Seminario II

Question 1

Los parámetros y los cálculos farmacocinéticos son indispensables para

Answer 1

Los parámetros y los cálculos farmacocinéticos son indispensables para proponer los esquemas de dosificación óptimos para el uso terapéutico de cada fármaco en particular. Los parámetros y los cálculos farmacocinéticos son indispensables para proponer los esquemas de dosificación óptimos para el uso terapéutico de cada fármaco en particular.

Question 2

Concepto de compartimientos farmacocinéticos

Answer 2

En farmacocinética se considera el organismo como un conjunto de compartimientos hídricos interconectados. Estos compartimientos no tienen realidad anatómica ni fisiológica, sino que estarían constituidos por conjuntos de tejidos que presentan características similares de irrigación y afinidad por el medicamento.
Utilizando la administración por vía intravenosa se obvia todo lo relativo a la absorción del fármaco. La graficación de las concentraciones sanguíneas de un fármaco administrado en forma de bolo intravenoso constituye el modelo más sencillo para estudiar distribución y la eliminación. Del estudio del comportamiento de las concentraciones sanguíneas utilizando la vía intravenosa se han propuesto modelos de distribución de los fármacos que sirven como punto de partida para estudiar, cuantificar y comprender los parámetros de distribución y eliminación de los fármacos.

Question 3

Graficación de niveles sanguíneos luego de una administración intravenosa

Answer 3

Tomaremos muestras en el tiempo 0, 15, 30 minutos, 1hora, 2, 4, 8, 10 horas, etc. Si graficamos las concentraciones plasmáticas en escala aritmética obtenemos una línea curva descendente. Si graficamos en escala logarítmica obtenemos una línea recta descendente

Question 4

Modelo 1 compartimiento

Answer 4

El descenso uniforme de la recta revela que la disminución de las concentraciones sanguíneas transcurre a una sola velocidad y se concluye que existe un solo mecanismo responsable de este descenso a velocidad constante. Este mecanismo es la eliminación del fármaco. De esta forma se comportan los fármacos de distribución rápida, o como dicen los farmacocinetistas, de distribución instantánea, en cuyo caso no se registra el descenso de las concentraciones sanguíneas debido a la distribución y la recta refleja el descenso producido por la eliminación del fármaco. Para los cálculos farmacocinéticos se asume que estos fármacos se distribuyen en un solo compartimiento, es decir que el espacio que ellos ocupan en el organismo puede visualizarse como si fuera un solo compartimiento que tiene un volumen (Vd) en el cual el fármaco alcanza una concentración igual a la concentración plasmática. En lenguaje farmacocinético se dice que estos fármacos siguen un modelo de un solo compartimiento, desde el cual el fármaco se elimina a velocidad constante de acuerdo a sus mecanismos propios de excreción y/o biotransformación. Repetimos: la distribución no aparece reflejada en la gráfica porque ocurre muy rápidamente; la droga se comporta como si todo el organismo fuera un solo compartimiento de donde se elimina gradualmente a velocidad constante. Sobre la línea recta se puede determinar la velocidad de la eliminación y establecer una constante de eliminación (Kel) que es característica para cada fármaco. Cada fármaco una vez en sangre, se eliminará siempre con la misma velocidad, independientemente de la vía por la que haya sido administrado y esta velocidad se mantiene para un amplio margen de dosificación, siempre y cuando no exista ningún mecanismo saturable, o de capacidad limitada, en los procesos de eliminación

Question 5

Modelo de 2 compartimientos

Answer 5

En la graficación semilogarítmica, la primera recta descendente representa la distribución desde la sangre (el fármaco está saliendo de la sangre porque se está distribuyendo en un segundo compartimiento hasta formar un equilibrio con el primer compartimiento) y el siguiente segmento recto de velocidad más lenta, representa la eliminación (el fármaco está saliendo de la sangre por sus vías de eliminación). En este caso el fármaco se distribuye rápidamente, instantáneamente, en la sangre y en los órganos de alto flujo que constituyen un primer compartimiento, llamado compartimiento central (esta parte no logra reflejarse en la gráfica porque ocurre muy rápidamente).La primera recta indica que el fármaco está saliendo de la sangre porque está siendo captado en tejidos de baja irrigación y de masa corporal importante como la musculatura esquelética o el tejido adiposo, lo que enlentece la distribución haciendo posible que se refleje en la graficación como un primer descenso de las concentraciones sanguíneas. Estos tejidos de baja irrigación se consideran como un segundo compartimiento donde el fármaco se va a distribuir llamado compartimiento periférico con una velocidad lenta que permite visualizarlo en la graficación. Entre los dos compartimientos se establece un equilibrio y en adelante las concentraciones bajan aún más lentamente reflejando la eliminación del fármaco por sus vías de eliminación propias. Así la primera línea recta (α) refleja la distribución del compartimiento central al compartimiento periférico y la segunda línea recta (β) refleja la eliminación de velocidad constante desde el compartimiento central (que está en equilibrio con el compartimiento periférico). La constante de eliminación de este fármaco Kel está representada por la pendiente de esta segunda recta

Question 6

Esquema del modelo cinético de 2 compartimientos

Answer 6

El compartimiento llamado central corresponde a la sangre y los órganos de alto flujo como corazón, cerebro, hígado, riñones, y el compartimiento periférico está representado por los tejidos de menor flujo sanguíneo como la musculatura estriada y el tejido adiposo, que tienen mayor masa corporal y por tanto pueden captar una fracción importante de la droga.
La mayoría de las drogas se comportan de acuerdo a los modelos de uno o de dos compartimientos y para algunas pocas se aplican modelos multicompartamentales. Para algunas drogas es necesario precisar el volumen de distribución central (aparte del volumen de distribución clásico, llamado también Vd aparente) porque administrar de una sola vez la dosis calculada según el Vd aparente, puede producir inicialmente elevadas concentraciones en el Vd central. En estos casos si se requiere administrar una dosis de carga, esta debe ser calculada en base al Vd central y no tomando como referencia el Vd aparente.
La graficación semilogarítmica nos permite utilizar la recta de la eliminación para calcular las constantes de velocidad de eliminación y el tiempo medio de eliminación (T1/2). La constante de eliminación Kel, representada por la pendiente de la recta de la eliminación, es de gran importancia en los cálculos farmacocinéticos, sin embargo no aparece en las Tablas de Datos Farmacocinéticos porque en la práctica médica se utiliza más el T1/2 de eliminación (la vida media) y el Clearance sistémico como medidas de la eliminación. La graficación semilogarítmica también permite establecer la concentración plasmática en el tiempo cero, Cp0, utilizada para calcular el volumen de distribución.

Question 7

Constante de eliminación, Kel

Answer 7

La Kel es la constante de la velocidad con que descienden los niveles sanguíneos de una droga durante la eliminación. Corresponde a la pendiente de la recta de eliminación y representa la desaparición irreversible de la droga de la sangre y del organismo.
La Kel se define como el porcentaje de la droga circulante que es eliminado por unidad de tiempo (hora). Se expresa como % y también como fracción.
Ejemplo: una droga X tiene Kel = 10%. Esto quiere decir que en una hora se elimina el 10% de la droga que está en un momento dado en la sangre. También se expresa como: 0,1 /hora y como: 0,1 h-1 y significa lo mismo: que en cada hora se elimina el una décima parte de lo que está en sangre en un momento dado.

Question 8

Pregunta

Answer 8

Pregunta: ¿Sería lo mismo decir que en cada hora se elimina el 10 % de lo que está en un momento dado en todo el organismo? Si o No y por qué.
Pregunta: ¿Quiere decir que si en una hora se elimina el 10%, en 10 horas se elimina el total de la droga que está en el cuerpo? Si o No y por qué

Question 9

Concentración plasmática en el tiempo cero

Answer 9

Si prolongamos la línea recta de la eliminación hasta cortar el eje de la ordenada, Concentración plasmática que correspondería a la concentración de equilibrio de la distribución, (teóricamente representa la concentración plasmática una vez distribuida la droga y antes de iniciarse la eliminación)

Question 10

Tiempo Medio de Eliminación o Vida Media, T1/2 - 5º Parámetro Farmacocinético

Answer 10

Se define como el tiempo necesario para que la cantidad de droga presente en la sangre o en el cuerpo, se reduzca a la mitad. O lo que es lo mismo, el tiempo necesario para que se elimine el 50% de la droga presente en la sangre o en el cuerpo.
El T1/2 se determina sobre la recta terminal (β) del gráfico semilogarítmico de concentraciones sanguíneas vs tiempo. Se selecciona en el gráfico, una concentración sanguínea cualquiera, por ejemplo, 4 μg/mL y este punto se proyecta sobre la recta; luego se ubica la concentración que sea la mitad de la seleccionada, es decir en nuestro ejemplo, 2 μg/mL y se proyecta también sobre la recta. Los puntos marcados sobre la recta se proyectan ahora sobre el eje de las x. La distancia entre los dos puntos resulta ser: 4 horas. En 4 horas una concentración sanguínea de 4 μg/mL desciende a la mitad, o sea a 2 μg/mL. La vida media de este fármaco es entonces 4 horas y puede establecerse en el gráfico partiendo de cualquier concentración.
La vida media es corta si el fármaco es fácilmente eliminado y es larga para los fármacos de eliminación lenta, o que son reabsorbidos, o depositados en tejidos. La unión a proteínas tisulares y la afinidad por lípidos aumentan el Vd y aumenta el tiempo medio de eliminación. Los ácidos débiles tienden a tener bajos valores de vida media porque sus Vd tienden a ser bajos y también tienden a secretarse en TCP. Las bases débiles, en su mayoría tienen volúmenes de distribución elevados y tienden a unirse a componentes celulares y a no ser secretadas en TCP.

Question 11

Propiedades farmacocinéticas de los ácidos y de las bases débiles

Answer 11

• Ácidos débiles → Más hidrosolubles, Eliminados preferentemente por el riñón, Bajo Vd, Más unidos a P. plasmáticas, Más propensos a ser secretados en TCP.
• Bases Débiles → Más liposolubles, Eliminados preferentemente por biotrans-formación, Alto Vd, Más unidas a componentes tisulares, Raramente son secretados en TCP.

Question 12

Vida media paso a paso

Answer 12

• En cuatro vidas medias se ha eliminado el fármaco a niveles prácticamente indetectables: se ha eliminado el 93,75 del fármaco administrado. Para fines médicos se considera eliminado por completo. Algunos prefieren utilizar para fines médicos el valor de 5 vidas medias donde el % de droga eliminada alcanza un 96,87% y queda apenas un 3,12 % de la droga en el cuerpo.
• Siete vidas medias es el tiempo en el cual se recomienda recolectar la orina para determinar el parámetro farmacocinético de excreción urinaria. En un período de 56 horas se ha eliminado el 99,21 % del fármaco administrado. Pregunta: en el caso de la teofilina aparecerá en la orina el 99,21 % de la teofilina administrada?
• Diez vidas medias es el tiempo que se espera en una investigación farmacológica para administrar un fármaco cuando se desea omitir por completo la influencia de una dosis del fármaco administrada previamente. La teofilina requiere unas 80 horas para ser eliminada por completo del organismo (99,89%). Pregunta: ¿esto vale para cualquier dosis?

Question 13

Depuración sistémica o Clearance sistémico

Answer 13

Es el volumen de plasma depurado de la droga por unidad de tiempo. Está constituído por la suma de todos los volúmenes de líquido depurado por la diferentes vías: renal + hepática + saliva, +sudor , + leche + otras…
Los máximos valores de Clearance sistémico que podrían existir teóricamente en un individuo serían la suma de los flujos sanguíneos de los órganos de eliminación:
Riñón: 1200 mL / min
Hígado: 1500 mL / min
Otros: 50 mL / min
Total unos 2750 mL/min. Sin embargo, los valores reales de Clsist son mucho más bajos porque ningún fármaco es extraído 100% a su paso por sus órganos de eliminación y muchos que son eliminados por el riñón son extraídos en muy bajo % por el hígado y viceversa.

Question 14

Fórmulas sencillas que indican las interrelaciones entre los diferentes parámetros farmacocinéticas

Answer 14

Cl = Dosis/ABC
Cl = Kel x Vd, Kel = Cl/Vd
Kel = 0,693/Tmedio
Tmedio = 0,693xVd/Cl
Pregunta: si se trata de una droga de cinética lineal, ¿qué pasa con el valor de los parámetros y las cantidades de droga eliminada cuando se duplica la dosis?

Question 15

Administración vía dosis oral única

Answer 15

Cuando la administración ocurre por una vía extravascular, el análisis se complica porque se debe tomar en cuenta el proceso de absorción, con su velocidad de absorción dada por la constante de absorción. El fármaco ingresa lentamente a la sangre y la sangre lo distribuye a medida que ingresa. También lo conduce a los órganos de eliminación. La concentración sanguínea va aumentando desde cero y sube mientras predomina el ingreso sobre la distribución y la eliminación. Cuando se establece el equilibrio entre lo que ingresa y lo que sale ya la droga se ha distribuido, no se refleja la distribución en la gráfica y los cálculos se realizan como si la droga se hubiera distribuido en un solo compartimiento. Allí llega el medicamento con la velocidad que le permite su constante de absorción Kab y de allí sale con la velocidad que le permite su constante de de eliminación Kel. Las concentraciones en el compartimiento serán la resultante de los dos procesos (de la entrada y la salida del medicamento de ese único compartimiento)

Question 16

Graficación de niveles sanguíneos vs tiempo luego de una administración extravascular

Answer 16

Las concentraciones del fármaco en la sangre van subiendo a medida que se absorbe el medicamento. La velocidad del ascenso está determinada por una constante de absorción Kab característica para cada fármaco y para cada vía de administración extravascular. Desde el momento en que empieza a llegar el fármaco a la sangre comienza también la distribución y la eliminación. Pero al principio, la eliminación es escasa porque la cantidad de droga en sangre todavía es escasa y muy poca droga llega a los órganos de eliminación. De manera que en el ascenso de las concentraciones sanguíneas (a) están participando todos estos mecanismos, pero la concentración sube porque predomina la absorción sobre la eliminación. A medida que aumentan las concentraciones sanguíneas llega más droga a los órganos de eliminación y así aumenta la cantidad de droga eliminada, mientras tanto la absorción se endentece porque se reduce la cantidad de droga en el sitio de administración. Llega un momento en que la velocidad de eliminación iguala la velocidad de absorción y ésto está representado en la curva por su punto más alto (b). A partir de este momento la curva comienza a descender (c) porque ahora la velocidad de eliminación supera la velocidad de absorción y la parte más baja de la curva (β) representa exclusivamente la eliminación porque ya no queda droga por absorber y la distribución ya se ha completado. En esta región (β) de la curva que representa la eliminación, se pueden establecer los mismos indicadores o parámetros que estudiamos con la vía intravenosa (Kel, Clsist y T1/2) porque estos parámetros son característicos de la droga y no tienen por qué cambiar si la administración se realiza por vía oral o cualquier vía extravascular

Question 17

Cálculo de la Kab

Answer 17

Más práctico que determinar la Kab resulta expresar la extensión y la velocidad de entrada mediante los valores de Cmax, concentración máxima y Tmax, tiempo en que se alcanza la Cmax. Mientras más corto sea el Tmax, más rápido es el proceso de absorción y mientras mayor sea el Cmax mayor es la cantidad de droga absorbida. Ambos parámetros se complementan porque no sólo es importante la magnitud de la absorción sino la velocidad con que llega el medicamento a la sangre. Mientras más rápida sea la velocidad de absorción más corto es el Tmax y más alto el Cmax

Question 18

Biodisponibilidad oral

Answer 18

Es el % o la fracción de la dosis administrada que llega a la circulación sistémica y una de las formas de cuantificarla es midiendo el área bajo la curva (ABC) de las concentraciones plasmáticas vs tiempo. El método trapezoidal para medir el ABC consiste en dividir el espacio, mediante líneas rectas verticales, formando trapecios. Se calcula la superficie de cada trapecio y la suma de ellos es igual al ABC. ABC = área 1+ área 2 +área 3 + área 4 + área 5 + área 6
El ABC depende de la dosis administrada y del Clearance: ABC = Dosis administrada/Clearance,
El ABC es proporcional a la dosis administrada. Así el Cmax se duplica o se triplica si se duplica o se triplica la dosis. Sin embargo el Tmax no se altera, con la magnitud de la dosis.

Question 19

Fases de los Estudios de Bioequivalencia

Answer 19

• Fase Pre-clínica → Selección y evaluación médica de los voluntarios, Elaboración del Protocolo, Permisos de las autoridades regulatorias, Planificación del estudio clínico.
• Fase Clínica → Internar los voluntarios en institución hospitalaria, Administrar una dosis del medicamento y extraer muestras de sangre a tiempos predeterminados, en 2 sesiones diferentes: una con el medicamento original y otra con el genérico.
• Fase Analítica → Determinar la concentración del fármaco en las muestras de sangre.
• Fase Estadística → Construir curvas concentracion – tiempo del medicamento innovador y del medicamento genérico. Cálculo de ABC, Tmax y Cmax. Comparación estadística de los resultados.
• Elaboración del informe → Documento con los resultados del estudio.

Question 20

Postulados para la determinación del rango terapéutico

Answer 20

La droga libre (no unida a proteínas) establece un equilibrio de concentración en todos los espacios hídricos hasta donde ella puede llegar según sus propiedades físico químicas, vale decir, en su volumen de distribución. Por tanto, se asume que la concentración en la biofase, es decir, en las vecindades de los receptores, es igual a la concentración plasmática.
La magnitud del efecto farmacológico es en la gran mayoría de los casos, directamente proporcional a la concentración del fármaco en la biofase (por tanto, en el plasma). La respuesta biológica aumenta hasta un máximo dado por la capacidad de respuesta del tejido o estructura biológica donde el fármaco produce sus efectos.

Question 21

Diseño de un régimen de administración

Answer 21

Consiste en seleccionar la dosis del medicamento, determinar el intervalo de dosificación y el tiempo durante el cual se va a administrar el tratamiento.
Componentes de un régimen → Dosis, Intervalo de dosificación, Tiempo de tratamiento.
Modalidades de administración → Oral intermitente, Parenteral intermitente, Intravenosa intermitente, Infusión IV continua, Infusión IV intermitente

Question 22

Dosis

Answer 22

Cantidad de medicamento a administrar. Se puede expresar:

• mg/ Kg de peso por cada administración
• mg/Kg de peso por día
• mg/cada administración

Question 23

Dosis de mantenimiento

Answer 23

Dosis que se indica para ser administrada durante el tiempo de tratamiento. Su parámetro de referencia es el Cl sistémico

Question 24

Dosis de carga

Answer 24

Utilizada en ciertos tratamientos y con ciertas drogas con el fin de acortar el tiempo de espera que se requiere en los tratamientos rutinarios para que se alcancen las concentraciones estables en rango terapéutico. La dosis de carga es casi siempre el doble de la dosis de mantenimiento y se administra como primera dosis y luego se sigue con la dosis de mantenimiento que generalmente es la mitad de la dosis de carga.
La dosis de carga puede ser administrada fraccionada en 2 ó 3 tomas con intervalo de 1 a 3 horas, según el fármaco. El parámetro de referencia de la dosis de carga es el Vd. Para algunas drogas como la digoxina y la fenitoína, la dosis de carga debe administrarse fraccionada siguiendo un esquema de predeterminado. Generalmente para las drogas de uso delicado, como las drogas de acción cardiovascular, que además se distribuyen en más de 1 compartimiento, el parámetro para el cálculo de la dosis es el Vd central y no el Vd aparente.
Dosis de carga = Concentración deseada x Vd
Dosis de carga = Concentración deseada x Vd central

Question 25

Intervalo de dosificación

Answer 25

Tiempo que transcurre entre una dosis y otra. Se determina tomando como referencia el tiempo medio de eliminación T1/2. Pero cuando el T1/2 resulta incómodo, el intervalo se modifica para facilitar el cumplimiento de los pacientes. Cuando la vida media del fármaco es demasiado larga que supera un intervalo de 24 horas, se diseña el régimen con este intervalo de 24 horas y se reduce proporcionalmente la dosis de mantenimiento que se daría si se utilizara el intervalo igual a la vida media real del fármaco. (Estas posibilidades son estudiadas y confirmadas experimentalmente por los laboratorios de producción, así que el régimen viene sugerido por los fabricantes en el inserto del medicamento). Cuando la vida media del fármaco es muy corta los laboratorios farmacéuticos, se esfuerzan en introducir diferentes metodologías para retardar la liberación del fármaco desde un preparado depósito, y así se dispone de varias técnicas de liberación controlada, o sostenida, o retardada, o la presentación en forma de parches transdérmicos, etc. Otra solución ensayada es la combinación del fármaco con sustancias que puedan bloquear alguna de las vías metabólicas o de excreción utilizadas por el fármaco. Un ejemplo clásico es la combinación penicilina + probenecid. Los intervalos establecidos con horario fijo, por ejemplo cada 6 horas o cada 8 horas, se cumplen (o deberían cumplirse) día y noche en la atención hospitalaria, pero en el caso de pacientes ambulatorios, y con el fin de respetar el sueño de los pacientes, las administraciones se planifican en un período de 12 horas o 14 horas o cuando más 16 horas (entre las 6 am y las 10 pm). Los horarios más cómodos y más fáciles de cumplir, si la farmacocinética de la droga lo permite, son sin duda, cada 12 horas ó cada 24 horas.

Question 26

Tiempo de tratamiento

Answer 26

Es el tiempo necesario para controlar o revertir el proceso patológico. En muchos casos los tratamientos se prolongan por la necesidad de prevenir la aparición de eventos y muchas veces se establecen por tiempo indefinido o de por vida, como sucede con los anticonvulsivantes en la epilepsia, los inmunosupresores en el trasplante de órganos, los antihepertensivos en la hipertensión arterial, etc

Question 27

Administración por infusión continua IV

Answer 27

Infusión intermitente → Cuando, por ejemplo, se programa la administración por media hora o una hora y se repite cada 6 u 8 horas. Así se administran la vancomicina y los aminiglicósidos. Infusión continua → Supone una administración más prolongada. Para medicamentos de vida media corta, con el fin de evitar repetir las dosis a intervalos muy cortos, y para asegurarse una concentración sostenida del fármaco, hospitalariamente, se puede decidir infundir un medicamento a una velocidad determinada y por tiempo prolongado. La infusión continua que vamos a describir supone que la velocidad de infusión no se modifica. Si realizamos la infusión en un paciente que tiene funcionantes sus órganos de eliminación, observaremos que a medida que se infunde la solución, las concentraciones sanguíneas del fármaco irán subiendo, pero no en línea recta, sino en la forma curva mostrada en el gráfico siguiente, y que sin suspender la infusión, la línea alcanzará un máximo que se mantendrá estable mientras dure la infusión siempre que no se modifique la velocidad de la infusión. Al suspender la infusión la concentración sanguínea baja hasta que se elimina por completo el medicamento.

Question 28

¿Por qué la curva Concentración –Número de vidas medias se aplana y se estabiliza aún cuando el fármaco continúa siendo infundido?

Answer 28

Cuando se comienza la infusión las concentraciones plasmáticas Cp van subiendo poco a poco de acuerdo a la velocidad de la infusión. Apenas el fármaco comienza a circular en la sangre, los órganos de eliminación reciben su parte y comienza la eliminación. Al principio la eliminación es lenta porque hay poca droga en sangre, pero a medida que aumentan las Cp, mayor proporción del fármaco llega a los órganos de eliminación y mayor cantidad del fármaco se elimina. De modo que la eliminación va aumentando y la velocidad de infusión es fija, por ello llegará el momento en que la velocidad de eliminación alcanzará la velocidad de infusión. En este momento las Cp llegan a una meseta Css o de concentraciones de equilibrio “steady-state”. En esta fase de equilibrio, una cantidad similar a la infundida, se está eliminando con una velocidad igual a la velocidad de la infusión. Cuando se suspende la infusión las Cp descienden por la eliminación. La eliminación del fármaco ocurre, como es de esperar, bajo sus parámetros farmacocinéticas propios: su Kel, su Clsist, su T1/2. Así, la desaparición de la droga de la sangre completa en 4 T1/2 como ocurre con la administración por cualquier otra vía

Question 29

¿En cuanto tiempo se alcanza la meseta de Css de las infusiones continuas y cuando se elimina cuando se detiene la infusión?

Answer 29

Como el ascenso de las concentraciones está determinado por la velocidad de entrada y la velocidad de salida de la droga, es lógico pensar que los parámetros de la eliminación están implicados en el ascenso. La mitad de la meseta se alcanza en 1 T1/2, el 75% de la meseta se alcanza en 2 T1/2, el 87,5 % se alcanza a las 3 T1/2 y el 93,75 %, se alcanza a las 4 T1/2 Cuando se detiene la infusión: El 50% de la droga contenida en todo el cuerpo se elimina en 1 T1/2, el 75% en 2 T1/2 el 87,5 % en 3 T1/2 y el 93,75 % en 4 T1/2.

Question 30

¿Qué determina la altura de la curva Css-Vidas medias?

Answer 30

La altura de la meseta depende de la magnitud de la dosis, es decir de la concentración del fármaco en la solución que se infunde. A mayor dosis mayor altura de la meseta. Si se duplica la dosis se duplica la altura de la meseta. Sin embargo, el tiempo para alcanzar la meseta es el mismo, independientemente de la magnitud de la dosis. (Existe una condición ¿cuál?)

Question 31

Régimen de dosis multiples por vía oral

Answer 31

Cuando se diseña un régimen terapéutico con dosis orales múltiples, el objetivo es lograr que las concentraciones plasmáticas del fármaco permanezcan dentro del rango terapéutico todo el tiempo necesario para el tratamiento y en la forma más estable posible. Por vía oral no es posible lograr una línea continua de concentraciones como en la infusión continua, pero es posible que en cada intervalo de dosificación las oscilaciones de las concentraciones sanguíneas permanezcan dentro de los límites del rango terapéutico. Si los intervalos de dosificación son muy largos es posible que las Cp nunca alcancen el estado estable de concentraciones, tal como ocurre en la siguiente figura donde la 2ª y 3ª dosis son administradas cuando las anteriores han desaparecido de la circulación. En un tratamiento farmacológico crónico, el intervalo de dosificación debe ser suficientemente corto para que las Cp originadas por cada dosis se acumulen sobre las Cp de la dosis anterior. Sin embargo, un intervalo muy corto puede resultar en acumulación y toxicidad del medicamento. Entonces, ¿cuál debe ser el intervalo? T1/2. 1. El estado de equilibrio (Css) se alcanza aproximadamente a los 4 T1/2. 2. Si la dosis se aumenta la meseta sube. 3. Si el intervalo es mayor que el T1/2 las oscilaciones son mayores. Si el intervalo es menor que la vida media hay acumulación y la meseta se establece más arriba. 4. Los picos máximos pueden ser atenuados cuando el fármaco se absorbe lentamente.

Question 32

¿Qué pasa si aumentas o subes la dosis?

Answer 32

El estado de equilibrio aumenta o sube, depende del caso.

Question 33

Vida media e intervalo de dosificación

Answer 33

La vida media es la referencia para establecer el intervalo de dosificación. Cuando las drogas tienen vidas medias muy cortas o muy largas no es práctico usar estos tiempos como intervalos de dosificación. Entonces el laboratorio de investigación alarga o acorta el intervalo para facilitar el cumplimiento por parte del paciente, por ejemplo a 6 horas para los de T1/2 corto y a 24 horas para los de largo T1/2 y ajusta la dosis proporcionalmente, siempre que lo permita el rango terapéutico y la toxicidad del fármaco. Los esquemas propuestos se ensayan experimentalmente para afinar el esquema de dosificación

Question 34

Cinética lineal y Cinética de saturación

Answer 34

La mayoría de las drogas son potentes y se usan en cantidades pequeñas. Por ello casi siempre los rangos terapéuticos se alcanzan dentro de la cinética lineal y las “ventanas terapéuticas permiten ajustes de dosificación con miras a individualizar los tratamientos de los casos las drogas se usan en concentraciones donde se cumple la cinética lineal. Es conveniente aclarar que la toxicidad no aparece solamente cuando se superan los márgenes que el organismo puede manejar dentro de la cinética lineal. Los efectos adversos y tóxicos aparecen cuando se alcanzan ciertas concentraciones plasmáticas, muchas veces sin acumulación debida a saturación de algún mecanismo de eliminación. Por ejemplo, el fenobarbital utilizado como antiepiléptico produce sedación a las dosis terapéuticas, hipnosis con niveles altos, aún dentro de rango terapéutico y pueden aparecer síntomas de toxicidad como ataxia y obnubilación cuando el organismo todavía maneja el fármaco bajo los postulados de la cinética lineal. El principal medicamento representante de la cinética de saturación es la fenitoína o difenilhidantoina sódica. Este fármaco, todavía ampliamente usado en el tratamiento de las epilepsias, a concentraciones muy cercanas a su rango terapéutico, satura los sistemas enzimáticos que lo metabolizan y muy frecuentemente induce reacciones tóxicas. Cuando se instalan los mecanismos de cinética de orden cero los parámetros farmacocinéticas no se cumplen, la vida media se prolonga, el Clearance se reduce y las concentraciones se disparan. El tratamiento debe suspenderse y se monitorean las concentraciones sanguíneos hasta que bajan a niveles de cinética lineal. Se debe averiguar la causa del desajuste y de ser un caso de sobredosificación, se reinicia el tratamiento con una dosis menor y se continúa controlando las Cp en el laboratorio.

Question 35

Monitoreo de los niveles sanguíneos pre-dosis

Answer 35

Es el momento más recomendado para extraer la muestra de sangre es en la mañana. La determinación pre-dosis (o lo que es lo mismo: al final de un intervalo de dosificación, antes de tomar una dosis del fármaco) tiene por objeto detectar la Cp mínima (o concentración “valle”). La concentración pre-dosis debe ser lo más cercana al borde inferior del rango terapéutico. Si con estos valores no se están alcanzando los objetivos del tratamiento el médico puede aumentar la dosis.

Question 36

Requisitos para el paciente en la determinación pre-dosis

Answer 36

1. El paciente debe seguir disciplinadamente la administración del fármaco y no debe haber omitido ninguna dosis en los días anteriores al examen. 2. Acudir al laboratorio en la mañana, sin haber tomado la dosis de la mañana y preferentemente en ayunas. La muestra de sangre debe ser extraída lo más cerca posible de la hora en que habitualmente se administra el medicamento. Después de extraída la muestra, el paciente puede tomar su medicamento y así no hay retardo en el cumplimiento de su tratamiento.