigen på MHC-II till T-cell
B-cellen kan också plocka upp antigen (som kommit själv till lymfa) och presentera på MHC-II
T-cellen har inte denna förmåga
Vad betyder APC?
Antigenpresenterande cell
Vilket ursprung har dendritceller?
- Kan komma från flera olika led, men från början från HSC
- Kan differentiera från monocyt men också från common lymfoid progenitor och common myolid progenitor och levereras till vävnad
- Kan också placeras i epidermis under fosterutveckling som prekursorceller och utvecklas till Langerhansceller
För vad är dendritcellen kritisk? Var finns de?
- Dendriten kritisk vid första träffen med antigen, vaccin osv (för bra immunförsvarsvar)
- Finns längst ut mot ytor som hjärta, lever, hud (langerhanska) tarm, blodcirkulation)
Vad samplar dendriten sin omgivning efter?
inflammatoriska mediatorer (TNF-alfa, IFN-a, IL-1, IL-6, IFN-g) och patogener som bakterier och virus
Hur samplar dendritcellen sin omgivning?
- PRR genom ex TLR – DsRNA, LPS och patogent DNA (PAMPs men även DAMPs)
- Kan känna av det som ex granulocyterna spottat ur sig
- Fc-receptorer – immunkomplex (antikroppens ena del)
- Scavenger-receptor (städare) – apoptiska celler
- Nibbling (smakar på omgivningen) fagocyterar små bitar membran från värdvävnad
Vad karaktäriserar omogna och mogna dendriter?
- Dendriten går från duktiga upptagare till experter på uppvisning
- Påbörjar migrering från vävnad (ex hud) till lymfnod (kemokiner) där de kan presentera fagocyterat och degraderat material med hjälp av MHC-molekyler på sin cellyta
- Mogna dendriter främst i lymfnoder (idealisk miljö för utbildning) och tarm
- De uppreglerar också receptorer på cellytan såsom CD40 och B7 (när något är farligt) som agerar co-receptorer vid T-cellsaktivering (ökar förmågan att aktivera dessa)
- Uppreglerar CD83 (tidigare negativ) som utgör markör för aktiverad dendritcell
- Uppreglerar också CCR7 som inducerar till migration genom blodet till mjälten eller till lymfnoder
Vad händer när dendriten kommer i kontakt med presenterbart antigen?
De aktiveras till mogna dendriter
Vad måste dendriten göra för att kunna presentera bakterier/virus?
Bryta ner dessa till mindre peptider
På vad presenteras antigenet och varför?
- Endosomalt upptag ger uppvisning på MHC-II
- Intracellulär nedbrytning av t ex virusproteiner (på grund av redan aktiv patogeninfektion) ger uppvisning på MHC-I
MHC-I och MHC-II engagerar olika T-celler, vilka T-celler reagerar på de på olika MHC-klasserna och hur hör det samman med smittämnets geografi??
- MHC-1 – cytotoxiska T-celler (CD8+) – smittämne intracellulärt
- MHC-II – T-hjälparceller (CD4+) – smittämne extracellulärt
Vad är det som visas upp på dendritens MHC?
Alltid protein (epitop) som visas upp via MHC (detta är inte detsamma som PAMPs (kan vara lipopolysackarid))
Vilka är de antigenpresenterande cellerna och hur tar de upp antigenet?
Vad är mekanismen för aktiveringen av MHC-II?
- Sker pH-sänkning i upptagen endosom (H+ pumpas in) vilket aktiverar proteaserna Cathepsiner (främst B) som tuggar ner bakterien till mindre antigenpeptider
- Mognaden av MCH-II Sker först i ER (VIKTIGT, FÖRELÄS)
- En invariant kedja stabiliserar MHC-II i ER så denne inte binder in icke veckade proteiner i ER (förhindras CLIP som utgör del av den invarianta kedjan)
- Detta komplex levereras via golgi till fusionering med sur endosom (sen endosom) som innehåller antigener
- Invariant kedja klipps delvis bort av den aktiverade cathepsin L och kvar blir CLIP
- Främmande antigen kan binda till MCH-II först efter att HLA-DM (levereras också ständigt) klippt bort CLIP
- Antigen som binder starkt leder till att HLA-DM släpps loss
- MCH-II med antigen flyttas nu till cellyta för att exponera antigenet
- Felaktiga skickas till lysosom för degradation
- Antigenet binder till CD4+ T-cellers TCR och adhesionsmolekyler
Vilka typer av receptorer används för upptag av antigen?
Vilka olika typer av endocytos använder sig dendritcellen av?
Hur mognar MHC-II och hur sker presentationen på cellens yta?
- En invariant kedja stabiliserar MHC-II i ER så denne inte binder in icke veckade proteiner i ER (förhindras CLIP som utgör del av den invarianta kedjan)
- Detta komplex levereras via golgi till fusionering med sur endosom (sen endosom) som innehåller antigener
- Invariant kedja klipps delvis bort av den aktiverade cathepsin L och kvar blir CLIP
- Främmande antigen kan binda till MCH-II först efter att HLA-DM (levereras också ständigt) klippt bort CLIP
- Antigen som binder starkt leder till att HLA-DM släpps loss
- MCH-II med antigen flyttas nu till cellyta för att exponera antigenet
- Felaktiga skickas till lysosom för degradation
Hur är MCH-II uppbyggd och hur förhåller den sig till aminosyror?
- Notera att dess B1- och A1 bindande domän binder antigenet
- MHC-II är mer tillåtande (promiskuös) (13-22 aminosyror)
Hur sker antigenprocessing och presentation genom MHC-I?
- Calnexin stabiliserar alfakedja i ER
- MHC-I släpper sen calnexin och binder till hjälpproteinerna calreticulin, Erp57 och TAP via tapasin (tapasin drar MHC-1 närmre TAP-1/TAP2)
- Immunoproteasomer ökar i antal hos antigenpresenterande celler och bryter ner antigen i cytoplasma (klyver proteiner till peptider)
- Vid bindning till interferon-gamma ökar dess proteasförmåga och fler peptider kan binda till MHC-I
- Peptider från proteasomen kan via TAP-1/TAP-2-porten transporteras in i ER och binda till MHC-I som nu kan transporteras via golgi till ytan
- Tomma MHC-I skickas till lysosom för degradering
- På ytan presenterar MHC-I peptiden för T-cells CD8+ och berättar att ”jag vill dö”
Hur ser strukturen ut för MHC-I och vilka domäner binder in antigenet? Hur för förhåller den sig till aminosyror?
- Notera att endast A-domäner binder antigenet
- MHC-I mer strikt (binder inte till vad som helst) (8-11 aminosyror)
Vad innebär korspresentation?
Vilken cell visas det upp för?
- DC har en förmåga att korspresentera, dvs ta upp, processera och visa upp MHC klass I för CD8+ T-celler trots att DC inte själv är infekterad
- Gör det genom att fagocytera eller stjäla en del av den antigensproducerande cellens cellvägg, ex en cancercell, skadad/infekterad DC, virus- eller bakterierinfekterad cell
- Viktigt eftersom extracellulärt hanterade antigener kan presenteras genom MHC-1
Beskriv den immunologiska synapsens tre steg (T-cell)
- MHC-molekyl med antigen fäster till TCR och stabiliseras av CD4/CD8
- Uppreglerad B7 (DC) – CD28 (Th-cell), i samspel med uppreglerade adhesionsmolekyler (ICAM-1/ICAM-2)
-
Cytokiner från DC avgör vilket Th-cellssvar som fås. Ska en extra- eller intracellulär patogen bekämpas?
- IL-2, IFN-gamma, IL-10 à TH1 (intracellulära bakterier/virus)
- IL-4, IL-5, IL-13 à TH2 (extracellulära parasiter)
- IL-17 à TH17 (svamp)
-
TGF-beta à inducerbart Treg (perifer tolerans)
- Bromsar t ex cytotoxiska T-celler (ifall vi har t ex kronisk inflammation) vanliga vid cancer, dämpar immunförsvarets system att angripa tumörer tex
Hur varierar typerna MHC-I och MCH-II genetiskt? Vad kan man kalla de viktigaste aminosyrorna som används?
- En person har minst 3 olika MHC klass I molekyler och om heterozygot 6 olika MHC I. Det samma gäller för MHC klass II
- MHC-I –A, B och C (olika typer)
- MHC-II DP, DQ och DR (olika typer)
- Denna polymorfism (föränderlighet) kommer till uttryck i fickan som kan fånga upp peptiden – kan vara viktig ur evolutionärt perspektiv
- Inbindande fickan – kritiskt att denna ska kunna presentera
- Viss del av fickan viktig för passformen av ex malaria.
- 9-10 aminosyror, vilka är viktigast. Det finns ankarmotiv (extra viktiga för att kunna fånga upp antigenet), dessa väljs ut och ger stabilitet
- Andra strukturer är mindre viktiga än ankarstrukturerna
Vad är ett kemokin?
Cytokiner, vilka har till uppgift att vid en infektion locka till sig och aktivera leukocyter.
Vad är det på bilden?
TCR (T-cell receptor)
Var sker utvecklingen av T-cellen och hur utvecklas den?
T-cellen har från början både CD4+ och CD8+
Utvecklingen sker i thymus genom
-
Positiv selektion – kan binda in till MHC-I/MHC-II i cortex med kroppseget antigen bra och nedreglerar antingen CD4+ eller CD8+
- Ingen inbindning alls ger apoptos
-
Negativ selektion – nu ska TCR från CD4+ och CD8+ binda lagom bra till MCH-II/MCH-I med självantigen i gränsområdet medulla/cortex
- För bra inbindning ger apoptos (och ett fåtal Treg-celler med CD4+)
