Sepse Neonatal

Question 1

Qual a definição de sepse? Quais os achados no RN? (3)

Answer 1

A sepse neonatal é definida como a resposta sistêmica à infecção, caracterizada no RN pela evidência clínica de processo infeccioso e presença dos seguintes achados: instabilidade térmica, disfunção respiratória e cardíaca e
anormalidades na perfusão.

Question 2

Qual a diferença temporal entre a sepse precoce a sepse tardia de acordo com o livro Nelson Textbook of Pediatrics? Por que é importante saber essa diferença?

Answer 2

Sepse precoce: RN em sua primeira semana de vida (se manifestando em geral nas primeiras 72 horas de vida).
Sepse tardia: após sete dias de vida.
Importância: a forma precoce se correlaciona a uma infecção adquirida no útero ou durante o parto e que a sepse tardia implica numa infecção por germes nosocomiais ou adquirida na comunidade após a alta hospitalar.

Question 3

Qual a diferença temporal entre a sepse precoce a sepse tardia de acordo com os manuais de neonatologia do Ministério da Saúde? Quais suas possíveis etiologias?

Answer 3

• Sepse neonatal precoce (< 48 horas de vida): provocada por patógenos do trato genital materno, como Streptococcus agalactiae, E. coli e L. monocytognes;
• Sepse neonatal tardia (> 48 horas de vida): provocada por patógenos do ambiente hospitalar, tais como: Gram-negativos, S. aureus, estafilococos coagulase negativo e fungos.

Question 4

Por quais razões as infecções do período neonatal são únicas? (5)

Answer 4

• Os agentes infecciosos podem ser transmitidos das mães para seus RN por vários modos;
• Os RN são menos capazes de responder às infecções devido a sua imaturidade imunológica;
• Outras afecções neonatais podem dificultar e atrasar o diagnóstico;
• As manifestações clínicas do recém-nascido são variáveis, sutis e inespecíficas;
• A infecção materna passa despercebida durante a gravidez porque a gestante geralmente é assintomática.

Question 5

Quais os possíveis modos de transmissão de infecção perinatal e quais os exemplos? (3)

Answer 5

• Transplacentária intrauterina;
• Durante a passagem pelo canal de parto;
• Pós-natal.

Question 6

Cite possíveis exemplos de transmissão de infecção perinatal de forma transplacentária intrauterina. (5)

Answer 6

Sífilis, CMV, toxoplasmose, parvovírus B19, varicela.

Question 7

Cite possíveis exemplos de transmissão de infecção perinatal de forma durante a passagem pelo canal de parto. (4)

Answer 7

Herpes simples, HIV, vírus da hepatite B e C e tuberculose, germes do trato gastrointestinal e geniturinário maternos (bactérias anaeróbicas, Gram-positivos (Estreptococos do grupo B, Listeria monocytogenes, Enterococcus) e Gram-negativos entéricos (E. coli, H. influenzae), Mycoplasma, Chlamydia, Candida).

Question 8

Cite possíveis exemplos de transmissão de infecção perinatal de forma pós-natal. (6)

Answer 8

Tuberculose, estafilococos, bactérias entéricas, Candida, vírus, germes nosocomiais (ex.: Estafilococos coagulasenegativo, E. coli, Klebsiella, Salmonella, Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas aeruginosa, Serratia, Enterococcus, S. aureus, Candida).

Question 9

A partir de que momento o feto está exposto a infecções? De que forma ele pode já se infectar a partir desse momento?

Answer 9

O feto não está exposto a bactérias potencialmente patogênicas até que ocorra a rotura das membranas ovulares e o RN passe pelo canal de parto.
O canal de parto é normalmente colonizado por organismos aeróbicos e anaeróbicos que podem levar à infecção ou colonização ascendente do RN.

Question 10

De quê resulta a corioamnionite? (2) Por que é assintomática?

Answer 10

A corioamnionite resulta da invasão patogênica do fluido amniótico e membranas coriônicas, geralmente decorrente de uma rotura prolongada das membranas ovulares. Porém, pode ocorrer corioamnionite sem rotura das membranas (mães com infecção urinária, bacteriúria assintomática, etc.).
Tricky question!
A corioamnionite pode ser ou não sintomática.

Question 11

Quais os principais fatores de risco da sepse neonatal? (5)

Answer 11

• Prematuridade (principalmente RN com menos de 34 semanas);
• Imaturidade do sistema imunológico;
• Alterações no meio intrauterino (corioamnionite);
• Alterações no canal de parto (colonização por germes patogênicos);
• Ambiente hospitalar.

Question 12

Quais os fatores associados à maior suscetibilidade do RN à infecção? (6)

Answer 12

• Células fagocitárias diminuídas (14x menos
  neutrófilos na medula óssea);
• Quimiotaxia (função dos neutrófilos alterada – aderência, deformação, orientação e migração);
• Menos opsoninas circulantes (complemento, anticorpos, fibronectina);
• Imunoglobulinas (IgG transplacentária só após a 32ª semana; IgG própria só tardiamente!);
• Complemento (50 a 70% dos valores normais da via clássica; apenas 20% do C9).
• Características anatômicas do RN (cicatriz umbilical, fragilidade cutânea) facilitam a disseminação de processos infecciosos.

Question 13

A partir de quanto tempo se considera uma ruptura prolongada de membranas ovulares antes do início do trabalho de parto e por quê? Acomete quantos % das gestações? Em quantos % isso aumenta o risco de sepse em RN > de 33 semanas e em RN com menos de 28 semanas? A qual infecção está diretamente relacionada? Quais sinais clínicos dessa infecção aumentam ainda mais o risco?

Answer 13

Devido à infecção pelo estreptococo do grupo B, o ponto de corte atualmente utilizado é de 18h.
Acomete de 4 a 7% de todas as gestações.
Aumenta o risco de sepse em 1-5% em RN > de 33 semanas e 44% em RN com menos de 28 semanas.
Está diretamente relacionada ao aparecimento da corioamnionite.
A presença de sinais clínicos de corioamnionite (febre materna, hipotonia uterina e taquicardia fetal) eleva ainda mais o risco de infecção.

Question 14

De que forma a infecção urinária materna pode influenciar na sepse neonatal? A colonização por estreptococo do grupo B pode aumentar probabilidade de quais doenças? (3)

Answer 14

A infecção urinária materna aumenta o risco de parto prematuro e, consequentemente, de sepse neonatal.
A colonização materna por estreptococo do grupo B (agalactiae) aumenta a probabilidade de pneumonia, sepse e meningite.

Question 15

Quais situações que podem acontecer com RN podem deixá-los mais sujeitos a processos infecciosos e de que forma? (3)

Answer 15

• RN asfíxicos;
• RN que permanecem em unidades de cuidado intensivo (menor contato com a mãe, jejum prolongado, flora multirresistente, uso de antibióticos de largo espectro, superlotação, etc.);
• RN que são submetidos a procedimentos invasivos (intubados, em ventilação mecânica, com cateteres profundos, em uso de NPT, ou mesmo punção periférica, sondas orogástricas, transfusões e medicamentos).

Question 16

Quais as possíveis etiologias comuns da sepse precoce? (9) Como ocorre a contaminação? Qual a % da mortalidade?

Answer 16

Estreptococo beta hemolítico do grupo B (evolui com sepse em 50% dos RN), Escherichia coli e outras enterobactérias (Klebsiella, Pseudomonas, Haemophilus e Enterobacter), anaeróbios (B. fragilis) e menos comumente por Listeria monocytogenes e Citrobacter.
Geralmente, a contaminação ocorre intraútero por infecção ascendente ou durante passagem do RN pelo canal de parto.
A mortalidade é alta, em torno de 15 a 50%.

Question 17

Quais as possíveis etiologias comuns da sepse precoce? (3) Como ocorre a contaminação? Qual a diferença quanto ao seu início?

Answer 17

• 22% – bactérias Gram-positivas (S. agalactiae, Staphylococcus coagulase negativos, Staphylococcus aureus e Enterococcus);
• 18% – bactérias Gram-negativas (Klebsiella, Pseudomonas e Enterobacter);
• 12% – fungos (Candida albicans e parapsilosis), principalmente em RN prematuros extremos, com menos de 1 kg, em NPT (nutrição parenteral total) prolongada e em uso de antibióticos de largo espectro.
  A infecção tardia deve-se principalmente à contaminação hospitalar.
  O início é mais insidioso, com manifestações clínicas mais inespecíficas.

Question 18

Quais os critérios diagnósticos que definem a resposta inflamatória sistêmica no RN (sepse neonatal)? (4) Quantos são necessários para chegar a essa definição?

Answer 18

• Instabilidade de temperatura (< 35º ou > 38,5º);
• Disfunção respiratória: taquipneia (mais de dois desvios padrões da média para idade), hipoxemia (PaO2 < 70 mmHg em ar ambiente);
• Disfunção cardíaca: taquicardia (mais de dois desvios padrões da média para a idade), enchimento capilar periférico > 3 segundos, hipotensão (mais de dois desvios padrões da média para a idade).
• Anormalidade de perfusão: oligúria (débito urinário < 0,5 ml/kg/hora), acidose láctica (lactato sérico elevado ou pH < 7,25), estado mental alterado.
  São necessários 2 ou mais desses critérios.

Question 19

Por que é difícil de identificar um estado de sepse neonatal no início?

Answer 19

A criança com infecção pode apresentar manifestações clínicas inicialmente discretas (que podem ser confundidas com outras doenças neonatais).

Question 20

Quais achados clínicos podem ser encontrados na forma grave da sepse neonatal? (4)

Answer 20

Icterícia, hepatoesplenomegalia, petéquias e sangramentos.

Question 21

Quanto a sepse neonatal, quais as possíveis manifestações clínicas? (8)

Answer 21

As manifestações clínicas incluem desconforto respiratório, taquipneia, apneia, taquicardia, choque, instabilidade de temperatura (hipotermia é o mais comum em prematuros), resíduo gástrico aumentado, sintomas gastrointestinais (distensão abdominal e vômitos).
em geral

Question 22

Quanto a sepse neonatal, quais os sinais neurológicos (2) e o que podem indicar?

Answer 22

Os sinais neurológicos (convulsões, alterações da consciência) podem indicar disseminação do processo infeccioso para o SNC.

Question 23

Quanto a sepse neonatal, o que representam a presença de petéquias, púrpuras e sangramentos em geral?

Answer 23

Representam coagulação intravascular disseminada complicando a sepse.

Question 24

Quanto aos exames laboratoriais na sepse neonatal, quais exames de isolamento do micro-organismo podem ser aplicados? (5)

Answer 24

Hemoculturas, coprocultura, cultura de urina (na sepse tardia), cultura de líquor e cultura da secreção traqueal.

Question 25

Qual é o exame padrão-ouro para definição diagnóstica de sepse neonatal e qual sua desvantagem?

Answer 25

Presença do patógeno em culturas, embora a sensibilidade deste exame seja baixa (< 80%).

Question 26

Quanto aos exames laboratoriais na sepse neonatal, quais possíveis exames coadjuvantes podem ser realizados? (3)

Answer 26

Leucograma, plaquetas e VHS.

Question 27

Quanto aos exames laboratoriais na sepse neonatal, no exame coadjuvante de leucograma, o que se espera encontrar? (4) O que possui maior valor diagnóstico?

Answer 27

- Pode haver leucocitose (> 25.000/mm³) ou leucopenia (< 5.000/mm³) na sepse neonatal precoce, embora tais alterações na leucometria global também aconteçam em outras condições tais como asfixia perinatal. - A neutropenia (< 1.500-1.000/mm³) tem maior valor diagnóstico, com sensibilidade de 50%. - A relação de neutrófilos imaturos (mielócitos + metamielócitos + bastonados) e neutrófilos totais (relação I/T) tem valor preditivo para sepse quando seu índice for igual ou superior a 0,2 (I/T ≥ 0,2). - Alterações morfológicas dos neutrófilos (ex.: vacuolização e granulações tóxicas) podem auxiliar no diagnóstico de sepse.

Question 28

Quanto aos exames laboratoriais na sepse neonatal, no exame coadjuvante de plaquetas, o que se espera encontrar e ao que se associa?

Answer 28

Plaquetopenia (< 100.000/mm³), que pode estar associada a maior gravidade da infecção.

Question 29

Quanto aos exames laboratoriais na sepse neonatal, no exame coadjuvante de VHS (velocidade de hemossedimentação), o que se espera encontrar?

Answer 29

Superior a 10 mm nas primeiras 48 horas de vida.

Question 30

Quanto aos exames laboratoriais na sepse neonatal, quais possíveis testes imunológicos podem ser realizados? (3)

Answer 30

Proteína C reativa, citocinas, procalcitonina.

Question 31

Quanto aos exames laboratoriais na sepse neonatal, no teste imunológico de proteína C reativa, o que se espera encontrar? Qual sua importância?

Answer 31

Valores superiores a 10 mg/dl são considerados anormais. A redução rápida dos níveis de PCR a valores próximos do normal (< 10 mg/L ou 1 mg/dl) afasta o diagnóstico inicial de sepse e autoriza a suspensão do antibiótico nas primeiras 72 horas, evitando o emprego excessivo de antimicrobianos.

Question 32

Quanto aos exames laboratoriais na sepse neonatal, no teste imunológico de citocinas, o que se espera encontrar?

Answer 32

Apesar de não estarem disponíveis na prática clínica, foi verificado experimentalmente que os níveis elevados de IL-6, TNF-alfa e IL-1b se correlacionam com o diagnóstico de sepse neonatal precoce.

Question 33

Quanto aos exames laboratoriais na sepse neonatal, no teste imunológico de procalcitonina, o que se espera encontrar?

Answer 33

É o pró-hormônio da calcitonina que se eleva nas infecções neonatais.

Question 34

Quanto ao diagnóstico da sepse neonatal precoce, em quantos e quais pilares ele se baseia?

Answer 34

Três. - Presença de fatores de risco para infecção; - Sinais clínicos; - Exames laboratoriais.

Question 35

Quanto a sepse neonatal precoce, qual a importância do diagnóstico e início precoce do tratamento antimicrobiano?

Answer 35

Elevada mortalidade associada a esta condição.

Question 36

Quais os fatores de risco para sepse neonatal precoce relacionados a mãe? (5)

Answer 36

- Febre materna (> 37,5ºC); - Infecção urinária; - Colonização por S. agalactiae; - Ruptura prolongada de membranas (> 18 horas); - Infecção do trato genital: corioamnionite, líquido fétido, leucorreia e herpes.

Question 37

Quais os fatores de risco para sepse neonatal precoce relacionados ao neonato? (5)

Answer 37

- Taquicardia fetal 160-180 bpm; - Prematuridade; - APGAR no 5º minuto < 7 (asfixia); - Sexo masculino: a deficiência de receptores para interleucina-1 no sexo masculino pode predispor à infecção; - Primeiro gemelar.

Question 38

Quais os sinais clínicos de sepse neonatal precoce? (9)

Answer 38

- Instabilidade térmica: Tax (temperatura axilar) < 36,5ºC ou Tax > 37,5ºC; - Dificuldade respiratória; - Hipotonia e convulsões; - Irritabilidade e letargia; - Manifestações gastrointestinais: intolerância alimentar, vômitos e distensão gástrica; - Icterícia idiopática; - Palidez cutânea; - Sinais de sangramento; - Avaliação subjetiva: RN que “parece não estar bem”.

Question 39

Segundo o Ministério da Saúde, com base nos fatores de risco para sepse neonatal precoce relacionados a mãe ou ao neonato e os sinais clínicos de sepse neonatal precoce, o que seria suficiente para estabelecer um diagnóstico? O que um diagnóstico a partir disso justifica quanto a terapêutica?

Answer 39

A presença de três ou mais sinais clínicos no RN, ou no mínimo dois sinais associados a fatores de risco maternos, autoriza o diagnóstico de sepse clínica ou síndrome séptica, justificando-se, nesse caso, o início da antibioticoterapia sem o auxílio de exames laboratoriais.

Question 40

O que determina o tratamento da sepse neonatal precoce? (2) E a sepse neonatal tardia? (2)

Answer 40

Precoce: padrão de doença e organismos prováveis (agentes mais comuns de cada unidade). Tardia: prevalência de micro-organismos da unidade e seu padrão de sensibilidade bacteriana.

Question 41

Quanto a sepse neonatal precoce, por que não se deve iniciar o tratamento antes do resultado das culturas? Quais fármacos são utilizados ao iniciá-lo?

Answer 41

Tricky question! O tratamento deve sim ser iniciado empiricamente. Na infecção precoce empregamos a Ampicilina e aminoglicosídeos (Gentamicina) por aproximadamente 7-10 dias como esquema empírico de primeira escolha. Ministério da Saúde: Ampicilina 200 mg/kg/dia (cobertura de S. agalactiae e L. monocytogenes) e Gentamicina 5 mg/kg/dia (cobertura sinérgica do S. agalactiae, L. monocytogenes e Gram-negativos entéricos).

Question 42

Quanto ao tratamento da sepse neonatal, o que deve ser feito em unidades com elevada prevalência de estafilococos coagulase-negativo e resistentes à Oxacilina?

Answer 42

A vancomicina deve ser empregada substituindo a Ampicilina.

Question 43

Quanto ao tratamento da sepse neonatal, além da Ampicilina e Gentamicina, qual outra droga pode ser utilizada no tratamento inicial e por quê?

Answer 43

Cefepime, por ser uma droga com largo espectro para Gram-negativos.

Question 44

Quanto ao tratamento da sepse neonatal, quando devem ser utilizada as cefalosporinas de terceira geração?

Answer 44

Tricky question! | As cefalosporinas de terceira geração não têm sido mais utilizadas devido ao risco de indução de resistência bacteriana.

Question 45

Quanto a sepse neonatal, por que as medidas profiláticas quanto a abordagem agressiva da corioamnionite materna com antibiótico intraparto é controversa?

Answer 45

Os antibióticos podem aumentar a latência (tempo entre a rotura das membranas e o parto, para permitir que o feto amadureça um pouco mais), reduzir a incidência de corioamnionite e infecção puerperal, hemorragia intracraniana no RN e sepse precoce, MAS não alteram a mortalidade. Além disso, podem promover alteração na flora responsável por sepse precoce (cepas resistentes). Logo, a indicação deve ser individualizada!

Question 46

Qual o principal agente etiológico da sepse neonatal precoce e da pneumonia neonatal?

Answer 46

O estreptococo do grupo B (GBS).

Question 47

As medidas profiláticas quanto ao estreptococo do grupo B (GBS) servem para todos os tipos de sepse neonatal?

Answer 47

Não, são eficazes apenas contra a sepse neonatal precoce.

Question 48

Em que período de tempo surge a manifestação da sepse neonatal precoce e a pneumonia por GBS? Quais as possíveis manifestações? (3) Como ocorre a contaminação? (2)

Answer 48

Tempo: dentro das primeiras 24-48 horas de vida Manifestações: apneia e distúrbios respiratórios; mais raramente pode haver sinais de meningite. Contaminação: durante a gravidez através da ascensão da bactéria pelo canal vaginal até o líquido amniótico (as membranas podem estar rotas ou íntegras) ou durante o parto, na passagem do bebê através do canal vaginal.

Question 49

Quais os fatores de risco para sepse neonatal precoce por GBS? (8)

Answer 49

1. Colonização materna (PRINCIPAL FATOR DE RISCO): a presença do GBS no trato geniturinário/gastrointestinal materno aumenta em 25 vezes o risco de sepse neonatal precoce; cerca de 10 a 30% das mulheres são colonizadas por GBS, e destas, cerca de 1 a 2% dos seus bebês desenvolverão a sepse; 2. Prematuridade: < 37 semanas de gestação; 3. Tempo prolongado de bolsa rota (≥ 18 horas); 4. Corioamnionite: febre materna (que pode ser baixa), sensibilidade uterina, taquicardia fetal, líquido amniótico fétido/purulento; 5. Mães jovens; 6. Raça negra; 7. Baixos títulos de anticorpos anticapsulares GBS; 8. Filho anterior com sepse neonatal precoce por GBS.

Question 50

Quanto a profilaxia da sepse neonatal precoce por GBS, dentro da profilaxia primária para a gestante, qual é a regra número 1?

Answer 50

Regra número 1: TODAS as gestantes devem ser rastreadas para colonização por GBS através de swab retal e vaginal e cultura durante a 35ª a 37ª semana de gestação.

Question 51

Quanto a profilaxia da sepse neonatal precoce por GBS, dentro da profilaxia primária para a gestante, quando deve ser indicada a profilaxia antibiótica intraparto? (4)

Answer 51

1. História de sepse precoce em neonato anterior; 2. Cultura retovaginal positiva para GBS no teste de triagem com 35-37 semanas de gestação*; 3. Bacteriúria por GBS em qualquer trimestre gestacional*; 4. Gestante com status desconhecido para GBS (cultura não realizada ou sem resultado) na presença de qualquer um dos critérios abaixo: • Trabalho de parto prematuro < 37 semanas; • Ruptura prolongada de membranas ≥ 18 horas; • Temperatura materna intraparto ≥ 38ºC; • Teste intraparto para GBS (NAAT – Teste de Aplicação de Ácido Nucleico) positivo. *Se a gestante não tiver entrado em trabalho de parto, ainda com membranas íntegras, e for procedido o parto cesárea, não haverá necessidade de quimioprofilaxia.

Question 52

Quanto a profilaxia da sepse neonatal precoce por GBS, dentro da profilaxia primária para a gestante, como deve ser realizada a profilaxia antibiótica em gestantes? Qual a diferença em gestantes com alergia grave e não grave?

Answer 52

- Normal: Penicilina G Cristalina: 5 milhões IV dose ataque, seguido de 2,5 a 3 milhões IV a cada quatro horas até o parto OU Ampicilina: 2 g IV dose ataque, seguido de 1 g IV a cada quatro horas. - Gestantes com alergia grave (anafilaxia, angioedema, insuficiência respiratória, urticária): Clindamicina/Eritromicina ou Vancomicina (cepas resistentes). - Gestantes com alergia não grave: Cefazolina.

Question 53

Quanto a profilaxia da sepse neonatal precoce por GBS, dentro da profilaxia secundária para o neonato, o que deve ser feito na presença de sinais clínicos de sepse neonatal (neonato sintomático)? (2)

Answer 53

- Colher todos os exames: hemoculturas, hemograma completo com leucometria e diferencial, radiografia de tórax e punção lombar; - Iniciar antibioticoterapia terapêutica com Ampicilina + Gentamicina.

Question 54

Quanto a profilaxia da sepse neonatal precoce por GBS, dentro da profilaxia secundária para o neonato, o que deve ser feito na ausência de sinais clínicos de sepse neonatal (neonato assintomático), com presença de corioamnionite materna? (2)

Answer 54

- Colher exames: hemocultura e hemogramas completos com leucometria diferencial ao nascimento e com 6-12 horas de vida; - Iniciar antibioticoterapia terapêutica com Ampicilina + Gentamicina.

Question 55

Quanto a profilaxia da sepse neonatal precoce por GBS, dentro da profilaxia secundária para o neonato, o que deve ser feito na ausência de sinais clínicos de sepse neonatal (neonato assintomático), com ausência de corioamnionite materna em mães que receberam e mães que não receberam quimioprofilaxia primária?

Answer 55

- Mãe que recebeu quimioprofilaxia primária ≥ 4 horas durante o trabalho de parto: observação do bebê por 48 horas; - Mãe que não recebeu quimioprofilaxia: observação por 48 horas e hemograma completo com leucometria diferencial (ao nascimento e com 6-12 horas de vida) para aqueles prematuros (< 37 semanas) ou se houver tempo de bolsa rota ≥ 18 horas.

Question 56

Quanto a classificação da sepse neonatal, na forma precoce, quais suas características quanto a idade de início, frequência de complicações obstétricas maternas, frequência na prematuridade, fonte de transmissão e manifestação?

Answer 56

Idade de início: do nascimento até 7º dia Frequência de complicações obstétricas maternas: comum Frequência na prematuridade: frequente Fonte de transmissão: trato genital materno Manifestação: multissistêmica

Question 57

Quanto a classificação da sepse neonatal, na forma tardia, quais suas características quanto a idade de início, frequência de complicações obstétricas maternas, frequência na prematuridade, fonte de transmissão e manifestação?

Answer 57

Idade de início: do 7º ao 30º dia Frequência de complicações obstétricas maternas: incomum Frequência na prematuridade: variável Fonte de transmissão: trato genital materno e meio externo Manifestação: multissistêmica ou focal

Question 58

Quanto a classificação da sepse neonatal, na forma tardia (nosocomial), quais suas características quanto a idade de início, frequência de complicações obstétricas maternas, frequência na prematuridade, fonte de transmissão e manifestação?

Answer 58

Idade de início: após 30º dia Frequência de complicações obstétricas maternas: variável Frequência na prematuridade: frequente Fonte de transmissão: meio externo e meio ambiente Manifestação: multissistêmica ou focal