Seminario I Flashcards

Question

Difusión facilitada

Answer 1

Cuando la sustancia (generalmente hidrosoluble) está impedida de difundir pasivamente, requiere de un transportador que opera no en contra sino a favor de gradiente, como ocurre con la glucosa, el hierro y algunos aminoácidos. Recordar que tanto en el transporte activo como en la difusión facilitada la capacidad de los transportadores es saturable, pueden ser afectados por inhibidores del metabolismo, por descensos de temperatura y por bloqueo por competencia ya que otros sustratos (bien drogas o sustancias endógenas) pueden competir por las moléculas transportadoras

Answer 2

Cuando la sustancia es englobada por la membrana en una especie de vacuola que se vierte al otro lado de ella, bien hacia dentro o hacia fuera de la célula

Answer 3

La gran mayoría de las drogas son transferidas pasivamente a través de las membranas biológicas, siendo la difusión lipídica pasiva el principal mecanismo de transferencia. Aún complicadas estructuras membranosas tales como la barrera placentaria y la barrera hematoencefálica son atravesadas pasivamente por las drogas liposolubles, siendo la magnitud de la transferencia proporcional al coeficiente de liposolubilidad de la sustancia. El transporte activo de fármacos no es muy frecuente, pero este mecanismo cobra importancia en la secreción de algunas drogas y metabolitos de drogas en el túbulo contorneado proximal, en la vesícula biliar y en los plexos coroides. También está presente el transporte activo en el mecanismo de multiresistencia a fármacos mediado por la glicoproteína-p. La difusión facilitada se menciona para explicar la transferencia de drogas que tienen una estructura química parecida a la de algunas sustancias endógenas que atraviesan membranas por este mecanismo. El mecanismo de la endocitosis se ha involucrado en la absorción gastrointestinal de inmunoglobulinas y fármacos de estructura proteica. Por otro lado, los avances de la industria farmacéutica, mediante innovaciones tecnológicas, han logrado mejorar significativamente la absorción gastrointestinal de numerosos fármacos mediante la utilización de microemulsiones, liposomas, etc. Los preparados farmacéuticos de liberación prolongada (o sostenida, o controlada), en general no modifican la absorción del fármaco, sino que retrasan o limitan la liberación de éste desde la matriz de la formulación.

Answer 4

Analizar en qué manera los siguientes factores modifican y determinan la transferencia de las drogas a través de las membranas biológicas. Compare la influencia o participación de estos factores en zonas específicas del organismo tales como el tracto gastrointestinal, lecho capilar y glomerular, pulmones, piel y mucosas. Gradiente de concentración, Superficie de absorción, Permeabilidad, Flujo sanguíneo, Tipo de transporte, Patología

Answer 5

La transferencia a través de membranas está determinada también por ciertas propiedades derivadas de la naturaleza química de los fármacos. Es importante: 1. Tamaño de la molécula 2. Liposolubilidad / hidrosolubilidad 3. Grado de ionización

Answer 6

La mayoría de las drogas son moléculas pequeñas (PM generalmente inferior a 1000), si las comparamos con las proteínas y otras macromoléculas. Las drogas hidrosolubles pueden traspasar las membranas pasivamente a través de canales acuosos, principalmente en aquellos epitelios de uniones laxas, como el endotelio vascular y la membrana glomerular. De esta manera las concentraciones en el agua vascular y el agua intersticial tienden a equilibrarse y, en el glomérulo, filtran sin problema las drogas disueltas en el plasma. Sin embargo, la transferencia de drogas hidrosolubles se dificulta en la membrana celular. En cambio los fármacos liposolubles pueden penetrar al agua intracelular por gradiente, disolviéndose en los lípidos de la membrana celular, independientemente de su tamaño molecular. El factor tamaño cobra importancia cuando las drogas se unen a proteínas plasmáticas formando complejos que exceden el diámetro de los canales intercelulares del endotelio capilar (y del glomérulo), de modo que son retenidos dentro de los vasos mientras estén unidos a proteínas tales como la albúmina. Este hecho tiende a limitar o retardar la distribución y la eliminación tanto renal como metabólica del medicamento.

Answer 7

Las drogas liposolubles se disuelven en los lípidos de las membranas y son transferidas independientemente de su complejidad molecular. A mayor solubilidad en lípidos mayor facilidad para atravesar membranas y por tanto mayor y más rápida será la absorción gastrointestinal, la distribución, y el acceso a todos los compartimientos biológicos, incluyendo el SNC y el feto. Las drogas hidrosolubles, por el contrario, manifiestan una pobre y lenta absorción gastrointestinal, tienen una distribución limitada ya que no acceden al medio intracelular, ni pueden traspasar la barrera hematoencefálica ni la barrera placentaria. Sin embargo, la hidrosolubilidad también introduce ventajas al compuesto. Por ejemplo, la administración intravenosa requiere de sales hidrosolubles, así mismo las preparaciones para administración oral deben disolverse primero en el contenido gastrointestinal para poder ponerse en contacto con los epitelios y así ser absorbidos. Generalmente los medicamentos se administran como sales hidrosolubles, para posibilitar su disolución en los líquidos biológicos. Solamente pueden inyectarse intravenosamente, soluciones perfectamente límpidas, logradas con la utilización de sales hidrosolubles. Sin embargo, la liposolubilidad del fármaco base es indispensable para que pueda difundir con facilidad a través de las membranas. Confieren liposolubilidad → Grupos alquílicos, anillos aromáticos, halógenos Confieren hidrosolubilidad → Hidroxilos, carboxilos, amino, amonio

Answer 8

Índice que relaciona la solubilidad en lípidos de una sustancia, con su solubilidad en agua. Mientras mayor sea el valor del coeficiente, mayor será la solubilidad en lípidos y mayor la capacidad de transferencia a nivel de membranas. Coeficiente de partición lípido / agua = solubilidad en aceite/solubilidad en agua. Entre menor el coeficiente, más lento será la acción. Y mientras mayor sea, más rápida será la acción.

Answer 9

Los electrolitos fuertes (ácidos, bases y sales fuertes) ionizan completamente cuando se encuentran en soluciones acuosas dando origen a formas catiónicas o aniónicas, cargadas eléctricamente. Los electrolitos débiles, ionizan parcialmente, así los ácidos débiles ceden hidrogeniones al medio acuoso y se cargan formando aniones; las bases aceptan hidrogeniones del medio y se cargan formando cationes. La mayoría de los fármacos se encuentran en la categoría de electrolitos débiles: son ácidos o bases débiles, por lo cual dan origen, cuando se encuentran en solución acuosa a una fracción ionizada (cargada) y a una fracción no ionizada (neutra, sin carga). La fracción no ionizada tiende a ser liposoluble (no siempre) y a difundir pasivamente a través de membranas. Las cargas eléctricas de la droga ionizada impiden su ingreso a la bicapa lipídica de la membrana y por lo tanto, si acaso logran traspasar algunas membranas, lo hacen con gran dificultad.

Answer 10

El grado de ionización de una sustancia depende: a) de su "fortaleza" como ácido o como base, lo cual se mide por su pka y, b) del pH del medio acuoso donde esta solubilizada. La proporción de droga ionizada y droga no ionizada se calcula aplicando la ecuación de Henderson-Hasselbach: pH = pKa + Log [base] /[ácido].

Answer 11

Aspirina, fenobarbital, fenitoina, ampicilina, acetaminofén, furosemida. La aspirina y la fenitoína son ácidos débiles (ceden hidrogeniones al agua), pero la fenitoína es más débil como ácido que la aspirina. La fenitoína cede sus hidrogeniones cuando la concentración de hidrogeniones en el medio es muy baja. Si el pH es bajo tiende a permanecer en su forma no ionizada.

Answer 12

Diazepam, Morfina, Anfetamina, Atropina, Lidocaína, Propanolol. El diazepam y la anfetamina son bases débiles (aceptan hidrogeniones del agua), pero el diazepam es más débil como base que la anfetamina y por ello puede aceptar hidrogeniones solo cuando hay muchos hidrogeniones en el medio (pH bajo). Por encima de pH 3.3 ya predomina la fracción no ionizada.

Answer 13

Estómago pH 1 - 3 ↔ Sangre pH 7.4 Intestino delgado pH 5 - 8 ↔ Sangre pH 7.4 Sangre pH 7.4 ↔ Túbulo renal distal pH 4.5 Medio extracelular pH 7.4 ↔ Medio intracelular pH 7.2 Leche materna pH 6.8- 7.3 ↔ Sangre pH 7.4 En estos sitios la ionización de los fármacos es diferente en cada lado de la membrana, dependiendo del pH del medio y del pKa del fármaco. La droga tenderá a difundir desde el medio donde esté menos ionizada al medio donde esté más ionizada y tenderá a retenerse en el medio donde ionice más (“trampa iónica”). Por esta razón algunas drogas básicas pueden concentrarse en la leche materna, y la cloroquina, en el medio intracelular. Cuando el pH es igual en ambos lados de la membrana se atenúa el efecto diferencial de la ionización y la dirección de la transferencia depende más del gradiente de concentración de la droga.

Answer 14

La selección de la vía depende de múltiples factores: de su viabilidad para un determinado fármaco, de la comodidad para el paciente, de la urgencia del caso, de la presentación del medicamento, del estado del paciente y muchos otros

Answer 15

Paso del medicamento desde el sitio donde se administra hasta la circulación general. Si la administración es por vía intravenosa se obvia este paso, ya que se está colocando el fármaco directamente en el torrente sanguíneo. Cuando los fármacos se administran para efectos locales, la absorción es indeseable y generalmente se procura disminuirla o enlentecerla al máximo.

Answer 16

INTRAVASCULARES: Cuando se introduce el medicamento directamente en la circulación. La vía intravascular por excelencia es la intravenosa. Debido a los riesgos implícitos, generalmente se usa esta vía cuando el paciente está hospitalizado. Con esta forma de administración estamos seguros de la cantidad de medicamento que estamos administrando. La aplicación intraarterial está limitada a situaciones muy particulares. EXTRAVASCULARES: Oral, Sublingual, Rectal, Intramuscular, Subcutánea, Intratecal, Transdérmica. El medicamento debe absorberse para poder llegar a la circulación sanguínea y por medio de ésta, a los sitios de acción. Cuando estas vías se utilizan para obtener efectos locales, puede ser necesario reducir la absorción del fármaco para evitar la toxicidad sistémica y/o prolongar el efecto local, tal como ocurre en la asociación de vasoconstrictores y anestésicos locales y cuando se utiliza la vía oral para efectos en el propio tracto gastrointestinal.

Answer 17

Los fármacos son colocados en la boca y deglutidos (administración "por boca" o, en latín, per os, p.o.). Los sitios posibles de absorción para esta vía son el estómago y los intestinos, aunque la gran mayoría de los medicamentos se absorbe preferencialmente en el duodeno y primera porción del yeyuno. Se puede administrar medicamentos por vía oral con fines de acción local en el mismo tracto digestivo o de acción sistémica. Los antiácidos, antiparasitarios y antiamibianos son ejemplos de acción local gastrointestinal. Si se absorben pueden originar efectos indeseables. En cambio un anticonvulsivante como el fenobarbital se administra oralmente para que se absorba y alcance su sitio de acción en el SNC.

Answer 18

En el tracto gastrointestinal, fundamentalmente la absorción ocurre por difusión pasiva lipídica. La fracción no ionizada del fármaco es generalmente soluble en los lípidos de las membranas lo que permite su difusión a través de ellas y su acceso a los capilares presentes. Tamaño de la superficie absorbente → Es pequeña en el estómago y grande y vascularizada en el intestino delgado. pH del medio y pKa del fármaco →En el estómago vacío el pH es alrededor de 1-2. En el duodeno puede ser de 5.5 – 6.0, en el yeyuno: 6 – 8. Esto significa que en el estómago los ácidos tienden a permanecer en su forma no ionizada, que es la forma fácilmente absorbible. Los medicamentos básicos en cambio, ionizan en el medio ácido del estómago, lo que dificulta su absorción en este órgano. Lo contrario ocurre en el medio menos ácido o francamente alcalino del intestino.

Answer 19

Los fármacos absorbidos en el estómago y en los intestinos ingresan a la circulación portal, pasan por el hígado donde entran en contacto con enzimas metabolizantes que pueden reducir en forma importante la cantidad de droga que llega a la circulación sistémica. En estos casos se habla de metabolización presistémica o “efecto del primer paso” por el hígado. En forma ocasional, esta inactivación es de tal magnitud que es necesaria una vía alternativa de administración. Es el caso de algunos nitratos utilizados para prevenir los ataques anginosos agudos, que deben ser administrados por vía sublingual. Si bien el término de “efecto del primer paso” se aplica principalmente a la metabolización hepática presistémica, el concepto se amplía para incluir también la inactivación gástrica e intestinal previa a la absorción.

Answer 20

1. Forma de presentación del medicamento (forma farmacéutica) 2. Acidez gástrica. 3. Vaciamiento gástrico. 4. Motilidad gastrointestinal. 5. Presencia de alimentos. 6. Interacciones entre drogas. 7. Efecto del primer paso. 8. Flora intestinal. 9. Patología Como vemos son muchos los factores que pueden afectar la absorción gastrointestinal. Pero a pesar de estos inconvenientes, la vía oral es la más utilizada, porque es la más inocua, la más cómoda y económica. Es también la que da lugar a más recomendaciones para evitar los inconvenientes y a más estrategias tecnológicas en la presentación de las formulaciones farmacéuticas.

Answer 21

Para su administración oral los fármacos van a ser presentados en forma de soluciones, suspensiones, jarabes, o en preparaciones sólidas como las cápsulas, las tabletas y las grageas. En el estómago, las preparaciones sólidas deben desintegrarse y liberar el fármaco y éste debe disolverse en el contenido gástrico para poder ponerse en contacto con la mucosa absorbente. Cuando el medicamento se administra en forma de solución estos pasos se obvian, de modo que los preparados líquidos tienen ventajas en el proceso de absorción. Los laboratorios de producción deben asegurarse de que sus formulaciones sólidas cumplan con los parámetros de disolución exigidos para el registro sanitario. Puede ocurrir que tabletas de un mismo medicamento producidas por diferentes laboratorios farmacéuticos resulten con diferentes velocidades de absorción, debido a la escogencia de diferentes excipientes y/o técnicas de manufactura utilizados

Answer 22

Muchas drogas se inactivan en el medio ácido del estómago

Answer 23

Puede reducir el tiempo que el medicamento pasa por el estómago o puede en cambio retardar el tiempo de llegada al intestino donde ocurre preferencialmente la absorción

Answer 24

Tanto la atonía como la excesiva motilidad pueden dificultar la absorción

Answer 25

A estómago vacío se favorece la absorción. La presencia de alimentos dificulta el contacto con las membranas absorbentes. Algunas sustancias presentes en los alimentos pueden interferir con el proceso de absorción. La mezcla con alimentos puede atenuar las propiedades irritativas de un fármaco

Answer 26

Cuando se administran simultáneamente varios fármacos, unos pueden alterar la absorción de otros. Ej. antiácidos, medicamentos que afectan la motilidad gastrointestinal, etc.

Answer 27

Todo lo que absorbe a nivel del estómago e intestino pasa a la circulación portal y llega al hígado. Este órgano está intercalado entre el tracto gastro-intestinal y la circulación sistémica. En este paso por el hígado, el medicamento se pone en contacto con los sistemas enzimáticos del citocromo P450, capaces de introducir cambios en la molécula del fármaco, que pueden volverlo inactivo (no siempre). Hay medicamentos que pasan por el hígado sin sufrir ninguna modificación, en cambio otros manifiestan elevados porcentajes de extracción. Ej. el propranolol es extraído en alrededor de un 70%, lo cual es responsable de la baja biodisponibilidad oral de esta droga. Por esto los preparados orales del propranolol contienen cantidades elevadas del fármaco (40 u 80 mg) en comparación con el bajo contenido de los inyectables (2mg).

Answer 28

Las bacterias de la flora intestinal son responsables de ciertos cambios en la estructura de algunos medicamentos. La beta-glucuronidasa de origen bacteriano es capaz de hidrolizar algunos glucuronatos de drogas producidos en el hígado y vertidos en el duodeno a través de la bilis, recuperando así, parte del fármaco original que puede volver a absorberse. Estos ciclos de absorción g-i, metabolismo hepático, excreción por la bilis, hidrólisis intestinal, recuperación del fármaco original que vuelve a absorberse constituyen los llamados ciclos entero-hepáticos.

Answer 29

Los problemas de irrigación en el tracto g-i influyen marcadamente en la absorción de los fármacos, que por supuesto requiere de una vascularización indemne. Los pacientes que tienen problemas vasculares o cardiacos que afecten el flujo sanguíneo del área pueden tener problemas de absorción. Esto se observa en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva en los cuales la digoxina no alcanza las concentraciones séricas terapéuticas con la dosificación regular.

Answer 30

Los fármacos son colocados en la boca y mantenidos debajo de la lengua hasta su absorción. El revestimiento mucoso de la cavidad oral presenta una superficie muy vascularizada que facilita la absorción de fármacos liposolubles. Por ejemplo, las tabletas de nitroglicerina formuladas sin excipientes y colocadas debajo de la lengua producen rápidamente niveles plasmáticos adecuados para el alivio inmediato del dolor anginoso.

Answer 31

El revestimiento mucoso del recto proporciona un sitio relativamente conveniente para la administración de fármacos. Se evita el efecto del primer paso en un grado significativo, pero el grado exacto depende del área de la mucosa rectal desde donde se absorbe el fármaco. Las venas hemorroidales inferiores y medias drenan directamente en la vena cava, pero las superiores drenan en la circulación portal, por lo que el fármaco se expone a la metabolización en su paso por el hígado. Estas particularidades hacen que la vía rectal sea considerada errática o irregular. Sin embargo es una vía frecuentemente utilizada en lactantes y niños pequeños, en los pacientes incapaces de tomar los fármacos por boca y en situaciones en las cuales los vómitos prolongados hacen que la administración oral sea inefectiva.

Answer 32

La inyección directa de los fármacos en la circulación es la vía más eficaz de administración cuando está expresamente indicada. La dosis accede completa al sistema vascular y está disponible para la acción. El comienzo de la acción es rápido y la variabilidad entre los pacientes asociada con la absorción se reduce a un mínimo. Muchos fármacos irritantes pueden ser administrados por esta vía. Sin embargo, la vía i.v. requiere medidas especiales de aplicación y los preparados deben ser rigurosamente estériles y libres de pirógenos. Así mismo los diluentes a usar en los preparados deben estar estrictamente autorizados por los organismos sanitarios. En caso de intoxicación por error en la dosificación las consecuencias pueden ser de extrema gravedad. Muchos casos de endocarditis bacteriana o hepatitis viral, así como infecciones por VIH son atribuidos a mal uso de la administración intravenosa

Answer 33

Hay tres modalidades de administración i.v.: el “bolo” intravenoso que toma entre 1-3 minutos, según el fármaco, la infusión intermitente en la cual cada dosis se administra diluida en solución salina o glucosada, durante 30 ó 60 minutos y se repite con un intervalo determinado, y la infusión continua, donde el fármaco se diluye también en una cantidad determinada de solución salina y se administra lentamente a velocidad controlada durante largos períodos.

Answer 34

Su uso se limita casi exclusivamente a la perfusión regional de un área con un agente particularmente tóxico, una situación común en la quimioterapia anticancerosa, y para los procedimientos diagnósticos como son la aplicación de medios de contraste radioopacos para visualizar el sistema vascular del cerebro, el corazón u otros órganos.

Answer 35

Ciertos fármacos se presentan específicamente para inyección subcutánea (SC), aprovechando la vascularización del tejido celular subcutáneo que favorece una absorción generalmente rápida y eficiente. Muchas veces la vía subcutánea se utiliza para administrar preparados insolubles, que liberen lentamente el medicamento a fin de obtener concentraciones sanguíneas sostenidas en el tiempo y evitar picos transitorios elevados. Tal es el caso de las insulinas-depósito. También vale citar el caso de los anestésicos locales infiltrados localmente con vasoconstrictores para prolongar el efecto anestésico en la zona infiltrada

Answer 36

Para la administración intramuscular generalmente se elige el glúteo mayor o el deltoides. En general esta vía supone un rápido y fácil acceso a los capilares musculares, pero no siempre es así. En los pacientes excesivamente obesos las inyecciones presuntamente intramusculares pueden caer de hecho, en tejido adiposo. Debido a la velocidad de perfusión relativamente lenta en el tejido adiposo, se presenta una absorción más lenta que en el músculo. El masaje puede aumentar de forma significativa la velocidad de la absorción, sin embargo, para aquellos inyectables de “depósito” o de liberación retardada, no es recomendable el masaje. Tanto para la administración IM como para la SC, la droga inyectada se absorbe fácilmente movida por la fuerza del gradiente y aprovechando los canales acuosos relativamente grandes del endotelio capilar, independientemente de la liposolubilidad del fármaco.

Answer 37

Para la administración intramuscular generalmente se elige el glúteo mayor o el deltoides. En general esta vía supone un rápido y fácil acceso a los capilares musculares, pero no siempre es así. En los pacientes excesivamente obesos las inyecciones presuntamente intramusculares pueden caer de hecho, en tejido adiposo. Debido a la velocidad de perfusión relativamente lenta en el tejido adiposo, se presenta una absorción más lenta que en el músculo. El masaje puede aumentar de forma significativa la velocidad de la absorción, sin embargo, para aquellos inyectables de “depósito” o de liberación retardada, no es recomendable el masaje. Tanto para la administración IM como para la SC, la droga inyectada se absorbe fácilmente movida por la fuerza del gradiente y aprovechando los canales acuosos relativamente grandes del endotelio capilar, independientemente de la liposolubilidad del fármaco.

Answer 38

La inducción de la anestesia espinal o raquídea por medio de la inyección de fármacos en la vecindad de la médula espinal es un ejemplo de esta forma de administración. Más recientemente, el descubrimiento de receptores para opiáceos en la médula espinal ha llevado a la gran expansión del uso de estas vías para el tratamiento del dolor. Con la administración intratecal de opiáceos se emplean dosis bajas, de modo que solo cantidades insignificantes del fármaco lleguen a otras áreas del SNC. Antibióticos y agentes quimioterápicos también son administrados directamente en el canal raquídeo, y hasta intraventricularmente en situaciones particulares que así lo ameriten.

Answer 39

Cierto número de fármacos se administran por inhalación para aprovechar sus efectos locales en las vías aéreas como ocurre en el tratamiento del asma bronquial. Sin embargo, los pulmones, debido a su gran área de superficie y a su profusa irrigación, proporcionan un medio altamente eficiente para la absorción de los fármacos gaseosos. Los gases anestésicos, que además son altamente liposolubles, representan la clase más común de agentes administrados de esta forma. Por estas mismas características de rapidez para llegar al SNC, la vía pulmonar es comúnmente utilizada para la administración de sustancias de uso ilícito, como el cannabis, la cocaína, la heroína y el tabaco, entre otras.

Answer 40

Si bien el estrato córneo de la piel proporciona una barrera efectiva contra la absorción de la mayoría de los fármacos, recientemente se ha incrementado la utilización de esta vía transdérmica, transcutánea o percutánea mediante la aplicación de parches de liberación controlada, desarrollados por la industria farmacéutica para lograr y mantener concentraciones sanguíneas sostenidas de algunos agentes hormonales, drogas de acción en el SNC, agentes antimareo de locomoción, anticonceptivos, etc. Desde el punto de vista toxicológico es interesante mencionar la absorción a través de la piel de los insecticidas fosforados y los agentes de guerra química los cuales debido a su elevada solubilidad en lípidos difunden eficientemente a través de esta barrera natural. Sobre las mucosas, como la nasal, la vaginal, la ocular, se aplican los fármacos con fines locales y en estos casos es indeseable la absorción. La vía nasal se ha utilizado para la administración sistémica de algunos medicamentos.

Answer 41

Es un buen ejercicio visualizar la ruta que sigue el medicamento luego de su absorción por cada una de las vías de administración, hasta llegar a la circulación sistémica y más allá, hasta llegar a los posibles sitios de acción, a los sitios de eliminación. Resulta interesante que los fármacos pasan primero por los pulmones antes de llegar a la circulación arterial que es la que presenta el medicamento para su acceso a los tejidos. Se ha mencionado un “efecto de primer paso por el pulmón” para aquellas sustancias que sufren algún grado de metabolización a su paso por estos órganos. Visualizar la ruta que sigue el fármaco por las diferentes vías nos permite observar, por ejemplo, que la vía sublingual es más corta (y por tanto más rápida) que la vía oral, con otra ventaja: que no pasa por el hígado en su primer recorrido y que la vía pulmonar es aún más corta que la vía sublingual y la más rápida (aún que la vía intravenosa) para obtener efectos en SNC.

Answer 42

Estas representaciones gráficas son de mucha utilidad en farmacocinética y hay que familiarizarse con ellas. Se construyen cuando se administra una droga y se van tomando muestras de sangre en lapsos predeterminados (por ej a las 0, 2, 4, 6, 8, 10 horas de la administración). Se cuantifica la droga en cada muestra de sangre y con los valores de la concentración sanguínea, se construye la curva en papel milimetrado o semilogarítmica.

Answer 43

A medida que el fármaco administrado se va absorbiendo, las concentraciones en sangre se van elevando. Al principio la absorción es rápida porque el gradiente es mayor. A medida que la cantidad de medicamento disminuye en el sitio de absorción, y va aumentando en la circulación, la velocidad del proceso de absorción disminuye y se enlentece cada vez más, hasta que se agota la droga en el sitio de absorción. La droga que va llegando a la sangre es rápidamente arrastrada por el torrente sanguíneo y, a nivel de los capilares, y debido al gradiente de concentración, comienza a salir de los vasos hacia el espacio intersticial, y de éste, puede pasar hacia el interior de las células (espacio intracelular) ésto si sus propiedades fisicoquímicas le permiten atravesar la membrana celular. Por los capilares igualmente llega el fármaco a los órganos de eliminación. En estos, la droga que accede es total o parcialmente eliminada en forma irreversible por mecanismos bien pasivos, activos o de biotransformación, según estos mecanismos estén habilitados en el órgano y según la naturaleza química del fármaco. En los primeros momentos la eliminación es lenta porque las concentraciones sanguíneas son bajas, pero a medida que aumenta la concentración sanguínea, mayor cantidad de droga llega a los órganos de eliminación y mayor cantidad de droga está disponible para los procesos de eliminación. Los tres procesos: absorción, distribución y eliminación, ocurren simultáneamente, aunque al principio predomina la absorción (la línea asciende, a) y al final predomina la eliminación (la curva desciende, c). La parte plana de la curva (b) indica que la velocidad de absorción y la velocidad de eliminación se han igualado.

Answer 44

1. Biodisponibilidad oral 2. Unión a proteínas plasmáticas 3. Volumen de distribución 4. Clearence sistémico 5. Tiempo de vida medio

Answer 45

Se define como el porcentaje de la dosis administrada que alcanza la circulación sistémica en forma inalterada. Se puede expresar como % y también como la fracción biodisponible f, donde se considera la dosis administrada como la unidad y la fracción biodisponible es un número entre 0 y 1. Si la biodisponibilidad oral es 36 %, la fracción biodisponible f es 0,36 Si la biodisponibilidad oral es 70%, la fracción biodisponible f es 0.7.

Answer 46

Se refiere al paso del fármaco de la sangre a los tejidos. Engloba lo que pasa con el fármaco mientras está en la sangre y como accede y en qué magnitud hacia los diferentes compartimientos hídricos del organismo. Cuando las moléculas de la droga llegan a la circulación, van a entrar en contacto con las células sanguíneas y con los diferentes componentes de la sangre. Pueden permanecer disueltas en el plasma, pueden penetrar dentro de las células o pueden adherirse a las macromoléculas circulantes. Así, mientras la droga está circulando en la sangre puede encontrarse: 1.- Libre en el plasma 2.- Dentro de células sanguíneas 3.- Unida a proteínas plasmáticas Entre estas tres fracciones se establece un equilibrio determinado por las propiedades físico-químicas de la droga. La fracción libre es la que puede salir de los vasos y la que puede ejercer sus efectos farmacológicos.

Answer 47

La droga libre es la que tiene capacidad para movilizarse fuera de los vasos y es entonces la que podría penetrar en los diferentes tejidos, sufrir la metabolización hepática, filtrar en el glomérulo para ser eliminada, pegarse a los receptores farmacológicos, donde quiera que estos se encuentren, y despertar, por lo tanto los efectos farmacológicos, producir efectos colaterales, producir efectos tóxicos, etc. Entonces, es la forma farmacológicamente activa

Answer 48

Las drogas liposolubles penetran dentro de las células sanguíneas, pueden entrar en el núcleo y en los organelos celulares, adherirse a macromoléculas, pueden formar complejos y depositarse intracelularmente, sin despertar respuestas biológicas o bien produciendo los efectos terapéuticos buscados o bien generando reacciones adversas.

Answer 49

Las drogas pueden unirse a los sitios cargados que las proteínas exhiben en su superficie de acuerdo a su punto isoeléctrico, formando complejos reversibles, pero de diferentes grados de afinidad, según la naturaleza físicoquímica de la droga. Se pueden unir mediante fuerzas de variable intensidad, por ejemplo uniones débiles de van der Walls, puentes de H+, enlaces electrostáticos de diferente intensidad. En general las uniones son lábiles, de baja afinidad, lo que permite la separación del fármaco para reestablecer el equilibrio a medida que la fracción libre de la droga abandona los vasos. Se establece un equilibrio dinámico entre la droga unida a proteínas y la droga libre. La mayoría de las proteínas plasmáticas tienen puntos isoeléctricos por debajo del pH fisiológico de 7.4, El punto isoeléctrico de la albúmina es 4,5 y a pH de 7,4 predominan en su superficie las cargas negativas La unión a proteínas es inespecífica, reversible, de diferente afinidad según el fármaco y se puede establecer competencia entre fármacos o entre fármacos y sustancias endógenas por los sitios de unión, dando origen a interacciones farmacológicas. Mientras la droga esté unida a proteínas, difícilmente puede ser sustrato de las enzimas metabólicas y en general, no puede salir de los vasos por las dimensiones de los complejos proteína-droga. En general, tampoco puede ser sujeto de transporte activo, aunque se han citado algunas excepciones.

Answer 50

La proteína más abundante en el plasma es la albúmina, la cual tiene PM de 69.000 Da y tiene en su superficie una serie de cargas (a pH 7.4 predominan las cargas negativas) que atraen las moléculas de drogas, siendo así que las formas aniónicas procedentes de la ionización de los ácidos, son las que más se pegan a la albúmina. Otra fracción de proteínas plasmáticas importante son las globulinas, entre ellas: la glicoproteína α-1-ácida la cual une preferentemente formas catiónicas, que proceden de la ionización de las drogas básicas. Las drogas también se pueden unir a lipoproteínas, al fibrinógeno, a la ceruloplasmina y a otras macromoléculas de la sangre. • Albúmina → Une principalmente aniones → Factores que modifican: Desnutrición, embarazo. Quemaduras. Hepatitis, Cirrosis. Insuficiencia renal. Síndrome nefrótico. • Glicoproteína α-1-ácida → (es un reactante de fase aguda) Une principalmente cationes → Factores que modifican: Cirugía, estrés, infecciones, inflamación.

Answer 51

* No es selectiva. Es inespecífica * Es reversible * Diferente grado de afinidad * Competencia entre drogas por los sitios de unión * Competencia entre drogas y sustancia endógenas por los sitios de unión.

Answer 52

En términos generales, a las concentraciones habituales de las drogas en la sangre, estos porcentajes se mantienen constantes. Pero si una droga tiene un % de unión muy elevado (superior al 98%), un aumento relativo de la dosis puede hacer que parte de las moléculas presentes en la sangre, no encuentren sitios disponibles en las proteínas para unirse, así podría aumentar la fracción libre y por tanto, incrementarse los efectos farmacológicos e incluso la toxicidad del fármaco. Esta posibilidad se acentúa si existe una patología donde la concentración de proteínas plasmáticas del paciente esté comprometida, como ocurre en la desnutrición, en el síndrome nefrótico, en la cirrosis, etc. Igualmente si existen varios medicamentos en competencia por los sitios de unión. Un ejemplo que ilustra este aspecto es el de la warfarina, droga anticoagulante que exhibe un % de unión a PP de 98,9. Quiere decir que la magnitud del efecto anticoagulante se relaciona con la fracción de la droga libre en plasma que sería apenas de un 1,1 %. Si por alguna razón los sitios disponibles de unión se redujeran, el efecto de la droga libre incrementada podría generar sangramientos en el paciente. También la fracción α-1-ácida de las glicoproteínas puede aumentar en diferentes situaciones como en procesos inflamatorios, en situaciones de trauma, intervenciones quirúrgicas, fiebre, infecciones, etc. pudiendo todo esto influir de manera importante la relación droga libre – droga unida. Mientras la droga esté unida a proteínas no está disponible para actuar, ni puede salir de los vasos, en la mayoría de los casos no accede a los mecanismos de excreción ni de eliminación. Por eso la droga unida se considera un reservorio silente que va proporcionando más droga a medida que la droga libre sale de los vasos.

Answer 53

1. Desnutrición 2. Embarazo 3. Enfermedades hepáticas 4. Enfermedades renales 5. Procesos inflamatorios 6. Situaciones de stress (alarma)

Answer 54

1. - Transferencia al espacio intersticial | 2. - Transferencia hacia el espacio intracelular

Answer 55

Es el porcentaje de la droga circulante que se encuentra unido a proteínas plasmáticas. Los valores pueden ser muy pequeños (un 5%, un 20%) pero en algunas drogas puede alcanzar un valor de 99.9%.

Answer 56

La droga disuelta en el plasma y no-unida a componentes sanguíneos (droga libre), al llegar a los capilares tiende a salir hacia el espacio intersticial movida por el gradiente de concentración y la fuerza del flujo sanguíneo. Sale hasta que se establece un equilibrio entre los 2 compartimientos. Esto ocurre en todos los lechos capilares de todos los tejidos, excepto en los órganos de eliminación donde el flujo hacia fuera es constante porque la droga es eliminada o biotransformada y por ello no se establece un equilibrio. El endotelio capilar permite el paso de prácticamente todos los fármacos disueltos en el plasma, independientemente de que estén ionizadas o no. Por eso se habla de “filtración” ya que el paso está impedido sólo a la fracción unida a proteínas, que por sus dimensiones supera el diámetro de los canales paracelulares del endotelio vascular. En los lechos capilares donde existen “barreras” los canales paracelulares están bloqueados y no hay filtración. Sólo las drogas liposolubles o la fracción no ionizada de las drogas, pueden difundir pasivamente a través de las capas celulares. Así, la fracción liposoluble de las drogas puede difundir pasivamente a través de la barrera hematoencefálica, la barrera placentaria, la barrera testicular movida por el gradiente, hasta que se establece un equilibrio entre los diferentes compartimientos. En el espacio intersticial, la droga también puede unirse a proteínas de las membranas u otras proteínas locales, estableciéndose un equilibrio entre todas estas fracciones. Plasma - líquido intersticial - líquidos transcelulares - secreciones, etc. Y en todos estos sitios existirá una fracción libre y una fracción unida dependiendo de las afinidades de los grupos químicos de la droga por los sitios cargados de las proteínas.

Answer 57

1. como puede afectar la dentadura de un niño, las tetraciclinas administradas en el embarazo. 2. Cómo puede variar la dosificación de anestésicos generales en pacientes obesos.

Answer 58

Las moléculas de fármaco que han llegado al espacio intersticial pueden penetrar al espacio intracelular sólo si sus propiedades fisicoquímicas se lo permiten. La membrana plasmática no es tan permisiva como el endotelio y se requiere que el fármaco sea liposoluble para que pueda difundir pasivamente hacia el interior de las células. En el espacio intracelular también ocurre unión a proteínas, a organelos intracelulares, a microtúbulos, a fosfolípidos, a proteínas nucleares, al ADN, etc. Esta unión depende de la afinidad fisicoquímica entre la molécula del fármaco y algún sitio de unión en las estructuras endógenas. Si esta afinidad es elevada la droga puede formar complejos más o menos estables o de lenta remoción. Las tetraciclinas por ejemplo, se depositan en la matriz ósea y pueden permanecer allí por años. La cloroquina se concentra en el agua intracelular debido a su ionización favorecida al pH intracelular. Esta retención intracelular de la cloroquina tiene que ver con su efectividad como esquizonticida en la malaria, como antiamibiano tisular y con su capacidad inmunológica. Las grasas constituyen un tejido “reservorio” para fármacos liposolubles. Los obesos pueden requerir volúmenes mayores de anestésicos generales para alcanzar planos profundos de anestesia. La pobre irrigación del tejido adiposo.

Answer 59

Es un término genérico que se refiere a la unión de las drogas a componentes ubicados en el medio intersticial y más aún en el medio intracelular, (es decir, más allá de la sangre). Es difícil de cuantificar y se estudia en cada caso particular cuando se evidencian consecuencias indeseables del fenómeno. La magnitud de la unión a proteínas o componentes celulares se infiere cuando el valor del Volumen de Distribución es de elevada magnitud, tanto que muchas veces supera el volumen de agua posible en el organismo. Numerosos efectos tóxicos o adversos que se evidencian en tratamientos prolongados son explicados por interacciones -en un principio silentes- de las drogas con proteínas tisulares

Answer 60

El equilibrio de distribución se alcanza cuando las concentraciones de la droga libre son similares en todos los espacios hídricos donde esa droga pueda acceder. Los espacios posibles son: el agua plasmática, el agua extracelular y el agua corporal total

Answer 61

La distribución ocurre rápidamente, en los órganos altamente irrigados (cerebro, corazón, pulmón, riñón, hígado) y se habla de distribución instantánea del fármaco entre el plasma y la interfase líquida de estos órganos. En los tejidos pobremente irrigados (grasa, piel, músculos) el equilibrio de distribución se establece más lentamente.

Answer 62

La distribución de los medicamentos es muy rápida. La sangre arrastra el fármaco, lo mezcla con la sangre, y en los capilares, por el marcado gradiente de concentración, las moléculas salen de los vasos hacia el espacio intersticial y si sus propiedades físicoquímicas se lo permiten, ingresan al medio intracelular. Todo el espacio ocupado por estos fármacos se considera un solo compartimiento, caracterizado por un volumen y una concentración uniforme que es igual a la concentración sanguínea. Los fármacos que tienen afinidad por los lípidos van a tardar más en distribuirse ya que el tejido graso es poco irrigado y capta lentamente el fármaco. Pero el tejido adiposo ocupa una gran masa corporal y esto hace que la distribución sea lenta y prolongada. Lo mismo ocurre con medicamentos que tienen afinidad por la masa muscular. Se dice entonces, que estos últimos fármacos se distribuyen en 2 compartimientos: inicialmente en un primer compartimiento llamado compartimiento central constituido por la sangre y los tejidos de alto flujo sanguíneo. Desde este compartimiento central el fármaco difunde hacia el llamado compartimiento periférico constituido por los órganos y tejidos de bajo flujo sanguíneo. Los cálculos farmacocinéticos se vuelven más complicados para estas drogas. Cuando existen diferencias de distribución entre diferentes tejidos de bajo flujo se puede considerar un tercer compartimiento y para ciertos fármacos se puede hablar de distribución multicompartimental.

Answer 63

Esta desigual distribución entre los tejidos de alto flujo sanguíneo y los de bajo flujo, explica el “fenómeno de la redistribución” que quizá ocurra con muchas drogas, pero se pone en evidencia con drogas de acción sobre el SNC. Ocurre con algunos barbitúricos hipnóticos o anestésicos de acción rápida, que administrados intravenosamente inducen rápidamente una depresión intensa del SNC que puede cesar o disminuir a los pocos minutos sin que esto pueda ser explicado por la metabolización o excreción del fármaco. El cerebro, órgano de alto flujo, recibe en los primeros momentos un alto contingente del fármaco, que desarrolla su efecto depresor, mientras tanto el tejido muscular y el tejido adiposo, de bajos flujos pero de gran masa corporal, están captando lentamente el fármaco; así la concentración baja en el SNC y se reduce o desaparece la acción anestésica o hipnótica. Se concluye que el paciente despierta porque ha habido una redistribución del fármaco y no porque éste se haya eliminado.

Answer 64

1. Liposolubilidad 2. Tamaño molecular 3. Grado de ionización 4. Grado de unión a proteínas plasmáticas 5. Grado de unión a proteínas titulares 6. Membranas o barreras a traspasar 7. Naturaleza del tejido 8. Flujo sanguíneo

Answer 65

Cuando una dosis determinada de un fármaco se administra iv a una persona y luego de unos minutos se extrae una muestra de sangre y se cuantifica el fármaco en la muestra, la concentración alcanzada por el fármaco siempre será la misma cuantas veces se repita este procedimiento en la misma persona con la misma dosis y con el mismo medicamento, lo que indica que todas las veces que una droga se administra se distribuye en una misma cantidad de líquido corporal, volumen que es característico de esa droga. Para conocer el volumen en que la droga se distribuyó bastaría dividir la dosis administrada entre la concentración hallada en la sangre. Volumen = Dosis administrada iv/Concentración plasmática.

Answer 66

1. - Quedarse confinados al espacio vascular. Esto es posible para aquellas drogas que se unen cerca de 100% a proteínas plasmáticas. (¿por qué?). 2. - Distribuirse en el espacio extracelular, es decir, en el agua vascular + el agua intersticial + líquidos transcelulares + secreciones. Estas drogas no tendrían acceso al espacio intracelular. (¿condiciones para ésto?). 3. - Distribuirse en toda el agua corporal, o sea: en el agua extracelular + agua intracelular (¿condiciones para ésto?)

Answer 67

En realidad, raramente el Vd de una droga coincide con los volúmenes fisiológicos de estos espacios. Esto porque las moléculas de droga son unidas o captadas por proteínas presentes en a sangre, en el intersticio, sobre las membranas, en el espacio intracelular y aún en organelos subcelulares. Si la unión a proteínas plasmáticas predomina, la concentración de la droga en el plasma es mayor y el Vd calculado será pequeño. Si la unión a las proteínas “tisulares” es grande, la concentración sanguínea va a ser baja y el Vd calculado se hace mayor y en ocasiones: exageradamente grande. De allí el término de volumen de distribución aparente. Cuando la droga no se une a proteínas plasmáticas ni a proteínas tisulares el Vd semeja el volumen fisiológico de los compartimientos que ocupa. También resulta así, si la droga se une en igual proporción a proteínas plasmáticas y tisulares.

Answer 68

* Definición matemática → Es el factor de proporcionalidad entre la dosis administrada y la concentración sanguínea. Vd = Dosis administrada/Concentración plasmática * Definición descriptiva → Es el volumen de líquido corporal en el cual la droga administrada debería distribuirse para se obtenga en ese volumen una concentración igual a la presente en el plasma.

Answer 69

El Vd es un parámetro muy importante y característico para cada fármaco. 1. si el fármaco tiene tendencia a estar confinado dentro del espacio vascular. Ejemplos: la furosemida, la warfarina. 2. si el fármaco se une en gran medida a las PP pero la pequeña fracción libre es suficientemente liposoluble para alcanzar su sitio de acción tisular. Ejemplo: Diazepám. 3. nos dice si el fármaco se distribuye en el agua extracelular (plasma + líquido intersticial) porque se trata de una droga hidrosoluble, polar, que no puede atravesar membranas y que por tanto debe ser administrada por vía parenteral. Ejemplo: los aminoglicósidos, los curares. 4. nos informa si el fármaco alcanza todos los líquidos corporales y tiene acceso al espacio intracelular; Ejemplo: propranolol, verapamil. 5. Cuando el valor del Vd sobrepasa el volumen total de todos los líquidos corporales podemos estar seguros que el fármaco se está captando y depositando en algún tejido fuera de la sangre. En este caso las concentraciones plasmáticas son muy bajas y al dividir la dosis entre esta concentración sanguínea tan baja, el Vd resulta exagerado, irreal, pero su valor es correcto desde el punto de vista matemático y farmacocinético. La hidrosolubilidad y unión a proteínas plasmáticas – disminuye Vd La liposolubilidad y unión a proteínas tisulares – aumenta Vd

Answer 70

Las vías de excreción son: la renal, la más importante, y otras que participan en menor magnitud, pero importantes por sus implicaciones, como son: el tracto gastrointestinal (heces), la leche materna, la saliva, el sudor, y otras secreciones. La biotransformación ocurre principalmente en el hígado y en menor proporción en pulmón, riñón, mucosa gastrointestinal, en la sangre y hasta en piel, sus metabolitos, pueden eliminarse por la bilis y las heces, y por el riñón. Las drogas hidrosolubles se eliminan principalmente por vía renal, y se eliminan en forma intacta, sin metabolizar, mientras que las liposolubles necesitan ser biotransformadas para convertirse en compuestos hidrosolubles que pueden eliminarse más fácilmente. Fracciones pequeñas de droga pueden difundir a través de mucosas y aparecer en la saliva, el sudor, las lágrimas, la secreción vaginal, etc. Generalmente se trata de drogas liposolubles intactas, sin metabolizar. La eliminación comienza en el mismo momento en que la droga empieza a llegar a la circulación sistémica, ya que la arteria hepática y las arterias renales van a transportar una buena proporción de la droga que está ingresando.

Answer 71

Las drogas disueltas en el plasma filtran libremente en el glomérulo. Las unidas a proteínas plasmáticas se quedan dentro de los vasos. Al disminuir la fracción libre en el plasma se re-establece el equilibrio droga libre – droga unida. De esta manera siempre habrá una fracción libre (cada vez menor) que filtre en los glomérulos. Algunas drogas son además secretadas hacia el túbulo contorneado proximal. Por otra parte, la droga puede reabsorberse en el túbulo distal y volver a la circulación. Las drogas se eliminan bien en forma de droga intacta (sin metabolizar) principalmente las hidrosolubles que no son biotransformadas o bien en forma de metabolitos o droga biotransformada que provienen fundamentalmente de drogas liposolubles que son las que más fácilmente tienen acceso a los sistemas enzimáticos intracelulares metabolizantes de xenobióticos, presentes en el hígado y otros órganos. En el riñón son 4 las posibilidades: 1. Sólo filtración glomerular, 2. Filtración – reabsorción, 3. Filtración + Secreción tubular, 4. Filtración + Secreción tubular – reabsorción.

Answer 72

1. Filtración glomerular → FSR = 1.250 mL/min, TFG = 125 mL/min= 7,5 L/h=180L/d, Tamaño molecular vs canales, Droga libre (no unida a PP), Integridad glomerular y FSR. 2. Secreción tubular → Principalmente TC Proximal, Alta eficiencia, Transporte activo, Secreción de ácidos, Secreción de bases, Afinidad del transportador, Competencia entre sustratos. 3. Reabsorción tubular → Principalmente TC Distal, Difusión pasiva, Gradiente de concentración, Influenciada por pH y pKa, Influenciada por la liposolubilidad.

Answer 73

Del flujo sanguíneo renal, alrededor de 125 mL filtran a nivel glomerular y las drogas disueltas en ese volumen pueden filtrar con la excepción de las drogas unidas a proteínas plasmáticas. Los canales intercelulares del endotelio glomerular permiten el paso de las drogas independientemente de su tamaño, liposolubilidad o ionización. Las drogas que se eliminan sólo por filtración glomerular pueden llegar a tener una depuración o clearance semejante al de la creatinina. Las que se eliminan por filtración + transporte activo pueden llegar a alcanzar una depuración cercana al FSR. Entre ambos extremos estarían las depuraciones renales de la mayoría de las drogas que combinan los tres mecanismos renales de filtración, secreción y reabsorción. La filtración será alterada si hay compromiso de: integridad de la membrana glomerular, el número de nefronas funcionantes, la unión a proteínas plasmáticas y el flujo sanguíneo

Answer 74

En el TCP existen transportadores para sustancias ácidas capaces de secretar activamente eliminando todo el contenido de ellas en el FSR, tal como ocurre con el ácido paraaminohipúrico (PAH) utilizado como marcador del FSR. La furosemida y las penicilinas son drogas ácidas secretadas de esta forma, al igual que algunas sustancias endógenas como el ácido úrico y puede establecerse competencia entre los diferentes agentes de modo que unos pueden bloquear o inhibir la secreción de otros. Si la afinidad de una droga por el transportador es mayor que la afinidad de la droga por la albúmina, no sólo la droga disuelta en el plasma sino también la droga unida a proteínas puede secretarse. Así ocurre con la furosemida que es extraída rápidamente a su paso por el riñón. La furosemida se elimina por filtración y por secreción activa en el TCP mientras que la warfarina no tiene afinidad por los transportadores de sustancias ácidas de TCP. Esto hace que la eliminación de la furosemida sea muy rápida y la de la warfarina muy lenta, como lo demuestran sus valores de depuración sistémica y de tiempo medio de eliminación (vida media). La competencia entre drogas por los transportadores se ha utilizado terapéuticamente para prolongar la permanencia de drogas que se eliminan demasiado rápidamente por el riñón. Así, existen formulaciones farmacéuticas de penicilinas con probenecid, ácido débil capaz de competir con la penicilina por los transportadores renales (y también por los sitios de unión a las proteínas plasmáticas). El probenecid antagoniza también la reabsorción de ácido úrico y es por eso que se utiliza para el tratamiento de la gota. En TCP también se han descrito moléculas transportadoras para sustancias básicas y para sustancias neutras. Y el transporte puede funcionar en forma pasiva o activa y en ambos sentidos (bidireccional) como ocurre con el ácido úrico.

Answer 75

La reabsorción ocurre desde los túbulos hacia la circulación y a todo lo largo de la nefrona. Es un proceso pasivo que se produce por la concentración de las sustancias en el fluído tubular debido a la reabsorción del agua en los diferentes segmentos tubulares. Cuando el fluido llega a TCD la concentración de las drogas es mayor que la concentración en sangre y se establece el gradiente que permite la reabsorción pasiva. Este proceso se ve influenciado por el pH del fluido, por el pKa de la droga, vale decir por la ionización y la liposolubilidad de la fracción no ionizada. Como el ambiente tubular es ácido, estará favorecida la reabsorción de las drogas ácidas, mientras que las drogas básicas, tenderán a ionizar y no podrán ser reabsorbidas y por tanto serán eliminadas por la orina. En caso de intoxicaciones, se puede intentar cambiar el pH del fluido tubular administrando por ejemplo bicarbonato, o bien, ácido ascórbico para incrementar la eliminación de sustancias ácidas o básicas, respectivamente. La acetazolamida, un diurético débil que alcaliniza la orina, ha sido usado con este fin en caso de intoxicaciones por sustancias ácidas, por supuesto, teniendo presente las consecuencias sistémicas del procedimiento.

Answer 76

Se refiere a la excreción de la droga intacta (sin metabolizar). Es el % de la dosis administrada que aparece en la orina en forma inalterada (es decir, tal como se administró, intacta, no metabolizada). Es un parámetro de mucha importancia clínica. Nos señala la vía de excreción fundamental (renal o hepática) del fármaco y la magnitud de la eliminación. Cuando un paciente presenta insuficiencia hepática o renal, se debe seleccionar un fármaco que no sea eliminado por la vía comprometida, o bien, ajustar la dosificación de acuerdo al grado de compromiso del órgano

Answer 77

La biotransformación de xenobióticos puede ocurrir prácticamente en cualquier tejido, pero el órgano fundamental para la biotransformación es el hígado, donde tienen asiento numerosos sistemas enzimáticos capaces de introducir grupos químicos polares en la estructura de las drogas, transformándolas en sustancias hidrosolubles que pueden pasar a la sangre y ser eliminados por vía renal, o bien pueden ser secretados activamente en la vesícula biliar y ser drenados al intestino por la bilis. En el intestino estos compuestos pueden ser eliminados por las heces o bien pueden ser desdoblados por enzimas presentes en la mucosa gastrointestinal o producidas por la flora bacteriana. Así puede regenerarse la droga original que puede ser absorbida de nuevo y contribuye de esta manera a prolongar la permanencia de la droga en el cuerpo

Answer 78

1. Metabolitos inactivos, es decir, al ser transformada, la droga pierde su actividad farmacológica. 2. Metabolitos con actividad igual, mayor o menor a la de la droga original. Algunos metabolitos pueden exhibir una potencialidad tóxica importante, como ocurre con la sobredosificación del acetaminofén. 3. Puede ocurrir que la sustancia administrada carezca de acción farmacológica y que al biotransformarse aparezca la actividad biológica. En este caso se llama PRO-DROGA a la sustancia original inactiva. 4. Puede ser que el metabolito detente una acción diferente a la del compuesto original.

Answer 79

Todas las reacciones de metabolización hepática se puede clasificar en dos grandes grupos: Reacciones de Fase I y Reacciones de Fase II

Answer 80

La droga intacta sufre transformaciones más bien pequeñas mediante las cuales se introduce un radical capaz de ionizar, o se elimina un radical de la droga o cambia un radical o se hidroliza la molécula para hacerla más hidrosoluble. Estas son por lo general: Reacciones de oxidación Reacciones de reducción Reacciones de hidrólisis Como producto de estas reacciones las drogas son oxidadas, desmetiladas, desaminadas, reducidas, hidrolizadas, etc. y estos productos pueden ser vertidos a la circulación y eliminados por vía renal, pueden ser transportados a la bilis y eliminados por las heces o pueden ser sustrato de reacciones de Fase II.

Answer 81

Llamadas también de CONJUGACIÓN o de SINTESIS o BIOSINTÉTICAS: porque en ellas el fármaco original o el producto de la Fase I se combina con una sustancia endógena de mayor tamaño como el ácido glucurónico, algunos aminoácidos, el ácido acético, radicales sulfato, etc. dando origen a complejos generalmente inactivos, hidrosolubles, polares y por tanto más fácilmente excretables por el riñón o la bilis porque no se reabsorben a nivel de TCD.. Como productos de las reacciones de Fase II se obtienen los glucuronatos, acetatos, sulfatos, conjugados de glicina, glutatión, o ribósidos, etc. todos complejos solubles de mayor peso molecular. Para que el hepatocito pueda sintetizar estos compuestos se requiere aporte de energía y agentes donantes activados por nucleótidos. Como ejemplos tenemos los siguientes: Glucuronación → glucuroniltransferasas. Acetilación → N-acetiltransferasas. Metilación → Metiltransferasas. Sulfatación → Sulfotransferasas. Los recién nacidos son deficientes en glucuroniltransferasa la enzima que interviene en la conjugación con el ácido glucurónico y por tanto son altamente vulnerables a drogas como el cloranfenicol.

Answer 82

La mayoría de las transformaciones metabólicas de los fármacos ocurren por la acción de sistemas enzimáticos presentes en: 1. la fracción soluble que representa el citosol de la célula hepática 2. la fracción mitocondrial rica en mitocondrias y 3. la fracción microsomal, constituida por membranas del retículo endoplásmico liso del hepatocito. Esta última es la más importante por la presencia de las enzimas del sistema del citocromo P450 en las membranas del retículo endoplásmico liso.

Answer 83

Tiene su asiento en las membranas del retículo endoplásmico liso de todas las células del organismo, aunque en el hígado está más desarrollado. También se encuentra en la membrana gastrointestinal, en el riñón y en la corteza suprarenal donde interviene en la cascada sintética de los corticoesteroides y de las hormonas sexuales, y de los lípidos. El sistema del Citocromo P450 está constituido por familias de enzimas oxidativas llamadas oxidasas de función mixta capaces de incorporar oxígeno molecular O2 a un sustrato mediante un sistema de citocromos y flavoproteínas, con producción de una molécula de agua por cada molécula de sustrato oxidado. Las drogas o xenobióticos en general se unen al citocromo P450 (CYP) cuando está oxidado (el átomo de hierro de su estructura en forma de Fe3+) formándose un complejo droga-CYP-Fe3+. Este complejo droga-CYP-Fe3+ acepta un electrón que proviene del NADPH a través de una flavoproteína-citocromo oxidasa. Así, el Fe3+ se reduce a Fe2+ y el complejo droga-CYP450-Fe2+ recibe un átomo de oxígeno procedente del O2. El otro átomo de O forma agua con el H. La droga se hidroxila mientras el CYP retorna a la forma oxidada Fe3+ y en esta forma férrica puede recibir una nueva molécula de la droga. Para que la fracción microsomal funcione in vitro hay que aportar al sistema NADPH y oxígeno molecular los cuales son entonces los requerimientos de este proceso oxidativo.

Answer 84

CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9/10, CYP2C19, CYP2E1, CYP1A2 Las enzimas microsomales exhiben considerable variabilidad genética: las mutaciones resultan en una baja capacidad para metabolizar algunas drogas y el polimorfismo es racialmente determinado.

Answer 85

Existen numerosas sustancias que actúan como inductoras de este sistema y otras que son capaces de inhibir su acción. Los inductores reducen el área bajo la curva ABC de las drogas afectadas, mientras que los inhibidores de estos sistemas enzimáticos aumentan el ABC y por tanto aumentan la posibilidad de toxicidad. Ejemplos de inhibidores: cimetidina, ketoconazol, eritromicina, claritromicina. Pregunta: mencione 4 posibles efectos de la acción inhibidora. Ejemplos de inductores: Fenobarbital, Carbamazepina (autoinductor), rifampicina, los hidrocarburos aromáticos policíclicos (presentes en contaminantes ambientales, humo de cigarrillos, carnes asadas al carbón), consumo crónico de alcohol.

Answer 86

1. mencione 4 posibles efectos de la acción inductora. | 2. ¿Por qué el acetaminofén puede ser más tóxico en alcohólicos?

Answer 87

En algunas oportunidades, el metabolismo origina compuestos más tóxicos que la droga inicial. Ej. acetaminofén en dosis terapéuticas origina un metabolito intermedio tóxico que se combina con glutatión y se elimina sin desarrollar toxicidad. Cuando se exagera la dosificación, el glutatión que está en cantidades limitadas, se agota y el intermediario tóxico se acumula y sobreviene una hepatitis tóxica. El halotano puede producir hepatotoxicidad por generación de radicales que afectan la estructura del órgano (hepatitis halotánica). Cuando las sulfas se acetilan estos metabolitos acetilados son menos solubles que la sulfa original y precipitan en los túbulos renales produciendo cristaluria.

Answer 88

Las drogas se metabolizan en menor grado por sistemas enzimáticos ubicados en otras fracciones subcelulares del tejido hepático: Ejemplos de drogas que se metabolizan en el citosol: En el citosol se metaboliza el alcohol etílico. Es interesante que el disulfiran, un inhibidor de la aldehído-deshidrogenasa, ha sido utilizado en el tratamiento del alcoholismo. Se administra pequeñas dosis de disulfiran y si el paciente ingiere alcohol sobrevienen manifestaciones de toxicidad por acumulación del acetaldehido, tales como náuseas, vómitos y taquicardia, que desestimulan el consumo. Este efecto también es producido como efecto colateral por algunas drogas como el metronidazol cuando se consume alcohol durante el tratamiento y se le conoce como “efecto disulfirán”.

Answer 89

1. Factores genéticos 2. Edad. Neonatos y ancianos 3. Exposición a tóxicos ambientales 4. Fármacos 5. Enfermedades hepáticas. Reducen la capacidad metabólica del órgano.

Answer 90

Diferencias de raza o de grupos étnicos, ejemplo: succinilcolina (bloqueante neuromuscular de acción rápida y corta) y “metabolizadores lentos de la succinilcolina”

Answer 91

RN metabolizan lentamente la mayoría de los medicamentos y en ocasiones al nacer no existen las enzimas metabolizantes para medicamentos, situación que ha ocasionado reacciones fatales en niños. La capacidad metabólica en general aumenta con la edad y los picos de máxima actividad aparecen en la pre-adolescencia o en la adolescencia, decayendo en los adultos y volviéndose mínima en los ancianos (quienes reciben simultáneamente más medicamentos, la función hepática y la función renal se compromete, el efecto del primer paso puede ser menor.

Answer 92

El humo y los contaminantes ambientales inducen la síntesis de enzimas metabólicas. Igualmente las carnes ahumadas, el humo del tabaco, los insecticidas, los pesticidas, los herbicidas, los hidrocarburos policíclicos del humo de los vehículos

Answer 93

Numerosos medicamentos inducen la síntesis de enzimas metabolizantes como es el caso del fenobarbital y en menor grado la fenitoína y la carbamazepina, todas drogas antiepilépticas que se administran en tratamientos prolongados y que pueden incluso aumentar su propio metabolismo. Por el contrario algunas drogas pueden frenar la metabolización de otras drogas. Ejemplos de ellas son: los antifúngicos ketoconazol y fluconazol y otras drogas como la cimetidina y la isoniazida. La eritromicina y sus derivados también son inhibidores del metabolismo de algunas drogas dependiendo del complejo enzimático o la familia de citocromos que ellos afecten. Como consecuencia de estas interacciones se puede presentar: Aumento o disminución de la efectividad y la toxicidad Prolongación o acortamiento de la duración del efecto.

Answer 94

El FSH es de aproximadamente 1500 mL/min. El fármaco puede acceder al hígado a través de la vena porta la cual es responsable de un 75% del flujo hepático y a través de la arteria hepática responsable de un 25% del flujo total. Las drogas que son extraídas en alto grado a su paso por el hígado decimos que son de alto clearance o de alta depuración hepática, o de elevada extracción. Por otra parte, el hígado, es un órgano que recibe proporcionalmente menos oxígeno, porque la sangre portal es poco oxigenada, entonces cualquier hecho que produzca anoxia o disminución del aporte de O2 afecta el metabolismo, sobretodo de aquellas drogas que son altamente extraídas por el hígado. El clearance hepático de una droga está determinado por 1. la capacidad metabólica intrínseca del hígado (actividad enzimática intrínseca) 2. la fracción libre de la droga y 3. el flujo sanguíneo hepático.

Answer 95

Carbamazepina, Fenitoína, Acido valproico, Fenobarbital, Teofilina. Son independientes del flujo hepático. Sufren moderado efecto de primer paso

Answer 96

Lidocaína, Propranolol, Verapamil, Nifedipina, Nitroglicerina. Son dependientes del flujo hepático. Sufren importante efecto de primer paso

Answer 97

La mayoría de las drogas se administran en cantidades pequeñas y el cuerpo humano está provisto de mecanismos de eliminación eficientes para eliminarlos, por lo que la velocidad de eliminación es suficiente para impedir que se acumulen y puedan originar efectos tóxicos cuando se usan crónicamente o cuando se incrementan las dosis (no es que no sean tóxicas, sino que son administradas dentro de márgenes de dosificación amplios sin que se saturen las reacciones de metabolización o de eliminación). Con estas drogas si se duplica la dosis se duplica el área bajo la curva (ABC) de las concentraciones plasmáticas, si se triplica la dosis, se triplica el ABC, de manera que cuando ambos parámetros se llevan a un sistema de coordenadas, se obtiene una línea recta que indica proporcionalidad entre los 2 parámetros. Se dice que estas drogas se comportan de acuerdo a una cinética linear. Dentro de un relativo amplio margen de dosis, el organismo es capaz de eliminar el fármaco con una velocidad standard, sin saturación de los sistemas de eliminación. Esto significa que la velocidad del metabolismo es directamente proporcional a la concentración de la droga libre, es decir, una fracción constante de la droga es metabolizada por unidad de tiempo. Matemáticamente la cinética linear se denomina también de primer orden.

Answer 98

Existen otros fármacos, afortunadamente muy pocos, con los cuales pequeños aumentos en la dosificación pueden saturar los mecanismos de eliminación, de modo que la velocidad de eliminación se enlentece y las concentraciones sanguíneas aumentan debido al enlentecimiento de la eliminación. Cuando se grafican las dosis de estas drogas contra las ABC, se observa la acumulación desproporcionada del fármaco en sangre. Se dice que estos medicamentos siguen una cinética no linear, o de Michaelis-Menten la cual revela un sistema enzimático de eliminación de capacidad limitada o saturable. Ejemplos: la fenitoína, la aspirina y el alcohol etílico.

Answer 99

Clsist es la suma de los Clearances o Depuraciones de todos los órganos que excretan o metabolizan una droga: Cl sistémico = Cl renal + Cl hepático + Cl pulmonar + Cl otros. No es posible la medición de todos los Clearance individuales, pero el Cl sistémico puede ser derivado de las ecuaciones del estado estable: Cl sistémico = Kel x Vd, donde Kel es la constante de eliminación del fármaco y Vd es el volumen de distribución.

Answer 100

Los defectos de la eliminación prolongan la permanencia de la droga en el cuerpo y alteran los esquemas de dosificación que son establecidos en base a la vida media (tiempo medio de eliminación) del fármaco. Cuando el paciente sufre de una anormalidad que altera la vida media del fármaco, es necesario proceder a un ajuste de la dosificación. La vida media se altera cuando ocurre: 1. una disminución del flujo sanguíneo renal o del flujo sanguíneo hepático (por ejemplo: en el shock cardiogénico, en la insuficiencia cardíaca, o en hemorragias) 2. una disminución de la tasa de excreción (por enfermedad renal) 3. una disminución del metabolismo (cuando otra droga inhibe su biotransformación, por insuficiencia hepática como en la cirrosis).