Seminar Flashcards
Nevn de forskjellige typer gliaceller i sentralnervesystemet og beskriv deres hovedfunksjon.
Astrocytter: stjerneformede celler med lange utløpere. Utløperne har ofte intime kontakter med både nerveceller og blodkapillarer i hjernen. Guider nye nevroner til det stedet de skal utføre transmisjon, fjerner utskilt transmittersubstans fra synapsene.
(glutamat og GABA fra synapsespalten, fjerner kalium fra væske og bidrar til synaptisk stabilitet)
Gode kommunikasjonsevner. mest av denne i CNS.
Oligodendrocytter: celler som produserer myelin og som dekker aksonet på noen nerveceller (består av fettstoffer fra oligogliacellenes overflatemembran og er opphavet tl den hvite fargen på den hvite substans i sentralnervesystemet)
Myeliniserer bare nervefibre i hjernen og ryggmargen. I periferen er den Scwann celler som myeliniserer.
Mikroglia: immunligenende celle som utfører fagocytose på mikroorganismer og døde celler. ( vital pga normale immunsystemet har ikke adgang til sentralnervesystemet)
Ependym: Lager spinalvæske (CSF, som ligger i hulrom i hjernen og ryggmargen) og sørger for at den sirkulerer. (ved å bevege sine cilier)
Hva menes med lateralisering i nevrofysiologisk sammenheng?
Lateralisering er spesialisering av de to halvdelene i hjernen, altså at noen nevrale funksjoner eller kognitive prosesser er spesialisert til den ene siden av hjernen eller den andre. Corpus callosum står bak hjernehalvdelenes evne til å kommunisere med hverandre
Storhjernen har to hemisfærer (hjernehalvdeler) som har forskjellige funksjoner (lateralisering):
Venstre: finmotorisk kontroll og språk
Høyre: romlig sans og andre lyder enn språk
De bindes sammen av hjernebjelken (corpus callosum). I prinsippet er hemisfærene selvstendige, men de samarbeider for å oppnå bestemte mål.
Det limbiske systemet er en samlebetegnelse på et komplekst sett av subkortikale og kortikale hjerneområder som er koblet sammen og som har viktige funksjoner relatert med emosjonelle prosesser, frykt, straff og belønning. Nevn noen områder som er viktig i det limbiske systemet. Hvilken nevrotransmitter er brukt i den sentrale limbiske banen?
Områder viktig i det limbiske systemet:
- hypocampus (svært viktig for hukommelsesfunksjon, og spesielt langtidshukommelsen)
- amygdala (svært viktig for bl.a. emosjonell respons som frykt, angst og aggreasjon)
- NAc (nucleus accumbens)
- VTA (ventral tegmental area, ligger i hjernestammen)
- deler av hypothalamus (ansvarlig for autonome nervesystem og endokrine system, fødeinntak, væskebalanse)
Nevrotramsitter: dopamin (seotonin, GABA, NA)
Hva er forskjellen mellom en ionotrop og en metabotrop reseptor?
Ionotrop reseptor: reseptorer i en ligandstyrt ionekanal hvor lavmolekylære nevrotransmittere bindes til postsynaptiske reseptorer i en synapse. Dette gir direkte åpning/lukking av ionekanalen.
Eks: GABA-A til kloridionekanal. Kalsium, natrium, kalium og klor-kanal
Metabotrop reseptor: Når slike reseptorer ikke er en del av ionekanaler. Da vil ionekanalene påvirkes indirekte av G-proteiner. Eller intracellulære prosesser først for så å komme til ionekanaler. Går saktere, signalene må gå over flere steg. Eks: GABA-B er koblet til G-proteinreseptor.
Beskriv hvordan glutamat NMDA reseptorer fungerer. Er NMDA-reseptoren en ionotrop eller en metabotrop reseptortype?
NMDA - ionotrop reseptortype
- Glutamat
- høy permeabilitet for kalsium og andre kationer (natrium)
- Blokkeres lett av Mg2+, og dette viser “merket spenningsavhenigghet”. Det skjer ved fysiologisk magnesiumkonsentrasjon når cellen normalt er polarisert, og blir borte hvis cellen er depolarisert
- Aktiveringen krever også glysin. Har forskjellige bindingsseter, og begge må bindes for at kanalen skal åpnes. Konsentrasjonen glysin som kreves kommer an på komposisjonen til subenhetene i NMDA: for noen reseptorsubtyper kan fysiologisk variasjon av glysinkonsentrasjonene fungere regulatorisk, mens andre blir fullt aktivert ved alle fysiologiske glysinkonsentrasjoner.
Hvilke følgende nevrotransmitter deltar i den nevromuskulære endeplate mellom en nervecelle og en muskelcelle?
- Glutamat og glycin
- Acetylcholin?
Fordi det produseres og frigjøres der en nervecelle trer i kontakt med en annen og der en motorisk nervefiber ender i en muskel. Det er med i prosessen med overføring av impulser fra en nervecelle til en annen, eller fra en nerve til en muskelcelle. Sterkeste synapsen som er. - GABA
- Serotonin
- Ingen, den nevromuskulære endeplaten bruker en elektrisk synapse
Det nociceptiske smerteprosesseringssystemet består av to komponenter. Beskriv kort hvordan disse to komponentene er sammensatt.
Somatisk (hvor? Intensitet?)
- Spinotalamisk banen (smerte i den lavre delen av kroppen, signalet kommer inn til det dorsale hornet, går videre oppgjennom den spinotalamiske banen som går gjennom hypotalamus og til sensoriskcortex)
- Trigeminal smertebanen (smerte i ansikt)
Affektiv/emosjonell (ubehangelighet)
- Aktivering av autonom nervesystemet
- Endokrin respons
- Limbiske systemet
Begge systemene gjør at man opplever smerte.
Forklar hvordan kronisk stress kan føre til angst og depresjon. I den sammenheng, hvorfor tar det lang tid for antidepressiva å vise en klinisk effekt?
♥Nevroendokrin hypotesen:
Stress vil føre til aktivering av amygdala, som sender signal til hypthalamys om å produsere CRF (kortison-frigjørings-faktor). CRF sendes til hypofysen som igjen skiller ut ACTH (adrenokoritopisk hormon). ACTH går til øvre del av nyrene som produserer kortisol.
Feedback-hemming: Kortisol går tilbake til hypothalamus og hemmer produksjon av CRF. Nivåene av ACTH og kortisol synker.
Ved kronsisk stress vil koritsonnivåene være forhøyet over lengre tid og feedback-hemming fungerer ikke. Nerveceller kan da bli skadet og dø. Produksjon av nye nevroner kan også svekkes. (dette gjelder også ved dysfunskjonell hypokampus)
Hva gjør den med kroppen? Ved binding til reseptorer i kroppen vil det føre til hemming av nervesystemet. Cellene vil gå i katabolisme (nedbrytes) . Man får fight and flight tilstand.
♥Nevrotrofin hypotesen:
Stress over lang tid fører til økt kortisonnivå som igjen fører til at hypokampus setter ned produksjon av BDNF.- Som fører til enda mer kortison og derav enda mer skade.
Antidepressiva tar lang tid før virkning fordi det tar tid å øke BDNF nivåer i hjernen.
BDNF: protein som fører til vekst av nerveceller. Atrofi (innskrumping) av nervecelle
Forklar hvorfor typisk (førstegenerasjons) antipsykotika fører til hyperprolaktinemi. Beskriv kort symptomer ved hyperprolaktinemi.
Hemming av D2 i tuberohypofyseal nervebane gir økt prolaktinutskillelse fra hypofysen.
Symptomer:
- Melkeproduksjon
- Forstørrede bryster
Beskriv kort hvilke faktorer som bestemmer blodtrykket. Angi mulige angrepspunkter for behandling av hypertensjon, og gi eksempler på aktuelle legemidler.
Blodtrykk er produkt av minuttvolum (MV eller cardiav outpur, CO) og den totale perifere motstanden (TPM).
BT = CO * TPM
Minuttvolum er mengde blod hjertet sender ut per slag, per minutt. Slagvolum ganger hjertefrekvens (CO)
Grunnleggende:
- Hjertets minuttvolum (eller CO)
- Perifer motstand
- Arteriolediameter
- Aktivitet i det sympatiske nervesystemet
- Lokale mekanismer
- Blodets viskositet (antall RBC, plasmaproteiner)
- Arteriolediameter
- Blodvolum (Na+, væskebalanse, renale mekanismer)
- Genetikk
Ytterligere påvirkninger av:
- Fysisk aktivitet (akutt økning, reduksjon på sikt)
- Saltinntak
- Vektreduksjon hos overvektige
- Sinnstilstand (adrenalinnivå), alkohol, måltider/GI-aktivitet
Angrepspunkter:
- Minuttvolum (CO)
- Total perifer motstand (TPM)
Aktuelle legemiddelgrupper:
- Diuretika: øker urinutskillelsen og reduserer dermed væskevolumet i blodbanen og indirekte i vevene
- Betablokkere (adrenerge blokkere): blokkerer reseptorer i hjerte og arterier slik at noradrenalin og adrenalin får redusert virkning, demper sentralnervøs stimulering av hjerte og arterier, og demper aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteron-systemet
- ACE-hemmere: hemmer danningen av angiotensin-II ved å hemme angiotensinkonverterende enzym og reduserer sekresjonen av aldosteron
- Angiotensin-II-reseptor-antagonister: hemmer angiotensin-II ved å blokkere angiotensin-II-reseptorer
- Kalsiumantagonister: hemmer innstrømning av kalsiumioner i hjertemuskelceller og i glatt muskulatur i blodårer
- Andre: metyldopa, klonidin, hydralazin, moksonidin
Beskriv virkningsmekanismen til ACE-hemmere ved behandling av hypertensjon.
Hemmer angiotensinkonverterende enzym (ACE) som er lokalisert i cellemembraner spesielt i lunger, slik at ikke angiotensin-I blir kløyvet til angiotensin-II. Nedgang i angiotensin-II fører da til
- nedsatt syntese av aldosteron (fordi angotensin-II da ikke binder til reseptorer i binyremargen som hadde ført til produksjon av dette) som fører til at det dannes færre pumper i samlerør og mindre natrium reabsorberes, senker blodvolumet
- nedsatt produksjon av aldosteron og tilstedeværelse av angiotensin-II , vil også gi nedsatt hjertemuskelvekst og muskler rundt kar pga de er veksthormoner.
- mindre angiotensin-II binder til hjertet direkte, eller mindre indirekte økning av noradrenalin slik at vasokonstriksjonen går ned og dermed pumpefrekvens og minuttvolum.
En pasient med hjertesvikt og atrieflimmer får behandling med digoksin og warfarin.
Hva er virkningsmekanismen til digoksin ved henholdsvis hjertesvikt og atrieflimmer?
Hjertesvikt:
- Symptomatisk effekt ved hjertesvikt
- Ofte brukt ved samtidig atrieflimmer
Virkningsmekanisme:
- Hemmer Na+/K+-ATPase i hjertemuskelcellene → gir sekundær økning i intracellulær Ca2+-konsentrasjon og øker kontraksjonskraften (positiv inotrop effekt)
- Reduserer overledningshastigheten gjennom AV-knuten → øker vagal (parasympatisk) aktivitet (negativ kronotrop effekt), senker hvilepulsen og bedrer pumpefunksjonen.
Atrieflimmer:
- Senker AV-overledning ved å øke parasympatisk aktivitet
- Pumpefunksjonen bedre
- Egnet ved atrieflimmer
- Mye brukt ved atrieflimmer i kombinasjon med hjertesvikt
- Senker hjerterytme, vagusnerve
Hva er virkningsmekanismen til warfarin ved atrieflimmer?
Atrieflimmer gir økt risiko for trombose-dannelse
virker forebyggende med samme virkningsmekanisme som beskrevet før.
Angi virkningsmekanismen til enoksaparin (lavmolekylært heparin).
Virker på antitrombin, som er et enzym som inhiber faktor Xa og trombin. Øker affiniteten til disse. Lavmolekylær øker affinitenten til Xa, ikke direkte på antitrombin.
Ved bruk av organiske nitrater kan det utvikles toleranse for virkestoffet. Hva menes med dette, og hva kan man gjøre for å sørge for optimal effekt av slike legemidler?
Oppstår når cellenes reserver av sulfhydrylgrupper er slutt
langtidsvirkende preparater, nitratplaster eller langvarig infusjon
motvirkes av nitratfritt- eller nitratlavt intervall (6-8 timer ) i løpet av døgnet.
Hvorfor gir høyt kolesterolnivå økt risiko for iskemiske hjertesykdommer?
Når for mye kolesterol av typen LDL-kolesterol (det dårlige kolesterolet) tas opp i åreveggen, forårsaker det en betennelsesreaksjon som får åreveggen til å bli fortykket, vevet blir skadet av disse kolesterolnedslagene og vi får i tillegg til kolesterol nedslag av kalk og betennelsesceller i åreveggen (åreforkalkning).
Etter hvert utvikles belegg i åreveggen som vi kaller plakk, og senere når disse avleiringene øker på blir åpningen i blodåren stadig snevrere, og vi utvikler det vi kaller stenoser (forsnevringer). Dette vil redusere blodtilstrømningen til vevet nedenfor stenosen.
Når slike forandringer rammer hjertets kransårer (koronarårer), som forsyner hjertemuskelen med blod, kaller vi det kransåresykdom (koronarsykdom).
Angina pectoris (hjertekrampe) og hjerteinfarkt er kransåresykdommer
https://www.lhl.no/hjerte-og-karsykdommer/hoyt-kolesterol/
Hvilke pasientgrupper er aktuelle for behandling med statiner? Hvordan virker disse legemidlene?
- koronarsykdom uavhengig av kolesterolnivå
- voksne personer med diabetes (med LDL over 3,5 mmol/l eller andre risikofaktorer)
- yngre pasienter med diabetes dersom høyrisikogrupper
- ved hjerteinfarkt (mer enn 2 mmol/l)
- hyperkolesterolemi (etter livsstilsrådgiving)
- hypertensjon
- hyperlipidemi
Angi vanlige symptomer ved hjertesvikt, og bakgrunnen for at disse symptomene oppstår.
Symptomer:
- Dyspne/tung pust (svikt i venstre, lungeødem)
- Nattlig vannlating
- Redusert arbeidstoleranse
- Tretthet og svimmelhet
- Hoste (ødem i lunger)
- Perifere ødemer
- Vektøkning (væskeretensjon)
- Dårlig matlyst
Høyresidig svikt domineres av symptomer fra systemkretsløpet og venstresidig svikt domineres av symptomer fra lungekretsløpet.
Forklar virkningsmekanismen til ACE-hemmere ved hjertesvikt.
- Alle hjertesviktpasienter bør behandles med ACE-hemmer såfremt de ikke har uakseptable bivirkninger
- Hemming av RAAS med ACE-hemmere eller angiotensin II-antagonister gir både symptomlindring og økt overlevelse ved hjertesvikt.
- Reduksjons av kompensasjonsmekanismer
- Reduserer aktiviteten i det sympatiske nervesystemet
- Reduserer dannelsen av aldosteron
ACE-hemmere reduserer blodtrykket ved at arterioler dilaterer, og ved at det sirkulerende blodvolumet reduseres. Dette gir mindre motstand til hjertet??
Hvilke effekter forventer du av henholdsvis loop-diuretika og kaliumsparende diuretika gitt til pasienter med hjertesvikt?
Diuretika
- Stuvningssymptomer skyldes væskeoverskudd → symptomatiks behandling ved tung pust og ødemer
- Slyngediuretika har best effekt
- Diuretika aktiverer RAAS og øker tørstefølelsen: bør alltid kombineres med ACE-hemmer (hypokalemi er sjelden et problem), unngå “ond sirkel” ved at man blir tørst, drikker masse osv..
Loop-diuretika:
Blodvolumet går ned, mindre jobb for hjertet, hypokalemi.
Ødem med kardial, renal eller hepatisk opprinnelse er de viktigste indikasjonene for loop-diuretika. Den dilaterende effekten på store vener kommer umiddelbart og raskere enn den diuretiske effekten. Kardilatasjon og reduksjonen i sirkulerende blodvolum reduserer den venøse tilbakestrømmen og belastningen på hjertet (preload avtar). Denne gunstige effekten utnyttes særlig ved behandling av akutt venstresidig hjertesvikt med stuvning i lungekretsløpet. Høyresidig hjertesvikt med stuvning i systemkretsløpet behandles også med loop-diuretika.
Ved at preurinen som når distale tubuli nå har høyere innhold av natrium enn den ville ha hatt uten bruk av diuretika, vil en del natrium diffundere inn fra tubuluslumen og inn i tubulicellene. Dette fører til økt elektronegativ ladning i lumen av samlerørene. Kalium trekkes derfor ut av tubulicellene og inn i lumen, og tapes med urinen. De viktigste doseavhengige bivirkningene er derfor volumtap og kaliumtap -> hypokalemi.
Kaliumsparende diuretika:
Aldosteronantagonistene hindrer aldosteron i å binde til mineralkortikoidreseptorer og hindrer dermed virkningen av aldosteron i distale tubuli. Siden aldosteron øker reabsorpsjonen av natrium og sekresjonen av kalium, fører bruk av aldosteronantagonister til det motsatte - tap av natrium og sparing av kalium.
Brukt alene har disse midlene svak til moderat diuretisk effekt. Aldosteronantagonister benyttes i situasjoner med høye verdier av aldosteron i serum, som ved levercirrhose, høyresidig hjertesvikt og ved svulst i binyrebarken som syntetiserer aldosteron, ofte sammen med et tiazid eller et slyngediuretikum, spesielt ved hjertesvikt med ødemer. Derved kan en unngå farlige hjertearytmier som kan opptre ved lav kaliumverdi. Det er også vanlig å benytte et kaliumsparende diuretikum sammen med digitalis ved hjertesvikt, dersom pasienten ikke får annet kaliumtilskudd.
Medikamentell behandling av inflammatoriske tarmlidelser (Morbus Crohn, ulcerøs kolitt)
Inflammatorisk tarmsykdom - ulcerøs kolitt og Crohns sykdom
Ulcerøs kolitt og Crohns sykdom er immunologiske sykdommer som gir sårdannelse i tarmen. Siden sykdomsutbredelsen er forskjellig for de to sykdommene, er den kliniske presentasjonen forskjellig, men magesmerter og hyppig diaré med eller uten synlig blod er vanlig for begge. Medikamentell behandling er symptomatisk og bestemmes ut fra alvorlighetsgraden av sykdommene. Det forekommer ofte ekstraintestinale ledsagerfenomener, som plager fra hud, øyne, ledd, lever og nyrer. Aktiviteten i disse organene relateres til aktiviteten i tarmsykdommene og er uttrykk for økt immunogen aktivitet. De ekstraintestinale symptomene behandles uavhengig av sykdommens forløp i tarmen.
Ulcerøs kolitt - rammer deler av eller hele tykktarmen
Ulcerøs kolitt gir sårdannelse i den delen av tykktarmen som rammes. Siden utbredelsen ofte forekommer i nedre del av tykktarmen, vil en hyppig se friskt blod i slimtilblandet diaré. I situasjoner med infeksjon i tarmen kan en se puss. Forløpet varierer mellom gode og dårlige perioder, og sykdommen har forskjellige alvorlighetsgrader, fra ubetydelige plager til livstruende former. Det er likevel sjelden det oppstår alvorlige komplikasjoner. Mest fryktet er fulminant kolitt med perforasjon av tykktarmen. Ved langvarig sykdom med stor utbredelse er det økt risiko for utvikling av kreft i tykktarmen. Sykdommens aktivitet er avgjørende for behandlingsvalget. Kirurgisk fjerning av affisert område kan gi langvarig symptomfrihet, men sykdommen kan blusse opp i resterende del av tykktarmen. Ulcerøs/hemoragisk prokitt er en avgrenset form av ulcerøs kolitt i nederste del av tykktarmen.
Crohns sykdom - kan ramme hele GI-truktus
Crohns sykdom affiserer oftest nedre del av tynntarmen og tilstøtende del av tykktarmen, men kan ha utbredelse i deler av hele gastrointestinaltrakten. Inflammasjonen griper ofte dypere i tarmveggen enn ved ulcerøs kolitt, og sykdommen har ofte et mer alvorlig forløp. Det kliniske bildet er betinget i sykdommens utbredelse i tarmen, sykdomsaktivitet og ledsagende komplikasjoner. I tilfeller der store deler av tynntarmen affiseres, ser en resultat av manglende absorpsjon av næringsstoffer, mineraler og vitaminer. Vedvarende sykdomsaktivitet gir redusert allmenntilstand, og hos barn forekommer vekstretardasjon. Siden affiserte områder ofte sitter langt oppe i tarmen, vil blødning sjelden vises som friskt blod, men gjerne farge avføringen svart. Flertallet av pasientene med denne sykdommen må før eller siden opereres. Den kirurgiske behandlingen tar sikte på å fjerne affiserte deler av tarmen. Når store deler av tynntarmen fjernes, vil det være redusert tarmareal, som fører til redusert evne til absorpsjon av næringsstoffer, mineraler og vitaminer. Etter kirurgi kan det komme residiv i gjenværende del av tarmen.
Behandling av inflammatorisk tarmsykdom
Medikamentell behandling er basis ved inflammatoriske tarmlidelser. Hensikten med behandlingen er å:
- Kupere akutte anfall
- Dempe den immunologiske og inflammatoriske aktiviteten
- Forebygge nye anfall
- Motvirke komplikasjoner og mangeltilstander
Aktuelle legemidler er aminosalisylsyreforbindelser, immunsupprimerende og immunmodulerende legemidler. Valg av legemiddel er styrt av sykdommenes alvorlighetsgrad. Kirurgisk behandling med fjerning av affiserte deler av gastrointestinaltraktus kan være aktuell når en ikke oppnår tilfredsstillende resultat med legemidler.
Medikamentell behandling av ulcerøs kolitt
Den medikamentelle behandlingen har til hensikt å få rask kontroll over akutte anfall og å etablere god vedlikeholdsbehandling. Ved mildt sykdomsforløp benyttes aminosalisylsyreforbindelser og/eller lokale glukokortikoider. Lokale glukokortikoider benyttes i tilfeller der affeksjonen sitter langt ned i tykktarmen, hvor stikkpiller, rektalt skum eller klyster kan virke. Ved affeksjon lenger opp benyttes glukokortikoidene systemisk. Ved moderat sykdomsforløp benyttes aminosalisylsyreforbindelser og systemiske glukokortikoider. Ved alvorlig kolitt iverksettes immunmodulerende behandling med cytokinhemmende substanser, vanligvis TNF alfahemmere, samtidig som det gis behandling av alvorlige følgetilstander og komplikasjoner.
Medikamentell behandling av Crohns sykdom
Glukokortikoider benyttes i begrenset tidsrom for å få kontroll i perioder med akutt forverring, og er vanligvis effektiv uansett lokalisasjon av sykdommen. Vedlikeholdsbehandling skjer oftest med azatioprin, som er et immunsupprimerende legemiddel. Metotreksat benyttes både til anfallskupering og til vedlikeholdsbehandling. Dersom sykdommen ikke går over i en rolig fase ved bruk av glukokortikoider, azatioprin eller metotreksat, vurderes cytokinhemmende substanser, vanligvis TNF alfahemmere.
Aminosalisylsyreforbindelser
Disse legemidlene danner basismedikasjonen ved ulcerøs kolitt, sammen med periodisk bruk av glukokortikoider. Sulfasalazin er førstevalg. Et av de andre velges ved intoleranse overfor sulfasalazin. Aminosalisylsyreforbindelsene benyttes også ved Crohns sykdom med manifestasjon i tykktarmen, men disse midlene har vanligvis liten eller marginal effekt ved Crohns sykdom. Eksempler er sulfasalazin (Salazopyrin), mesalazin (Asacol, Mesasal, Mezavant, Pentasa, Salofac), olsalazin (Dipentum) og balsalazin (Colazid).
Sulfasalazin er en forbindelse mellom 5-aminosalisylsyre og sulfapyridin. Olsalazin er sammenkopling av to molekyler 5-aminosalisylsyre. Både sulfasalazin og olsalazin spaltes i tarmen av tarmbakterier. Mesalazin er 5-aminosalisylsyre. Basalazin er olsalazin bundet til et bærermolekyl. Tarmbakterier frigjør olsalazin ved spalting av balsalazin. Den virksomme substansen er 5aminosalisylsyre.
Virkningsmekanismen er ukjent. Muligens har substansene både antiinflammatorisk og immunosuppressiv virkning. Effekten er likeverdig mellom de forskjellige midlene. De demper sykdomsaktiviteten og reduserer antall tilbakefall med økt sykdomsaktivitet. Behandlingen bør vare lenge, og seponering anbefales ikke før minst to år etter symptomfrihet.
De vanligste bivirkningene er kvalme, appetittløshet, hodepine, svimmelhet og øresus. I enkelte tilfeller er det varierende grad av beinmargsdepresjon og for øvrig påvirkning av de fleste organfunksjoner. Bruk hos menn fører til redusert spermiedanning, som normaliseres ved avsluttet medikamentbruk. De fleste bivirkningene er doseavhengige. Eliminasjonen viser genetiske forskjeller. Noen vil derfor skille ut stoffene langsommere enn andre. De som skiller ut midlene langsomt, er mest utsatt for bivirkninger.
Glukokortikoider
Siden ulcerøs kolitt og Crohns sykdom er immunologisk betingede sykdommer, kan glukokortikoider, som demper/supprimerer aktiviteten i immunsystemet, dempe sykdomsaktiviteten. Systemsik tilførsel av glukokortikoider er vanligvis førstevalg ved behov for medisinsk behandling av Crohns sykdom, særlig ved affeksjon i tynntarmen og ved høy aktivitet av ulcerøs kolitt. Initialt benyttes relativt høye doser, men det er viktig å redusere dosen til lavest mulige vedlikeholdsbehandling. Basis for behandlingen med glukokortikoider er den antiinflammatoriske aktiviteten.
Immunmodulerende legemidler
Immunmodulerende legemidler reduserer effekten av cytokiner, signalmolekyler som skilles ut av immunologisk aktive celler. Ved å hemme cytokinene oppnås redusert aktivering av celler som bidrar til inflammasjon. De cytokinhemmerne som hyppigst benyttes ved inflammatoriske tarmlidelser, er hemmere av TNF-alfa. TNF-alfa (og andre cytokiner) har mange regulerende effekter innad i immunsystemet. Det er derfor forståelig at inaktivering av disse cytokinene kan gi en rekke uønskede virkninger. De vesentligste er økt risiko for alvorlige infeksjoner og senutvikling av kreft. Det mistenkes også at legemidlene kan gi økt risiko for utvikling av multippel sklerose.
Medikamentell behandling av forstoppelse og diaré
Tarminnholdet drives nedover tarmlumen ved spontane peristaltiske bevegelser. Økt volum i tarmen og økt sekresjon til tarmlumen øker de peristaltiske bevegelsene og driver tarminnholdet raskere ut. Ved IBS defineres obstipasjon som færre tarmtøminger enn 3 per uke. Ved siden av IBS finnes flere andre tilstander som kan gi forstoppelse, men de er uvanlige. Nevroleptika og antidepressive legemidler har antikolinerg effekt og nedsetter sekresjon og motilitet i tarmen, med økt risiko for forstoppelse. Opiater har også hemmende effekt på tarmens motilitet. Sykdom som hindrer passasje av tarminnholdet, kan gi obstipasjon. Hos eldre personer kan inaktivitet, lavt væskreinntak og bruk av mye fiberrik mat, være eneste årsak til forstoppelse.
Avførende midlet (laksantia)
Kronisk bruk av avføringsmidler resulterer ofte i at brukeren får en slags “avhengighet” av midlene. Det skjer ved at refleksene som fører til tømmingsfunksjonen, blir så dårlige at bruken holdes ved like. Regelmessige måltider og toalettvaner, mosjon og fiberrik kost er viktig for å regulere tarmtømmingen på en naturlig måte. Avførende legemidler virker ved lokal stimulering som øker tarmens motilitet eller sekresjon, eller ved å bløtgjøre tarminnholdet. Legemidlene kan deles inn i:
- Volumøkende midler: her benyttes ispaghula, som finnes i linfrø og loppefrø som ikke absorberes fra tarmen. Begge binder vann og øker volumet på tarminnholdet. Volumøkningen gjør at tarmveggen strekkes, noe som stimulerer tømmingsrefleksen. Effekten kommer først etter noen dagers bruk, men har lite bivirkninger. Disse midlene anbefales når avførende midler “må” brukes. (Eks: Lin-/loppefrø (Linfrø, Loppefrø, Lunelax, Vi-Siblin))
- Osmotisk virkende midler: laktulose og laktitol er disakkarider som spaltes av bakterier i tykktarmen og omdannes til organiske syrer som melkesyre, eddiksyre, propionsyre og smørsyre med vannbindende og volumøkende effekt. Resultatet er lakserende effekt. Verken laktulose eller laktitol absorberes. De virker derfor lokalt i tarmen. Økt gassdannelse forekommer. Makrogoler er andre store molekyler som ikke absorberes, men fungerer lakserende ved å binde vann. De er effektive uten alvorlige bivirkninger. (Eks: laktulose (Duphalac, Lakulose, Levolac), laktitol (Importal), natriumfosfat (Fleet phospho-soda, Phosphoral), makrogol/kombinasjoner (Endofalk, Laxabon, Movicol, Mociprep og Moxalole))
- Bløtgjørende midler: parafin er en mineralolje som i liten grad absorberes, men som smører og bløtgjør tarminnholdet. Parafin binder imidlertid fettløselige vitaminer, og regelmessig bruk kan gi hypokalsemi betinget i vitamin D-mangel og koagulasjonsforstyrrelser betinget i vitamin K-mangel. (Eks. Flytende parafin)
- Sekretoriske midler (stimulerende og overflateaktive): sekretoriske, stimulerende og overflateaktive legemidler øker sekresjonen samtidig som de stimulerer lokalt til økte peristaltiske bevegelser. Midlene anbefales ikke brukt ved kroniske plager med obstipasjon, men er velegnet når en ønsker å tømme tarmen før en tarmundersøkelse. Ved langvarig bruk kan den økte sekresjonen fra tarmslimhinnen føre til tap av elektrolytter, særlig kalium. Overflateaktive midler er (sammensatte) preparater som stimulerer tarmslimhinnen til økt peristaltikk. (Eks: Bisakodyl (Dulcolax, Toilax), Sennaglykosider (Pursennid) og natriumpikosulfat/kombinasjoner (Laxoberal/CitraFleet, Picoprep))
- Klystermidler: kan benyttes ved akutt obstipasjon. De virker ved å mobilisere væske i nederste del av tarmen, ved å bløte opp fast fekalmasse, og virker smørende slik at tarminnholdet glir lettere langs tarmveggen. Virkningen kommer etter 5-20 minutter. Slapphet og lett ubehag kan forekomme ved engangsbruk. Ved regelmessig bruk (anbefales ikke) ses elektrolyttforstyrrelser. (Eks: Bisakodyl (Toilax) og natriumsalter (Klyx, Microlax))
Diaré
Diaré kan utløses av stoffer som binder vann i tarmen, av inflammasjon i tarmslimhinnen, av toksiner fra mikroorganismer og av endret tarmflora. Plutselig innsettende diaré forekommer hyppig og skyldes like ofte virus som bakterier. Akutt oppstått diaré varer gjerne kort tid og trenger vanligvis ikke behandling. Diaré som varer over en uke, bør utredes. Langvarig diaré, hvor pasienten ikke klarer å opprettholde tilstrekkelig væskeinntak, sammen med kliniske symptomer som feber og redusert allmenntilstand, øker behovet for behandling i sykehus. Målet med behandling av diaré er å hindre dehydrering og elektrolyttap og å unngå unødvendig hyppige tømminger. Ved å hemme tarmens motilitet og øke absorpsjonen av væske og elektrolytter i tykktarmen kan en påvirke graden av diaré. I mange tilfeller er det imidlertid ikke ønskelig med slik behandling siden diaré også fjerner toksiner og mikroorganismer fra tarmen.
Medikamentell behandling: opiater reduserer tarmmotiliteten betydelig og ble mye brukt tidligere ved diaré. På grunn av misbruksfaren er bruken redusert til et minimum. Loperamid benyttes med bakbrunn i at det hemmer tarmens motilitet.
Loperamid (Imodium, Loperamid): er et syntetisk opioid som trolig utøver lokal virkning i tarmen. Dermed nedsettes motiliteten, og passasjen av tarminnholdes skjer langsomt, slik at tiden for absorpsjon av væske og elektrolytter er økt. I tillegg reduseres sekresjonen til tarmlumen mens absorpsjonen øker. Loperamid krysser ikke BBB og har derfor ikke opioidenes potensial for misbruk. Ved anbefalte doser er det lite bivirkninger, men store doser kan føre til obstipasjon og magesmerter.
Medikamentell leverskade
Medikamentutløst leverskade er en tilstand hvor skadelig virkning av medisiner fører til nedsatt funksjon av leveren, såkalte hepatotoksiske effekter.
Hva er medikamentutløst leverskade?
Leveren spiller en dominerende rolle når det gjelder å bryte ned midler som tilføres utenfra, som f.eks. legemidler. I mange tilfeller vil virkningen av legemidlene på leveren kun gi seg til kjenne gjennom i normale blodprøvesvar, men noen ganger vil reduksjonen i leverens funksjon være så stor at det gir symptomer. Helt unntaksvis kan legemiddelskader på leveren utvikle seg til en livstruende tilstand.
Medikamentutløst leverskade rapporteres å forekomme hos mellom 1 av 10 000 og 1 av 100 000 personer. Voksne er mer sårbare for hepatotoksisitet enn barn, og kvinner er oftere rammet enn menn. Legemiddelutløst leversykdom er ansvarlig for 2-5 % av alle tilfeller av gulsott, 10 % av alle innleggelser under diagnosen akutt hepatitt og 10 % av alle tilfeller av akutt leversvikt.
Årsak:
De aller fleste legemidler og naturmedisiner kan gi leverskade hvis de tas i tilstrekkelig høy dose. Enkelte stoffer kan gjøre skade på leveren i selv små doser. Dette gjelder spesielt hos personer som mangler enkelte proteiner (enzymer) i leveren slik at noen medisiner ikke brytes ned så effektivt som vanlig. I slike tilfeller kan legemiddelet hope seg opp i leveren og forårsake skade. Enkelte legemidler, som en del cellegifter, er spesielt belastende for leveren og har lettere for å gi skadevirkninger. Paracetamol er det legemidlet som hyppigst er forbundet med leverskade.
Symptomer:
Tilstanden kan være uten symptomer og kan da oppdages tilfeldig på blodprøver. Vage symptomer som slapphet, nedsatt matlyst, kvalme, ubehag i øvre høyre del av magen og mørk urin kan være de første tegn på hepatotoksisitet. Tiden det tar fra inntaket av legemidlet til leverskade inntrer, latenstiden, er svært variabel. Tilstanden kan utvikle seg til en svær betennelse i leveren (fulminant hepatitt) der pasienten er alvorlig syk. Medikamentutløst leverskade kan ligne på virushepatitt (hepatocellulært mønster) eller blokkering av gallegang (kolestatisk mønster). Hepatocellulært mønster medfører ofte slapphet, magesmerter og gulsott. Kolestatisk mønster er karakterisert ved gulsott og kløe.
Diagnosen:
Diagnosen kan være vanskelig å stille. Legen vil undersøke deg nøye for å finne ut om det kan være andre årsaker til plagene dine, ikke minst om du har en kronisk leversykdom. Blodprøver er viktige. Disse kan fortelle mye om hvor alvorlig leverpåvirkningen er, hvilken type leverskade som foreligger og det er også mulig å påvise hvor mye av det aktuelle legemidlet som finnes i blodet ditt. Det er svært viktig at legen får vite hvilke medisiner du har brukt den senere tiden, hvor mye du har brukt, og hvor lenge du har brukt de aktuelle preparatene.
Behandling:
Hovedbehandlingen er å stanse bruken av det skadelige stoffet. I de fleste tilfellene vil tilstanden normalisere seg i løpet av uker, men i enkelte tilfeller kan det ta flere måneder.
Prognose:
I de aller fleste tilfellene vil leveren bli helt normal igjen, hvis den bare får “hvile” seg litt, det vil si at den ikke utsettes for de skadelige stoffene lenger. Er man riktig uheldig kan man utvikle leverbetennelse (hepatitt), skrumplever eller få svulster i leveren av legemidler, men dette er svært sjeldent.
https://nhi.no/sykdommer/magetarm/lever/medikamentutlost-leverskade/
Medikamentell behandling ved overvekt
Bupropion og naltrekson (Mysimba), orlistat
Overvekt/fedme
En måte å vurdere graden av overvekt eller fedme på er å benytte uttrykket BMI, som er kroppsvekten i kilo dividert med kvadratet av høyden målt i meter. En person som måler 180 cm og veier 80 kg, får en BMI på 24,7 kg/m^2, mens en person som måler 180 cm og veier 114 kg, får en BMI på 35,2 kg/m^2. BMI mellom 25,0 og 29,9 klassifiseres som overvekt. BMI større enn 30 klassifiseres som fedme. Sammenhengen mellom overvekt/fedme og overhyppighet av sykdommer som hypertensjon, hjerte- og karsykdommer, diabetes, belastningssykdommer og økt risiko for komplikasjoner ved anestesi og operasjoner har aktualisert behandlingsregimer for fedme. Trolig er endring av usunt kosthold og økt fysisk aktivitet de viktigste elementene i vektreduksjon. For overvektige som ikke oppnår resultater med livsstilsendring, kan en forsøke legemidler, men behandlingseffekten er ikke godt dokumentert for medikamentell intervensjon.
Medikamentell behandling: orlistat (Alli, Xenical) virker ved å hemme tarmlipaser i å spalte fett i kosten til absorberbare triglyserider og frie fettsyrer. Dermed passerer ca. 30 % av fettet forbi tarmen uten å absorberes til blodet. Med redusert fettopptak følger redusert opptak av fettløselige vitaminer (A, D, E og K). Ved høyt fettinnhold i avføringen opplever mange diaré, kraftig luftavgang og redusert kontroll med avføringen, plager som kan reduseres ved å redusere fettinntak.
Medikamentell behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD)
Gastroøsofageal refluks betyr at surt innhold fra ventrikkelen presses oppover i spiserøret.
Når det ikke transporteres mat i spiserøret, holdes det lukket av en jevn muskulær spenning. Overgangen mellom spiserør og magesekk danner en anatomisk og funksjonell lukking (kardia). Under normale forhold vil derfor ikke mageinnholdet trenge opp i spiserøret. Hos enkelte finner en delvis manglende sammenlukking av nedre del av spiserøret på grunn av periodisk avslapping av muskulaturen eller økt åpning i mellomgulvet, slik at øvre del av magesekken kan løftes opp gjennom åpningen (hiatushernie). Dette gir mulighet for gastroøsofageal refluks. Refluks av surt ventrikkelinnhold fører i varierende grad til irritasjon og inflammasjon av slimhinnen i spiserøret.
Symptomer: Når surt ventrikkelinnhold presses opp i spiserøret, oppstår sviende smerter i hals og mediastinum. Plagene øker ved fremoverbøyninger eller i liggende kroppsstilling, tunge løft og store måltider med fet, stekt og sterkt krydret mat. Symptomene kan av og til være vanskelige å skille fra dem en ser ved iskemisk hjertesykdom.
Ved langvarig inflammasjon av øsofagusslimhinnen kan det komme til utvikling av stenose i overgangen mellom spiserør og ventrikkel. Forandringen av slimhinnen i spiserøret kan på lang sikt medføre fare for utvikling av kreft. En kan redusere plager knyttet til refluks ved å unngå store måltider, særlig like før en legger seg. Dersom det foreligger stort kaffeforbruk, bør det reduseres. Likeledes bør en redusere høyt forbruk av tobakk og alkohol og av mat som fremprovoserer plagene. Det er også viktig å redusere overvekt.
Medikamentell behandling tar sikte på:
- Økt gastrointestinal motilitet
- Beskyttelse av øsofagusslimhinnen
- Bruk av syrenøytraliserende midler
- Reduksjon av syresekresjon i ventrikkelen (dette er den viktigste behandlingen)
- Å lindre smerte og ubehag
De tre siste omtales under avsnittet om ulcussykdom
Legemidler som gir økt gastrointestinal motilitet: metoklopramid er et legemiddel som hovedsakelig benyttes ved behandling av kvalme. Det har en underordnet betydning ved reflukssykdom. Metoklopramid er en dopaminreseptorantagonist som øker tonus i kardia samtidig som ventrikkeltømmingen bedres. Siden metoklopramid blokkerer dopaminreseptorer, er det en viss risiko for at ekstrapyramidale bivirkninger kan forekomme ved langtidsbruk. Metoklopramid benyttes derfor først og fremst ved behandling av kvalme og som en del av migrenebehandling hvor ventrikkelretensjon kan forekomme.
Beskyttelse av øsofagusslimhinnen: dersom surt ventrikkelinnhold presses opp i øsofagus, vil det utløse smerte.
Alginat reduserer risikoen for at ventrikkelinnholdet presses opp i øsofagus. Preparatet er en kombinasjon av alginat og antacidum i form av alkaliske aluminium-, magnesium- og/eller natriumforbindelser med karbonat eller hydroksid. Når en rører ut alginat tilsatt karbon i vann, vil det dannes et skum av karbondioksid som legger seg som gel øverst i ventrikkelen og stenger for refluks. Aluminium eller magnesium vil bidra til et gunstig miljø med nesten nøytral pH. Bivirkninger og forsiktighetsregler: det kan komme til økt opptak av natrium i form av natriumhydrogenkarbonat. Hos pasienter med hjertesvikt kan økt natrium-opptak føre til økt volum i karsengen og forverring av svikten. Aluminium og magnesium absorberes i ubetydelig grad.
Nøytralisering av syren: antacida er legemidler som reagerer med saltsyrer og danner vannløselige salter. Dermed nøytraliseres saltsyre som allerede er dannet, men produksjonen av saltsyre reduseres ikke.
Antacida er betydelig mindre effektive til å lindre dyspepsi enn legemidler som hemmer syresekresjonen, og krever mange doseringer per døgn. Det finnes en rekke ulike antacida. Antacida nøytraliserer syren. Legemidlene inneholder aluminium-, magnesium- og/eller natriumforbindelser med karbonat eller hydroksid. Siden aluminium- og magnesiumsaltene er tungt oppløselige, holder de seg lenge i ventrikkelen. Ved at pH øker, vil pepsin ha dårligere betingelser for virkning. Aluminiumholdige antacida binder også gallesalter og virker slimhinnebeskyttende. Dyspeptiske besvær lindres av antacida, men det kreves relativt store doser etter hvert måltid og ved sengetid.
Bivirkninger, forsiktighetsregler og eliminasjon: langvarig bruk kan føre til forstyrrelser i kalsium/fosfat-omsetningen og til demineralisering av skjelettet. Ved redusert nyrefunksjon kan magnesium eller aluminium akkumuleres og gi symptomer på forgiftning. Antacida binder en rekke medikamenter, blant annet digoksin, jern, tetrasykliner og H2-antagonister. I flere av preparatene kombineres aluminium og magnesium. Aluminium har tendens til å gi obstipasjon, mens magnesium kan gi diaré. Sammen synes de å regulere tømmingsfunksjonen gunstig. Antacida med natrium som absorberes, kan forverre hjertesvikt ved at natrium binder vann og øker det sirkulerende blodvolumet.
Reduksjon av syresekresjonen: ved å hemme syresekresjonen i ventrikkelslimhinnen reduseres pH og syrebelastningen mot slimhinnen. Protonpumpehemmere, histamin H2-blokkere og prostaglandin E1-antagonister reduserer syresekresjonen. Hemmet syresekresjon er også den viktigste medikamentelle behandlingen av gastroøsofageal refluks.
Protonpumpehemmere eller protonpumpeinhibitorer (PPI) er de mest effektive hemmere av syresekresjonen vi kjenner. Omeprazol, esomeprazol, lansoprazol og pantoprazol tilhører denne gruppen. Legemidlene hemmer hydrogen/kalium-ATPase i parietalcellene, enzymsystemet (syrepumpen) som er siste ledd i sekresjonen av saltsyre til ventrikkellumen. På den måten reduseres magesaftens surhetsgrad. Effekt oppnås etter ca. 2 timer etter inntak. Ved daglig bruk ses full effekt etter tre til fem dager.
Bivirkninger, forsiktighetsregler og eliminasjon: det er lite bivirkninger ved bruk av terapeutiske doser. Hodepine, kvalme, diaré og gassdannelse er de vanligste. PPI kan imidlertid gi kraftig symptomgivende syreoverskudd ved plutselig seponering, noe som kan lede til behov for lange behandlingsperioder. Langvarig behandling med PPI synes å kunne øke risikoen for utvikling av osteoporose. I tillegg mistenkes langvarig bruk av PPI å kunne gi økt risiko for tarminfeksjon med Clostridium difficile og pneumoni. Omeprazol og esomeprazol kan redusere eliminasjonen av medikamenter som omdannes av enzymer som tilhører CYP450.
Histamin H2-antagonister reduserer både basal og stimulert syresekresjon fra ventrikkelslimhinnen. Famotidin og ranitidin tilhører denne gruppen.
Blokkering av H2-reseptorene fører til redusert intracellulært konsentrasjon av cAMP. Dermed reduseres aktiviteten til proteinkinase, og stimuli til protonpumpen nedsettes. Dette demper sekresjonen av H+ inn i ventrikkellumen, og syrebelastningen mot ventrikkelslimhinnen reduseres. Legemidlene påskynder sårtilheling og bedrer gastrittplager. Mange merker symptomlindring kort tid etter oppstart. H2-antagonistene lindrer også plagene hos mange med moderat gastroøsofageal refluks. Hos pasienter som får residiv av sine plager etter at de slutter med legemidlene, kan en liten daglig dose være til stor hjelp. Det kan også hindre utvikling av nye sår.
Brukt i anbefalte doser er det lite bivirkninger av disse legemidlene.
Prostaglandin E1-agonister: prostaglandin E1 og I2 som syntetiseres i ventrikkelens mucosaceller, hemmer adenylatcyklase slik at det dannes mindre cAMP. Dermed får protonpumpen færre stimuli til syresekresjon. Misoprostol er en prostaglandin E1-agonist som stimulerer prostaglandinreseptorer i ventrikkelslimhinnen og hemmer adenylatcyklase. Dermed nedsettes syreproduksjonen. I tillegg stimuleres sekresjon av slim og bikarbonat slik at ventrikkeloverflaten beskyttes. Misoprostol benyttes spesielt for å forebygge ventrikkelsår hos pasienter som behandles med NSAID.
Doseavhengig diaré forekommer, men reduseres om inntak skjer i forbindelse med måltid. Prostaglandiner stimulerer uterus. Misoprostol er derfor kontraindisert hos gravide.
Lindre smerte og ubehag
I praksis lindres smerten når syresekresjonen reduseres, eller når sårutviklingen og inflammasjonen opphører.
Hvilke celletyper finnes hovedsakelig i bein og hvilke funksjoner har de ulike celletypene?
- Osteoblaster: nydannelse av beinvev. De er beindannende celler og forstadier til de vanligste beincellene, osteocyttene. De ligger som et epitellag på overflaten av beinvevet og danner den første, umineraliserte organiske substansen (matrix) også kalt osteoid, i knokkelen. De er store, plasmarike celler som går over til å bli osteocytter når de “bygger” seg selv inne i matrix. Aktiviteten deres gir økning i alkalisk fosfatase i blodet, og sammen med de “beinsppisende” osteoklastene bidrar de til å danne knokler. (https://sml.snl.no/osteoblaster). Har en rolle i ktiveringen av osteoklaster.
Aktiveres av vitamin D, kalsium, PTH (parathyroideahormon), østrogen og testosteron, og hemmes av glukokortikoider. - Osteoklaster: nedbrytning av beinvev. De er store, flerkjernede celler som bryter ned beinsubstansen ved hjelp av enzymer, men kan også fjerne døde osteocytter ved fagocytose. Danner groper, såkalte Howships lakuner i beinoverflaten. Cellene bidrar til å opprettholde kalsiumnivået i blodet ved at de stimuleres av parathyroideahormon, mens kalsitonin hemmer aktiviteten. Økt mengde sure fosfataser avspeiler aktiviteten deres. (https://sml.snl.no/osteoklaster)
Aktiveres av TNF, glukokortikoider og RANKL, og hemmes av østrogen og testosteron. - Osteocytter: beinceller. Beinbyggende celler, osteoblaster, som er fullstendig innleiret i beinvevet. De ligger mellom osteonlamellene med mange små utløpere som går i kanaler i beinet og som antagelig gir kommunikasjon mellom de enkelte cellene. Funksjonen er usikker, men det er mulig de fungerer som sensorer for beinkvaliteten. (https://sml.snl.no/osteocytter)
Senser mekanisk strekk og responderer ved å trigge beinremodellering ved å sekretere sclerostin, en mediator som reduserer beindannelse. - Monocytter, makrofager, lymfocytter, vaskulære endotelceller: skiller ut cytokiner og andre stoffer som trengs i remodellering av bein.
Hvilke faktorer påvirker remodellering av bein?
- Aktvititet av osteoblast og osteoklast
- Virkning av ulike cytokiner
- Omsetning av beinmineraler, kalsium og fosfat
- Virkning av ulike hormoner: PTH, D-vitaminfamilien, østrogen, veksthormon, steroider, kalsitonin og ulike cytokiner
- Diett, legemidler og fysiske faktorer (trening) påvirker også remodelleringen
- Menopause
- Legemiddelbruk
- Ernæring, alder, røyking, generell livsstil
- Hormonproduksjon: osetoklaster inaktiveres av østrogen og testosteron, balansen der. Endirng etter meonpause er hovedsakelig relatert til osteoklastaktivitet, mens generell tap hos både menn og kvinner er assosiert med osteoblaster.
Hvilke prosesser skjer under remodellering av bein?
En syklus starter med rekruttering av osteoklastforløpere etterfulgt av cytokinindusert differansiering av disse for å danne osteoklaster. Så drar de til et område med trabekularbein (?) og danner ruglete grenser i bindingssiden. De beveger seg langsmed beinet og graver hull ved å sekrere hydrogenioner og protolytiske enzymer, hovedsakelig cathepsin K. Denne prosessen frigjør gradvis cytokiner som IGF-1 (vektfaktor 1) og transformasjons vekstfaktor TGF-beta som har blitt innvevd i osteoidet. Dette igjen rekrutterer og aktiverer osteoblaster. Osteoblastene invaderer hulle og syntetiserer og syntetiserer osteoid og sekrerer IGF-1 og TGF-beta. Noen av osteoblastene blir til osteocytter, andre interagerer og aktiverer osteoklastforløpere, og vi er tilbake til starten av syklusen.
Omsetning av beinmineraler, kalsium og fosfat:
Kalsiummetabolisme: Det er viktig å holde konsentrasjonen av kalsium stabil (2,5 mmol/L). Konsentrasjonen reguleres av interaksjoner mellom PTH og varierende former av vitamin D. Kalsitonin spiller også en rolle. Kalsium absorberes fra tarmen via et kalsiumbindingsprotein. Proteinets syntese er regulert av kalsitriol. Mesteparten av absorpsjonen skjer via denne ruten, fordi urinsekresjon av kalsium vanligvis er stabil. Men dersom man har høy konsentrasjon av kalsium i blodet vil sekresjonen øke, og dersom det er lav konsentrasjon av kalsium i blodet så kan sekresjonen bli redusert ved hjelp av PTH og kalsitriol.
Fosfatmetabolisme:
Hormoner involvert i beinmetabolisme og remodellering:
- PTH, medlemmer av vitamin D-familien, østrogen og kalsitonin. Glukokortikoider og thyroidhormoner har også effekt.
- PTH: fremmer fosfatsekresjon og dermed er samlet effekt at den øker konsentrasjonen av kalsium i plasma og senker konsentrasjonen av fosfat i plasma.
- Vitamin D: Hovedfunksjonen er å opprettholdelse av plasmakonsentrasjonen av kalsium ved å øke kalsiumabsorpsjon i tarmen, mobilisere kalsium fra bein og senke renal sekresjon. Calcitriol dannes fra vitamin D3.
- Østrogen: virker på osteoblaster og osteoklaster. Østrogen hemmer cytokinene som rekrutterer osteoklaster og motvirker nedbrytning av bein. Det øker osteblast-proliferasjonen, produksjon av TGF-beta og beinmorfogene proteiner, og hemmer apoptose.
- Calcitonin: peptidhormon produsert av C-celler i tyroidfolikler. Hovedfunksjonen er på bein. Den hemmer nedbrytning av bein ved å binde til en inhibitorisk reseptor på osteoklaster. I nyrene senker den reabsorbering av kalsium og fosfat, dette resulterer i senkning av plasmakonsentrasjonen av kalsium.
Andre hormoner:
fysiologiske konsentrasjoner av glukokortikoider trengs for osteoblastdifferensiering. Høyere konsentrasjoner hemmer beindannelse ved å hemme osteoblastdifferensiering og aktivitet, og kanskje stimulere virkningen til osteoklaster - som fører til osteoporose.
Thyroksin stimulerer virkningen av osteoklaster, reduserer beintetthet og frigjør kalsium. Osteoporose forekommer i assosiasjon med thyrotoxicosis og det er viktig å ikke bruke for mye thyroxin ved behandling av hypothyroidisme.
Starter med aktiveringsfasen ..
Hele syklusen tar kanskje 3-4 måneder fra start til slutt. Osteoblaster aktiverer osteoklaster, som graver i beinet, skiller ut et stoff som igjen aktiverer osteoblastene.
Hva er RANKL? Hvorfor er den viktig for beinfunksjon?
RANK = receptor activator of nuclear factor kappa B (NFkappaB).
TNF-familien er viktig for beinremodellering. Et medlem av denne familien er en ligand som binder til en reseptor på forløpere til osteoklaster. Reseptoren heter RANK og er hovedsakelig en transkripsjonsfaktor involvert i differensieringen og aktivering av osteoklaster. Liganden kalles RANKL.
Osteoblaster syntetiserer og frigjører OPG (osteoprotegrin) som er identisk til RANK og fungerer som en avleder-reseptor, altså vil RANKL binde seg til denne i stedet for RANK og dermed hindre differensiering og aktivering av osteoklaster.
Hvilke mekanismer har kroppen for å øke plasmakonsentrasjonen av kalsium?
Kalsium absorberes fra tarmen via et kalsiumbindingsprotein. Proteinets syntese er regulert av kalsitriol. Mesteparten av absorpsjonen skjer via denne ruten, fordi urinsekresjon av kalsium vanligvis er stabil. Men dersom man har høy konsentrasjon av kalsium i blodet vil sekresjonen øke, og dersom det er lav konsentrasjon av kalsium i blodet så kan sekresjonen bli redusert ved hjelp av PTH og kalsitriol.
Hva er funksjonen til vitamin D?
Vitamin D: Hovedfunksjonen er å opprettholdelse av plasmakonsentrasjonen av kalsium ved å øke kalsiumabsorpsjon i tarmen, mobilisere kalsium fra bein og senke renal sekresjon. Calcitriol dannes fra vitamin D3.
Med på å aktivere osteoblaster. Kan få vitamin D fra sola eller kosten.
Hvilke legemiddelgrupper brukes til behandling av osteoporose?
- Bisfosfonater
- Østrogener og lignende forbindelser (SERV, selektive østrogenpreparater, bare østrogen ville påvirket andre prosesser også)
- Parathyroidhormon og teriparatide (?), paradoksalt, men lave doser gir motsatt effekt
- Strontium (brukes ikke i Norge, har en del bivirkninger, kardiovaskulær risiko)
- Vitamin D preparater
- Biologiske legemidler (Denusomab)
- Calcitonin: står i boka fordi det ble brukt før. Var nesespray, men ble avregistrert for noen år siden på grunn av kreftrisiko
- Kalsiumsalter
- Calcimimetic forbindelser
Alle skal ha kalsium i kombinasjon med D-vitamin.
Generelt førstevalg er bisfosfonater
Deler opp i legemidler som forhindrer nedbrytning, og som forsterker beindannelse
Hvordan virker bisfosfonater?
- Primær forebygging av brudd i personer med høyere risiko for osteoporose
- Sekundær forebygging etter et brudd (pga. osteoporose)
Virkningsmekanisme: bifosfonater reduserer farten til hele syklusen.
De kan grupperes i to klasser:
Klasse 1: enkle forbindelser som ligner pyrofosfat. Disse er inkorporert i ATP-analoger som akkumulerer inne i osteoklastene og fremmer apoptose.
Klasse 2: potente aminobifosfonater. Disse hindrer nedbrytning av bein ved å interagere med festemekanismen til overflateproteiner til osteoklaster ved prenylering. Slik hindrer de at osteoklaster fester seg til bein, og da dannes det ikke hull.
Halveringstid: kort i plasma, men inkorporeres i bein, og der kan det sitte i mange år. Ulikt hvor ofte man gir det, noen 1 gang i uka, andre injeksjoner kanskje 1 gang i året.
Hva bør vurderes ved bruk av bisfosfonater?
Unormale brudd i lårhals kan oppstå ved langvarig behandling, spesielt av osteoporose.
Brukervennlighet: stå/sitte, uten mat (melkeprodukter), etsende, magesår, osteonekrose av kjevebeinet (sjelden bivirkning, men forekommer)
Nyrefunksjon:
Hva er denusomab og hvordan fungerer den?
Rekombinant menneskelig monoklonalt antistoff som hemmer RANKL, det primære signalet for nedbrytning av bein. Det bruke særlig når bisfosfonater ikke kan brukes.
Litt sånn som OPG, binder opp RANKL så det blir mindre stimulering av RANK
Legemidler som kan føre til seksuell dysfunksjon
- Antipsykotika
- Antipsykotika kan føre til seksuell dysfunksjon. Det er en doseavhengig bivirkning ved de fleste preparatene og det er to hovedmekanismer som er antatt å være årsaken. Den første mekanismen er hyperprolaktinemi som kjennetegnes av en forhøyning av prolaktinnivåene (som hemmer gonadotropinproduksjonen) med påfølgende redusert testosteronnivå, og dette er forårsaket av dopaminreseptor D2 antagonisme. Men det er ikke vist noen direkte sammenheng mellom hyperprolaktinemi og seksuell dysfunksjon. Den andre mekanismen er blokkering av kolinerge og adrenerge reseptorer, først og fremst alfa-1D reseptoren. Seksuell dysfunksjon er imidlertid sett ved både normale og forhøyede verdier av prolaktin, og årsakene er mest sannsynlig sammensatt av flere årsaker. Ut over disse to hovedmekanismene kan histaminreseptor antagonisme, hormonelle forandringer, sedasjon og serotonerge effekter også ha påvirkning på seksuell funksjon.
- Antidepressiva
- seksuell dysfunksjon er beskrevet for nesten alle legemidlene
- Antihypertensiva og statiner
- Dokumentasjonen av seksuell funksjon er begrenset, men for enkelte klasser kan virkningsmekanismen gi en fysiologisk forklaring.
- Antiepileptika
- Hormoner - antiandrogener, antiøstrogener
- Diverse reaksjonelle midler
- Opioider
Medikamenter mot erektil dysfunksjon
Erektil dysfunksjon avhenger av komplekse interaksjoner mellom fysiologiske og psykologiske faktorer. Ereksjon er forårsaket av vasorelaksasjon i arterier og arterioler som forsyner ereksjonsvevet med blod. Dette øker blodstrømmen i penis, den påfølgende økningen i “sinusoidal” fylling komprimerer venulene, okkluderer/forsegler venøs utstrømning og forårsaker ereksjon. Under samleie kan refleks-sammentrekningen av ischiocavernosus-musklene komprimere basen av svamplegeme (corpora cavernosa), og intrakavernosaltrykket kan nå flere hundre millimeter kvikksølv i denne fasen av stiv ereksjon. Innervasjon (et vevs eller organs forsyning av nevefibre) av penis inkluderer både autonome og somatiske nerver. Nitrogenoksid er trolig hovedmediatoren for ereksjon og frigjøres både fra nitrergiske nerver og fra endotel.
Erektil funksjon er negativt påvirket av flere terapeutiske legemidler (inkludert mange antipsykotika, antidepressiva, antihypertensiva), og psykiatriske og vaskulære sykdommer (spesielt hvis det har forårsaket dysfunksjon av endotel) kan i seg selv forårsake erektil dysfunksjon, noe som er vanlig for middelaldrende og eldre menn, også selv om de ikke har noen psykiatriske eller vaskulære problemer. Det finnes mange organiske årsaker, inkludert hypogonadisme (for lite testosteron), hyperprolaktinemi, arterielle sykdommer og forskjellige årsaker av nevropati (vanligst er diabetes), men ofte identifiseres ingen organisk årsak.
Alkohol provoserer lysten men tar bort forestillingen, og cannabis kan også frigjør hemninger og sannsynligvis gjøre det samme. Yohimbine (en alfa-2-adrenoceptor antagonist) kan ha en viss effekt i denne forbindelse, men forsøk har vist seg å være mangelfulle. Apomorfin (en dopaminagonist) forårsaker ereksjon hos mennesker og gnagere når det injiseres subcutant, men det er et kraftig brekkmiddel, en bivirkning som generelt er ansett som sosialt uakseptabelt i denne sammenhengen.
Det generelt negative bildet tok seg noe opp da det ble oppdaget at å injisere vasodilaterende legemidler direkte inn i svamplegemet gav ereksjon. Papaverin, om nødvendig sammen med fentolamin, ble brukt på denne måten. Denne administrasjonsveien er for de fleste menn ikke akseptabel, men diabetespasienter er som oftest ikke redd for sprøyter, og denne tilnærmingen var en velsignelse for mange av disse pasientene. PGE1 (alprostadil) er ofte kombinert med andre vasodilaterende legemidler når det gis intrakavernosalt. Det kan også alternativt gis transuretralt. Bivirkninger av alle disse legemidlene er priapisme (langvarig ereksjon), som ikke er noen spøk. Behandling består av aspirasjon av blod (ved bruk av steril teknikk) og, hvis nødvendig, forsiktig intrakavernosal administrering av en vasokonstriktor, som fenylefrin. Intrakavernosale og tranuretrale legemidler finnes fortsatt, men oralt aktive fosfodiesterasehemmere er nå generelt de mest brukte.
Fosfodiesterase type V hemmere
Sildenafil, den første selektive fosfodiesterase type V hemmeren, ble ved en tilfeldighet oppdaget å påvirke erektil funksjon. Tadalafil og vardenafil er også fosfodiesterase type V hemmere lisensiert for å behandle erektil dysfunksjon. Tadalafil virker lenger enn sildenafil. I kontrast til intrakacernosale vasodilatorer, gir ikke fosfodiesterase type V hemmere ereksjon uavhengig av seksuell lyst, men forbedrer erektil respons på seksuell stimulering. Disse har forvandlet behandlingen av erektil dysfunksjon.
Virkningsmekanisme
Fosfodiesterase V er en isoform som inaktiverer cGMP. Nitrergiske nerver frigir nitrogenoksid (eller en beslektet nitrosotiol) som diffunderer inn i glatte muskelceller hvor det aktiverer guanylyl syklase. Dette gir en økning i cGMP i cytoplasma, som igjen medierer vasodilatasjon via aktivering av protein kinase G. Hemming av fosfodiesterase V potensierer effekten på den vaskulær glatte muskulaturen av endotel-derivert nitrogenoksid av nitrergiske nerver, som aktiveres av seksuell stimuli, i penis. Andre vaskulære “senger” blir også berørt, noe som antyder andre mulige bruksområder, spesielt ved pulmonal hypertensjon.
Bivirkninger
Mange av bivirkningene av fosfodiesterase type V hemmere er forårsaket av vasodilatasjon andre steder, inkludert hypotensjon, rødming og hodepine. Visuelle forstyrrelser har av og til blitt rapportert og er av bekymring fordi sildenafil har noe virkning på fosfodiesterase VI, som finnes i netthinnen og som er viktig for synet. Produsentene anbefaler at sildenafil ikke blir brukt av pasienter med arvelige netthinnesykdommer (som retinitis pigmentosa) på grunn av den teoretiske risikoen dette utgjør. Vardenafil er mer selektiv for type V isozym enn sildenafil, men er også kontraindisert hos pasienter med arvelige netthinnesykdommer.
Farmakokinetikk?
Topp plasmakonsentrasjon av sildenafil kommer omtrent 30-120 minutter etter oralt inntak og forsinkes av mat, så den skal ta en time eller mer før seksuell aktivitet. Den tas som en enkeltdose ved behov. Legemidlet metaboliseres av CYP3A4 som induseres av karbamazepin, rifampicin og barbiturater, og hemmes av cimetidin, makroolidantibiotika, antifungale imidazoler, noen antivirale legemidler og grapefrukt juice. Disse legemidlene kan potensielt interagere med sildenafil som konsekvens. Tadalafil har lengre halveringstid enn sildenafil, og kan tas lenger før seksuell aktivitet. En klinisk viktig farmakodynamisk interaksjon hos alle fosfodiesterase V hemmere forekommer med alle organiske nitrater, som virker gjennom økning i cGMP og blir derfor markert potensert av sildenafil. Samtidig bruk av nitrat, inkludert nicorandil, kontraindiserer brukes av enhver fosfodiesterase type V hemmer.
