Sistema del complemento Flashcards
Introducción
–>Es un sistema ancestral para detectar señales de
peligro. Están presentes en todos los mamíferos,
anfibios, aves y peces.
–>Son proteínas presentes en el suero y en membranas
celulares.
–>Existe una activación de la cascada de proteólisis
enzimática unidireccional. Esta activación genera
consecuencias biologías importantes donde proteínas
circulan en forma inactiva.
Funciones
–>Inmunidad a microrganismos:
❖ Opsonizacion de bacterias
❖ Lisis de bacterias
❖ Muerte de parásitos
❖ Bloqueo viral
–>Inmunidad innata:
❖ Quimiotaxis de células inflamatorias
❖ Desgranulación de mastocitos
❖ Aumento de permeabilidad vascular
❖ Regulación de integrinas
❖ Contracción de musculatura lisa
❖ Maduración de células dendríticas
–>Inmunidad adaptativa:
❖ Memoria de células B
❖ Activación de células B
❖ Desarrollo de células Treg
❖ Compromiso de linajes de células T
–>Mantención de homeostasis:
❖ Solibilizacion de complejos inmunes
❖ Detección de celulas apoptóticas
❖ Eliminacion de desechos celulares
Vías de activación
1.-Vía clásica
2.-Vía de las lectinas
3.-Vía alterna
–>Depende de la señal de peligro que se detecta cuál de las vías se activan.
Nomenclatura
–>Vía clásica:
❖ Se designa con la letra C seguida de un numero 1 al 9: C1, C1 … C9.
–>Vía alterna:
❖ Se designa con letras y se les nombra factores: Factor B, Factor D, Factor P
–>Productos de proteolisis:
❖ Se le asigna una letra minúscula después del componente. Ejemplo “a” al fragmento de menor tamaño (soluble): C3a, C4a, Ba, etc. “b” es el fragmento de mayor tamaño
(generalmente se une a la membrana)
Vía clásica
–>Detecta anticuerpos unidos a un antígeno-anticuerpo,
proteína beta amiloide.
–>La vía lectina reconoce carbohidratos, en condiciones
normales esta vía no se encuentra activa, en apoptosis
los carbohidratos se exponen en la membrana que
puede ser reconocidos por la vía de la leptina.
–>Reconoce carbohidratos de patógenos o células
dañadas.
–>Vía alterna, está constantemente activa, pero no sigue
en la célula debido a la presencia de reguladores
–>Después viene la activación: Las 3 vías convergen a la proteolisis C3 y ahí generan fragmentos que tienen la capacidad de opsinar y mecanismos que tienen la capacidad de activar la activación.
–>Fase terminal inicia con la proteolisis de C5 para generar un polo en la membrana en donde se activó el sistema de complemento.
Molecula de reconocimiento de vía clásica
–>La molécula de reconocimiento de la vía clásica es el
complejo C1, que se encuentra constituido por:
❖ Molécula C1q → Formada por 18 cadenas
polipeptídicas donde tenemos 6 cadenas A, 6
Cadenas B y 6 Cadenas C que se unen por
puentes disulfuro para formar las cadenas
principales. Presenta una porción globular y
una colagenosa, donde la porción globular
reconoce y se une a la señal de peligro.
❖ Ser inoproteasas C1s y C1r tienen una
estructura monocatenaria, pero que en
presencia de calcio se asocian y forman una
estructura con forma de 8. Esta estructura se
inserta entre las colas colagenosas de C1q
Activación vía clásica
–>El complejo C1 se une a las porciones Fc de IgM e IgG.
❖ El complejo C1 se une a las porciones Fc de dos IgG (unidas a antígeno) que se encuentran a una distancia critica de 40nm.
❖ El complejo C1 se puede unir a una IgM. (unida da antigeno). Cuando se une la molécula de IgM a su antígeno, se genera un cambio conformacional en la molécula de
IgM que pasa de ser forma planar a forma de corchete. En esta última forma se exponen las porciones Fc para que el complejo C1 se pueda unir a través de las porciones globulares.
❖ En el caso de IgG, se tienen que juntar 2 IgG, acercando sus porciones Fc a una distancia de 40nm. Cuando esto ocurre se puede unir el complejo C1.
–>Tenemos una membrana de un patógeno en que las
IgG se unen a la distancia critica de 40nm a los antígenos. Esto permite que C1 se puede unir a las porciones Fc, generando la auto activación de C1r, para luego activar la C1s que es la enzima que proteoliza la proteína C4 generando un fragmento de C4a (circula en el plasma) y C4b que se une a la membrana debido a que la estructura C4 hay enlaces tioles que se desestabiliza, si no ocurre esto, C4b
reacciona con el agua y por eso no puede unirse a la membrana. La idea es que C4b se tiene que unir a un grupo amino o hidroxilo a las proteínas de su cercanía que están en la membrana.
–>La mayor parte de C4 reacciona con el agua y se inactiva, pero basta que pocas moléculas de C4b se unan a la membrana. C1s ahora proteoliza a la C2, generando C2a que va para la circulación y C2b se une al C4b que se encuentra unido a la membrana, formando el complejo enzimático C3 convertasa (C4b,C2b*).
–>Esta convertasa actúa sobre C3, proteolizando a un
fragmento de menor tamaño C3a y C3b donde este último irá a la membrana uniéndose a grupos hidroxilos o amino de la membrana. Este C3b tienen capacidad opsonizante. Unión covalente de C3b a grupos hidroxilos y aminos libres presentes en carbohidratos y proteínas de la superficie celular. La mayor parte del C3b no se une a la superficie celular y es inactivado rápidamente en fase fluida.
–>C3b se une a la convertasa C3, generando un cambio,
ocasionando la formación de C5 convertasa (C4b,C2b,C3b) cambia el sitio enzimático actuando sobre C5, donde forma C5a y C5b y este último forma parte del inicio de la fase terminal: Formación del MAC.
Opsonización
Proceso en que los fagocitos, fagocitan otras células, reconocen un antígeno-receptor y lo fagocitan.
Vía lectina
Esta vía se inicia con las macromoléculas de
reconocimiento que son: MBL y Ficolinas → Ambas
son similares a C1q, ya que posee porciones globulares
y colagenosas.
❖ Compuesto por 3 cadenas polipeptídicas entre si: MBL y Ficolinas tienen una cantidad variable de cadenas polipeptídicas y provienen ambas de 1 gen respectivamente
❖ Asociados a proteasas MASP: Estas se asocian en el cono formando las porciones colagenosas de MBL y ficolinas.
❖ MBL: D-manosa, GlcNac, LPL. La cabeza globular de MBL reconoce estos componentes.
❖ Flicolinas
Activación de vía de lectinas
Tenemos la molécula MBL/Ficolina con las MASP
unidas se unen al carbohidrato de la bacteria, esto
permite auto activar las MASP, provocando la
aproteolisis de C2 y C4, generando el complejo C3
convertasa, que toma el C3 y lo convierte en C3a y C3b,
constituyendo el complejo C5 convertasa
Vía alterna
–>Tenemos C3 plasmático que reacciona con el agua,
generando hidrolisis espontanea. El C3 queda de forma inestable cuando reacciona con el agua, esto permite a unirse con un Factor B, generando o exponiendo un sitio para proteólisis en la que se puede unir el factor D, esto permite que el Factor D pueda proteolizar al factor B, generando Ba y Bb donde este último se une al C3 asociado a agua, formando el complejo C3 convertasa que actúa sobre C3, ocasionado C3a y C3b.
En membrana
–>C3b se une a B, se expone un sitio de proteolisis para que el D actúe al factor B, generando una convertasa C3b unida a Bb, que es muy mala, este complejo se une a C3b, conformando la properdina, aumentando su vida y regula la convertasa de la vía alterna, por lo que está mucho más tiempo actuando.
–>Convertasa alterna de C3: C3bBb, cuando se une con
properdina, genera la convertasa alterna de C5,
formando el C5a y C5b
–>Loop de amplificacion, se genera C3b en muchas
cantidades que se unirá a la membrana y unida a
properdina.
Fase terminal
–>Las 3 vías anteriormente mencionadas convergen en la
activación de C5 → Formando C5b y C5a.
–>El C5b se une a C6 y C7, para luego dirigirse hacia a la
membrana (C7 tiene un sitio de unión a membrana).
–>Una vez en la membrana se le une C8 que se inserta
en la membrana plasmática, pero no lo atraviesa, para luego se una C9 que si atraviesa la membrana, la cual esta ultima empieza su polimerización, creando un poro que es el MAC.
C9
–>Nos encontramos que se unen 12 a 16 molécula de C9
se unen formando un túbulo se insertan en la membrana. Es por este túbulo que se produce la lisis osmótica de la célula.
–>C5b,C6, C7 y C8 forman un apéndice que sobresale por
encima del poro, pero solo C9 atraviesa completamente la bicapa lipídica. C8 la ancla, pero atraviesa solo la primera capa de la membrana
–>Solo C9 atraviesa completamente la bicapa lipídica de
la membrana.
Funciones efectoras
1.- Defensa contra microorganismos: mediante opsonización, lisis y neutralización.
❖ Lisis → Se produce por la fase terminal de la activacion del complemento mediante lisis osmótica gracias al MAC
❖ Opsonizaciòn → Favorece la fagocitosis, cuando se activa el sistema de complemento, se une una gran cantidad de C3b en la membrana donde se activó. C3b favorece la fagocitosis. –>Los macrófagos tienen receptores CR1 que reconocen a C3b en la membrana de un patógeno, actuando como señal de fagocitosis.
2.-Participa en la inmunidad innata.
❖ Los fragmentos de C3a, C4a, C5a que quedan en la circulación, luego de la activacion del complemento promueven: Desgranulación de mastocitos al unirse a receptores de su membrana. Secreción de radicales de
oxigeno y nitrógeno, quimioquinas por parte de los neutrófilos.
❖ C3a y C5a son quimioatractantes para los
neutrofilos.
❖ Estimula la inflamación debido a que estimula
la liberación de citoquinas proinflamatorias
por parte de los macrófagos, además de
radicales de oxígeno y nitrógeno.
3.-Estimula la inmunidad adquirida en cuanto estimula la
for mación de linfocitos
❖ Linfocitos B: Activación, memoria
❖ Linfocitos T: Compromiso de linaje
❖ Linfoctios T reg: Desarrollo
4.-Homeostasis
❖ Solubilización de complejos inmunes.
❖ Detección y eliminación de células en
apoptosis.
❖ Eliminación de desechos celulares.
La estimulación de la apoptosis
Se produce por cambios en la membrana plasmática de la célula, ya que se exponen antígenos (glicoproteínas) diferentes que son reconocidas por C1q. En apoptosis, se une a una proteína especifica que esta solo presente en este proceso. La señal de apoptosis es reconocida por un receptor de los macrófagos y es una señal para que el macrófago fagocite la célula y no se produzca un daño por inflamación.
