Seminar Flashcards

Question

Medikamentell behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD)

Answer 1

Gastroøsofageal refluks betyr at surt innhold fra ventrikkelen presses oppover i spiserøret. Når det ikke transporteres mat i spiserøret, holdes det lukket av en jevn muskulær spenning. Overgangen mellom spiserør og magesekk danner en anatomisk og funksjonell lukking (kardia). Under normale forhold vil derfor ikke mageinnholdet trenge opp i spiserøret. Hos enkelte finner en delvis manglende sammenlukking av nedre del av spiserøret på grunn av periodisk avslapping av muskulaturen eller økt åpning i mellomgulvet, slik at øvre del av magesekken kan løftes opp gjennom åpningen (hiatushernie). Dette gir mulighet for gastroøsofageal refluks. Refluks av surt ventrikkelinnhold fører i varierende grad til irritasjon og inflammasjon av slimhinnen i spiserøret. Symptomer: Når surt ventrikkelinnhold presses opp i spiserøret, oppstår sviende smerter i hals og mediastinum. Plagene øker ved fremoverbøyninger eller i liggende kroppsstilling, tunge løft og store måltider med fet, stekt og sterkt krydret mat. Symptomene kan av og til være vanskelige å skille fra dem en ser ved iskemisk hjertesykdom. Ved langvarig inflammasjon av øsofagusslimhinnen kan det komme til utvikling av stenose i overgangen mellom spiserør og ventrikkel. Forandringen av slimhinnen i spiserøret kan på lang sikt medføre fare for utvikling av kreft. En kan redusere plager knyttet til refluks ved å unngå store måltider, særlig like før en legger seg. Dersom det foreligger stort kaffeforbruk, bør det reduseres. Likeledes bør en redusere høyt forbruk av tobakk og alkohol og av mat som fremprovoserer plagene. Det er også viktig å redusere overvekt. Medikamentell behandling tar sikte på: * Økt gastrointestinal motilitet * Beskyttelse av øsofagusslimhinnen * Bruk av syrenøytraliserende midler * Reduksjon av syresekresjon i ventrikkelen (dette er den viktigste behandlingen) * Å lindre smerte og ubehag De tre siste omtales under avsnittet om ulcussykdom _Legemidler som gir økt gastrointestinal motilitet:_ metoklopramid er et legemiddel som hovedsakelig benyttes ved behandling av kvalme. Det har en underordnet betydning ved reflukssykdom. Metoklopramid er en dopaminreseptorantagonist som øker tonus i kardia samtidig som ventrikkeltømmingen bedres. Siden metoklopramid blokkerer dopaminreseptorer, er det en viss risiko for at ekstrapyramidale bivirkninger kan forekomme ved langtidsbruk. Metoklopramid benyttes derfor først og fremst ved behandling av kvalme og som en del av migrenebehandling hvor ventrikkelretensjon kan forekomme. _Beskyttelse av øsofagusslimhinnen:_ dersom surt ventrikkelinnhold presses opp i øsofagus, vil det utløse smerte. Alginat reduserer risikoen for at ventrikkelinnholdet presses opp i øsofagus. Preparatet er en kombinasjon av alginat og antacidum i form av alkaliske aluminium-, magnesium- og/eller natriumforbindelser med karbonat eller hydroksid. Når en rører ut alginat tilsatt karbon i vann, vil det dannes et skum av karbondioksid som legger seg som gel øverst i ventrikkelen og stenger for refluks. Aluminium eller magnesium vil bidra til et gunstig miljø med nesten nøytral pH. Bivirkninger og forsiktighetsregler: det kan komme til økt opptak av natrium i form av natriumhydrogenkarbonat. Hos pasienter med hjertesvikt kan økt natrium-opptak føre til økt volum i karsengen og forverring av svikten. Aluminium og magnesium absorberes i ubetydelig grad. _Nøytralisering av syren_: antacida er legemidler som reagerer med saltsyrer og danner vannløselige salter. Dermed nøytraliseres saltsyre som allerede er dannet, men produksjonen av saltsyre reduseres ikke. Antacida er betydelig mindre effektive til å lindre dyspepsi enn legemidler som hemmer syresekresjonen, og krever mange doseringer per døgn. Det finnes en rekke ulike antacida. Antacida nøytraliserer syren. Legemidlene inneholder aluminium-, magnesium- og/eller natriumforbindelser med karbonat eller hydroksid. Siden aluminium- og magnesiumsaltene er tungt oppløselige, holder de seg lenge i ventrikkelen. Ved at pH øker, vil pepsin ha dårligere betingelser for virkning. Aluminiumholdige antacida binder også gallesalter og virker slimhinnebeskyttende. Dyspeptiske besvær lindres av antacida, men det kreves relativt store doser etter hvert måltid og ved sengetid. Bivirkninger, forsiktighetsregler og eliminasjon: langvarig bruk kan føre til forstyrrelser i kalsium/fosfat-omsetningen og til demineralisering av skjelettet. Ved redusert nyrefunksjon kan magnesium eller aluminium akkumuleres og gi symptomer på forgiftning. Antacida binder en rekke medikamenter, blant annet digoksin, jern, tetrasykliner og H2-antagonister. I flere av preparatene kombineres aluminium og magnesium. Aluminium har tendens til å gi obstipasjon, mens magnesium kan gi diaré. Sammen synes de å regulere tømmingsfunksjonen gunstig. Antacida med natrium som absorberes, kan forverre hjertesvikt ved at natrium binder vann og øker det sirkulerende blodvolumet. _Reduksjon av syresekresjonen:_ ved å hemme syresekresjonen i ventrikkelslimhinnen reduseres pH og syrebelastningen mot slimhinnen. Protonpumpehemmere, histamin H2-blokkere og prostaglandin E1-antagonister reduserer syresekresjonen. Hemmet syresekresjon er også den viktigste medikamentelle behandlingen av gastroøsofageal refluks. Protonpumpehemmere eller protonpumpeinhibitorer (PPI) er de mest effektive hemmere av syresekresjonen vi kjenner. Omeprazol, esomeprazol, lansoprazol og pantoprazol tilhører denne gruppen. Legemidlene hemmer hydrogen/kalium-ATPase i parietalcellene, enzymsystemet (syrepumpen) som er siste ledd i sekresjonen av saltsyre til ventrikkellumen. På den måten reduseres magesaftens surhetsgrad. Effekt oppnås etter ca. 2 timer etter inntak. Ved daglig bruk ses full effekt etter tre til fem dager. Bivirkninger, forsiktighetsregler og eliminasjon: det er lite bivirkninger ved bruk av terapeutiske doser. Hodepine, kvalme, diaré og gassdannelse er de vanligste. PPI kan imidlertid gi kraftig symptomgivende syreoverskudd ved plutselig seponering, noe som kan lede til behov for lange behandlingsperioder. Langvarig behandling med PPI synes å kunne øke risikoen for utvikling av osteoporose. I tillegg mistenkes langvarig bruk av PPI å kunne gi økt risiko for tarminfeksjon med Clostridium difficile og pneumoni. Omeprazol og esomeprazol kan redusere eliminasjonen av medikamenter som omdannes av enzymer som tilhører CYP450. Histamin H2-antagonister reduserer både basal og stimulert syresekresjon fra ventrikkelslimhinnen. Famotidin og ranitidin tilhører denne gruppen. Blokkering av H2-reseptorene fører til redusert intracellulært konsentrasjon av cAMP. Dermed reduseres aktiviteten til proteinkinase, og stimuli til protonpumpen nedsettes. Dette demper sekresjonen av H+ inn i ventrikkellumen, og syrebelastningen mot ventrikkelslimhinnen reduseres. Legemidlene påskynder sårtilheling og bedrer gastrittplager. Mange merker symptomlindring kort tid etter oppstart. H2-antagonistene lindrer også plagene hos mange med moderat gastroøsofageal refluks. Hos pasienter som får residiv av sine plager etter at de slutter med legemidlene, kan en liten daglig dose være til stor hjelp. Det kan også hindre utvikling av nye sår. Brukt i anbefalte doser er det lite bivirkninger av disse legemidlene. Prostaglandin E1-agonister: prostaglandin E1 og I2 som syntetiseres i ventrikkelens mucosaceller, hemmer adenylatcyklase slik at det dannes mindre cAMP. Dermed får protonpumpen færre stimuli til syresekresjon. Misoprostol er en prostaglandin E1-agonist som stimulerer prostaglandinreseptorer i ventrikkelslimhinnen og hemmer adenylatcyklase. Dermed nedsettes syreproduksjonen. I tillegg stimuleres sekresjon av slim og bikarbonat slik at ventrikkeloverflaten beskyttes. Misoprostol benyttes spesielt for å forebygge ventrikkelsår hos pasienter som behandles med NSAID. Doseavhengig diaré forekommer, men reduseres om inntak skjer i forbindelse med måltid. Prostaglandiner stimulerer uterus. Misoprostol er derfor kontraindisert hos gravide. _Lindre smerte og ubehag_ I praksis lindres smerten når syresekresjonen reduseres, eller når sårutviklingen og inflammasjonen opphører.

Answer 2

* Osteoblaster: nydannelse av beinvev. De er beindannende celler og forstadier til de vanligste beincellene, osteocyttene. De ligger som et epitellag på overflaten av beinvevet og danner den første, umineraliserte organiske substansen (matrix) også kalt osteoid, i knokkelen. De er store, plasmarike celler som går over til å bli osteocytter når de "bygger" seg selv inne i matrix. Aktiviteten deres gir økning i alkalisk fosfatase i blodet, og sammen med de "beinsppisende" osteoklastene bidrar de til å danne knokler. (https://sml.snl.no/osteoblaster). Har en rolle i ktiveringen av osteoklaster. Aktiveres av vitamin D, kalsium, PTH (parathyroideahormon), østrogen og testosteron, og hemmes av glukokortikoider. * Osteoklaster: nedbrytning av beinvev. De er store, flerkjernede celler som bryter ned beinsubstansen ved hjelp av enzymer, men kan også fjerne døde osteocytter ved fagocytose. Danner groper, såkalte Howships lakuner i beinoverflaten. Cellene bidrar til å opprettholde kalsiumnivået i blodet ved at de stimuleres av parathyroideahormon, mens kalsitonin hemmer aktiviteten. Økt mengde sure fosfataser avspeiler aktiviteten deres. (https://sml.snl.no/osteoklaster) Aktiveres av TNF, glukokortikoider og RANKL, og hemmes av østrogen og testosteron. * Osteocytter: beinceller. Beinbyggende celler, osteoblaster, som er fullstendig innleiret i beinvevet. De ligger mellom osteonlamellene med mange små utløpere som går i kanaler i beinet og som antagelig gir kommunikasjon mellom de enkelte cellene. Funksjonen er usikker, men det er mulig de fungerer som sensorer for beinkvaliteten. (https://sml.snl.no/osteocytter) Senser mekanisk strekk og responderer ved å trigge beinremodellering ved å sekretere sclerostin, en mediator som reduserer beindannelse. * Monocytter, makrofager, lymfocytter, vaskulære endotelceller: skiller ut cytokiner og andre stoffer som trengs i remodellering av bein.

Answer 3

* Aktvititet av osteoblast og osteoklast * Virkning av ulike cytokiner * Omsetning av beinmineraler, kalsium og fosfat * Virkning av ulike hormoner: PTH, D-vitaminfamilien, østrogen, veksthormon, steroider, kalsitonin og ulike cytokiner * Diett, legemidler og fysiske faktorer (trening) påvirker også remodelleringen * Menopause * Legemiddelbruk * Ernæring, alder, røyking, generell livsstil * Hormonproduksjon: osetoklaster inaktiveres av østrogen og testosteron, balansen der. Endirng etter meonpause er hovedsakelig relatert til osteoklastaktivitet, mens generell tap hos både menn og kvinner er assosiert med osteoblaster.

Answer 4

En syklus starter med rekruttering av osteoklastforløpere etterfulgt av cytokinindusert differansiering av disse for å danne osteoklaster. Så drar de til et område med trabekularbein (?) og danner ruglete grenser i bindingssiden. De beveger seg langsmed beinet og graver hull ved å sekrere hydrogenioner og protolytiske enzymer, hovedsakelig cathepsin K. Denne prosessen frigjør gradvis cytokiner som IGF-1 (vektfaktor 1) og transformasjons vekstfaktor TGF-beta som har blitt innvevd i osteoidet. Dette igjen rekrutterer og aktiverer osteoblaster. Osteoblastene invaderer hulle og syntetiserer og syntetiserer osteoid og sekrerer IGF-1 og TGF-beta. Noen av osteoblastene blir til osteocytter, andre interagerer og aktiverer osteoklastforløpere, og vi er tilbake til starten av syklusen. Omsetning av beinmineraler, kalsium og fosfat: Kalsiummetabolisme: Det er viktig å holde konsentrasjonen av kalsium stabil (2,5 mmol/L). Konsentrasjonen reguleres av interaksjoner mellom PTH og varierende former av vitamin D. Kalsitonin spiller også en rolle. Kalsium absorberes fra tarmen via et kalsiumbindingsprotein. Proteinets syntese er regulert av kalsitriol. Mesteparten av absorpsjonen skjer via denne ruten, fordi urinsekresjon av kalsium vanligvis er stabil. Men dersom man har høy konsentrasjon av kalsium i blodet vil sekresjonen øke, og dersom det er lav konsentrasjon av kalsium i blodet så kan sekresjonen bli redusert ved hjelp av PTH og kalsitriol. Fosfatmetabolisme: Hormoner involvert i beinmetabolisme og remodellering: * PTH, medlemmer av vitamin D-familien, østrogen og kalsitonin. Glukokortikoider og thyroidhormoner har også effekt. * PTH: fremmer fosfatsekresjon og dermed er samlet effekt at den øker konsentrasjonen av kalsium i plasma og senker konsentrasjonen av fosfat i plasma. * Vitamin D: Hovedfunksjonen er å opprettholdelse av plasmakonsentrasjonen av kalsium ved å øke kalsiumabsorpsjon i tarmen, mobilisere kalsium fra bein og senke renal sekresjon. Calcitriol dannes fra vitamin D3. * Østrogen: virker på osteoblaster og osteoklaster. Østrogen hemmer cytokinene som rekrutterer osteoklaster og motvirker nedbrytning av bein. Det øker osteblast-proliferasjonen, produksjon av TGF-beta og beinmorfogene proteiner, og hemmer apoptose. * Calcitonin: peptidhormon produsert av C-celler i tyroidfolikler. Hovedfunksjonen er på bein. Den hemmer nedbrytning av bein ved å binde til en inhibitorisk reseptor på osteoklaster. I nyrene senker den reabsorbering av kalsium og fosfat, dette resulterer i senkning av plasmakonsentrasjonen av kalsium. Andre hormoner: fysiologiske konsentrasjoner av glukokortikoider trengs for osteoblastdifferensiering. Høyere konsentrasjoner hemmer beindannelse ved å hemme osteoblastdifferensiering og aktivitet, og kanskje stimulere virkningen til osteoklaster - som fører til osteoporose. Thyroksin stimulerer virkningen av osteoklaster, reduserer beintetthet og frigjør kalsium. Osteoporose forekommer i assosiasjon med thyrotoxicosis og det er viktig å ikke bruke for mye thyroxin ved behandling av hypothyroidisme. Starter med aktiveringsfasen .. Hele syklusen tar kanskje 3-4 måneder fra start til slutt. Osteoblaster aktiverer osteoklaster, som graver i beinet, skiller ut et stoff som igjen aktiverer osteoblastene.

Answer 5

RANK = receptor activator of nuclear factor kappa B (NFkappaB). TNF-familien er viktig for beinremodellering. Et medlem av denne familien er en ligand som binder til en reseptor på forløpere til osteoklaster. Reseptoren heter RANK og er hovedsakelig en transkripsjonsfaktor involvert i differensieringen og aktivering av osteoklaster. Liganden kalles RANKL. Osteoblaster syntetiserer og frigjører OPG (osteoprotegrin) som er identisk til RANK og fungerer som en avleder-reseptor, altså vil RANKL binde seg til denne i stedet for RANK og dermed hindre differensiering og aktivering av osteoklaster.

Answer 6

Kalsium absorberes fra tarmen via et kalsiumbindingsprotein. Proteinets syntese er regulert av kalsitriol. Mesteparten av absorpsjonen skjer via denne ruten, fordi urinsekresjon av kalsium vanligvis er stabil. Men dersom man har høy konsentrasjon av kalsium i blodet vil sekresjonen øke, og dersom det er lav konsentrasjon av kalsium i blodet så kan sekresjonen bli redusert ved hjelp av PTH og kalsitriol.

Answer 7

Vitamin D: Hovedfunksjonen er å opprettholdelse av plasmakonsentrasjonen av kalsium ved å øke kalsiumabsorpsjon i tarmen, mobilisere kalsium fra bein og senke renal sekresjon. Calcitriol dannes fra vitamin D3. Med på å aktivere osteoblaster. Kan få vitamin D fra sola eller kosten.

Answer 8

* Bisfosfonater * Østrogener og lignende forbindelser (SERV, selektive østrogenpreparater, bare østrogen ville påvirket andre prosesser også) * Parathyroidhormon og teriparatide (?), paradoksalt, men lave doser gir motsatt effekt * Strontium (brukes ikke i Norge, har en del bivirkninger, kardiovaskulær risiko) * Vitamin D preparater * Biologiske legemidler (Denusomab) * Calcitonin: står i boka fordi det ble brukt før. Var nesespray, men ble avregistrert for noen år siden på grunn av kreftrisiko * Kalsiumsalter * Calcimimetic forbindelser Alle skal ha kalsium i kombinasjon med D-vitamin. Generelt førstevalg er bisfosfonater Deler opp i legemidler som forhindrer nedbrytning, og som forsterker beindannelse

Answer 9

* Primær forebygging av brudd i personer med høyere risiko for osteoporose * Sekundær forebygging etter et brudd (pga. osteoporose) Virkningsmekanisme: bifosfonater reduserer farten til hele syklusen. De kan grupperes i to klasser: Klasse 1: enkle forbindelser som ligner pyrofosfat. Disse er inkorporert i ATP-analoger som akkumulerer inne i osteoklastene og fremmer apoptose. Klasse 2: potente aminobifosfonater. Disse hindrer nedbrytning av bein ved å interagere med festemekanismen til overflateproteiner til osteoklaster ved prenylering. Slik hindrer de at osteoklaster fester seg til bein, og da dannes det ikke hull. Halveringstid: kort i plasma, men inkorporeres i bein, og der kan det sitte i mange år. Ulikt hvor ofte man gir det, noen 1 gang i uka, andre injeksjoner kanskje 1 gang i året.

Answer 10

Unormale brudd i lårhals kan oppstå ved langvarig behandling, spesielt av osteoporose. Brukervennlighet: stå/sitte, uten mat (melkeprodukter), etsende, magesår, osteonekrose av kjevebeinet (sjelden bivirkning, men forekommer) Nyrefunksjon:

Answer 11

Rekombinant menneskelig monoklonalt antistoff som hemmer RANKL, det primære signalet for nedbrytning av bein. Det bruke særlig når bisfosfonater ikke kan brukes. Litt sånn som OPG, binder opp RANKL så det blir mindre stimulering av RANK

Answer 12

* Antipsykotika * Antipsykotika kan føre til seksuell dysfunksjon. Det er en doseavhengig bivirkning ved de fleste preparatene og det er to hovedmekanismer som er antatt å være årsaken. Den første mekanismen er hyperprolaktinemi som kjennetegnes av en forhøyning av prolaktinnivåene (som hemmer gonadotropinproduksjonen) med påfølgende redusert testosteronnivå, og dette er forårsaket av dopaminreseptor D2 antagonisme. Men det er ikke vist noen direkte sammenheng mellom hyperprolaktinemi og seksuell dysfunksjon. Den andre mekanismen er blokkering av kolinerge og adrenerge reseptorer, først og fremst alfa-1D reseptoren. Seksuell dysfunksjon er imidlertid sett ved både normale og forhøyede verdier av prolaktin, og årsakene er mest sannsynlig sammensatt av flere årsaker. Ut over disse to hovedmekanismene kan histaminreseptor antagonisme, hormonelle forandringer, sedasjon og serotonerge effekter også ha påvirkning på seksuell funksjon. * Antidepressiva * seksuell dysfunksjon er beskrevet for nesten alle legemidlene * Antihypertensiva og statiner * Dokumentasjonen av seksuell funksjon er begrenset, men for enkelte klasser kan virkningsmekanismen gi en fysiologisk forklaring. * Antiepileptika * Hormoner - antiandrogener, antiøstrogener * Diverse reaksjonelle midler * Opioider

Answer 13

Erektil dysfunksjon avhenger av komplekse interaksjoner mellom fysiologiske og psykologiske faktorer. Ereksjon er forårsaket av vasorelaksasjon i arterier og arterioler som forsyner ereksjonsvevet med blod. Dette øker blodstrømmen i penis, den påfølgende økningen i “sinusoidal” fylling komprimerer venulene, okkluderer/forsegler venøs utstrømning og forårsaker ereksjon. Under samleie kan refleks-sammentrekningen av ischiocavernosus-musklene komprimere basen av svamplegeme (corpora cavernosa), og intrakavernosaltrykket kan nå flere hundre millimeter kvikksølv i denne fasen av stiv ereksjon. Innervasjon (et vevs eller organs forsyning av nevefibre) av penis inkluderer både autonome og somatiske nerver. Nitrogenoksid er trolig hovedmediatoren for ereksjon og frigjøres både fra nitrergiske nerver og fra endotel. Erektil funksjon er negativt påvirket av flere terapeutiske legemidler (inkludert mange antipsykotika, antidepressiva, antihypertensiva), og psykiatriske og vaskulære sykdommer (spesielt hvis det har forårsaket dysfunksjon av endotel) kan i seg selv forårsake erektil dysfunksjon, noe som er vanlig for middelaldrende og eldre menn, også selv om de ikke har noen psykiatriske eller vaskulære problemer. Det finnes mange organiske årsaker, inkludert hypogonadisme (for lite testosteron), hyperprolaktinemi, arterielle sykdommer og forskjellige årsaker av nevropati (vanligst er diabetes), men ofte identifiseres ingen organisk årsak. Alkohol provoserer lysten men tar bort forestillingen, og cannabis kan også frigjør hemninger og sannsynligvis gjøre det samme. Yohimbine (en alfa-2-adrenoceptor antagonist) kan ha en viss effekt i denne forbindelse, men forsøk har vist seg å være mangelfulle. Apomorfin (en dopaminagonist) forårsaker ereksjon hos mennesker og gnagere når det injiseres subcutant, men det er et kraftig brekkmiddel, en bivirkning som generelt er ansett som sosialt uakseptabelt i denne sammenhengen. Det generelt negative bildet tok seg noe opp da det ble oppdaget at å injisere vasodilaterende legemidler direkte inn i svamplegemet gav ereksjon. Papaverin, om nødvendig sammen med fentolamin, ble brukt på denne måten. Denne administrasjonsveien er for de fleste menn ikke akseptabel, men diabetespasienter er som oftest ikke redd for sprøyter, og denne tilnærmingen var en velsignelse for mange av disse pasientene. PGE1 (alprostadil) er ofte kombinert med andre vasodilaterende legemidler når det gis intrakavernosalt. Det kan også alternativt gis transuretralt. Bivirkninger av alle disse legemidlene er priapisme (langvarig ereksjon), som ikke er noen spøk. Behandling består av aspirasjon av blod (ved bruk av steril teknikk) og, hvis nødvendig, forsiktig intrakavernosal administrering av en vasokonstriktor, som fenylefrin. Intrakavernosale og tranuretrale legemidler finnes fortsatt, men oralt aktive fosfodiesterasehemmere er nå generelt de mest brukte. Fosfodiesterase type V hemmere Sildenafil, den første selektive fosfodiesterase type V hemmeren, ble ved en tilfeldighet oppdaget å påvirke erektil funksjon. Tadalafil og vardenafil er også fosfodiesterase type V hemmere lisensiert for å behandle erektil dysfunksjon. Tadalafil virker lenger enn sildenafil. I kontrast til intrakacernosale vasodilatorer, gir ikke fosfodiesterase type V hemmere ereksjon uavhengig av seksuell lyst, men forbedrer erektil respons på seksuell stimulering. Disse har forvandlet behandlingen av erektil dysfunksjon. Virkningsmekanisme Fosfodiesterase V er en isoform som inaktiverer cGMP. Nitrergiske nerver frigir nitrogenoksid (eller en beslektet nitrosotiol) som diffunderer inn i glatte muskelceller hvor det aktiverer guanylyl syklase. Dette gir en økning i cGMP i cytoplasma, som igjen medierer vasodilatasjon via aktivering av protein kinase G. Hemming av fosfodiesterase V potensierer effekten på den vaskulær glatte muskulaturen av endotel-derivert nitrogenoksid av nitrergiske nerver, som aktiveres av seksuell stimuli, i penis. Andre vaskulære “senger” blir også berørt, noe som antyder andre mulige bruksområder, spesielt ved pulmonal hypertensjon. Bivirkninger Mange av bivirkningene av fosfodiesterase type V hemmere er forårsaket av vasodilatasjon andre steder, inkludert hypotensjon, rødming og hodepine. Visuelle forstyrrelser har av og til blitt rapportert og er av bekymring fordi sildenafil har noe virkning på fosfodiesterase VI, som finnes i netthinnen og som er viktig for synet. Produsentene anbefaler at sildenafil ikke blir brukt av pasienter med arvelige netthinnesykdommer (som retinitis pigmentosa) på grunn av den teoretiske risikoen dette utgjør. Vardenafil er mer selektiv for type V isozym enn sildenafil, men er også kontraindisert hos pasienter med arvelige netthinnesykdommer. Farmakokinetikk? Topp plasmakonsentrasjon av sildenafil kommer omtrent 30-120 minutter etter oralt inntak og forsinkes av mat, så den skal ta en time eller mer før seksuell aktivitet. Den tas som en enkeltdose ved behov. Legemidlet metaboliseres av CYP3A4 som induseres av karbamazepin, rifampicin og barbiturater, og hemmes av cimetidin, makroolidantibiotika, antifungale imidazoler, noen antivirale legemidler og grapefrukt juice. Disse legemidlene kan potensielt interagere med sildenafil som konsekvens. Tadalafil har lengre halveringstid enn sildenafil, og kan tas lenger før seksuell aktivitet. En klinisk viktig farmakodynamisk interaksjon hos alle fosfodiesterase V hemmere forekommer med alle organiske nitrater, som virker gjennom økning i cGMP og blir derfor markert potensert av sildenafil. Samtidig bruk av nitrat, inkludert nicorandil, kontraindiserer brukes av enhver fosfodiesterase type V hemmer.