Ekstra Flashcards
Beskriv nevrotrofin-hypotesen
- Normalt dannes det nye nevroner i hippocampus (som så flyttes dit de skal fungere)
- Stress fører til at hypfysen skiller ut ACTH som fører til at binyrebarken skiller ut mer kortsol
- mer kortisol fører til at hippocampus setter ned produksjon av BDNF
- mindre BDNF fører til enda mer produksjon av kortisol (kanskje bdnf har en negativ feedbackmekasnisme på binyrebakren)
- det blir laget for lite nerver pga for lite BDNF (i hyppocampus)
- antidepressiva øker nivå av BDNF slik at normal nevrogenese, tar lang tid før de funker pga det tar tid å øke BDNF
- økte kortikalnivåer av glutamat er vanlig ved depresjon, antidepresiva hindrer NMDA-reseptor slik at det dannes mindre glutamat.
Hippocampal atrofi
- Økte cortisolnivåer (over lang tid)
- Redusert produksjon av BDNF (brain-derived neurotrophic factor)
- Dysfunksjonell nevrogenese i hippocampis
Nevrotrofin-hypotesen kan forklare hvorfor virkning av antidepressiva tar lang tid:
- Det tar tid å øke nivåene av BDNF i hjernen og det tar enda mer tid å se effekter av BDNF i nevrogenese og synaptiske prosesser
Denne hypotesen kan kobles til monoaminhypotesen. Nevrogenesen, pdosuksjon av nye nevroner, skjer i hippocampus. Stress fører til økte nivåer av cortisol, som påvirker nevrogenesen og fører til atrofi. Hippocampus setter ned produksjonen av BDNF, dette fører til enda mer cortisol, som igjen fører til enda mer skade og atrofi.
Nevrotrofin-hypotesen: stress over lang tid fører til økt cortisol-nivå som igjen fører til at hypocampus setter ned produksjon av BDNF (Brain-derived neurotrophic factor, protein som fører til vekst av nerveceller), som fører til enda mer cortisol og enda mer skade. Antidepressiva tar lang tid før fungerer fordi det tar tid å øke nivåene av BDNF i hjernen.
Det har blitt foreslått at lavere nivåer BDNF eller funksjonsfeil i reseptoren dens, TrkB, spiller en viktig rolle i patologien av denne tilstanden. Depressiv oppførsel er ofte assosiert med en reduksjon i BDNF-uttrykk og behandling med antidepressiva øker nivåene av BDNF. Endringer i glutaminergisk nevrotransmisjon kan også være involvert i depresjon. Personer med depresjon har vist seg å ha forhøyede kortikale nivåer av glutamat. Behandling med antidepressiva kan redusere frigjøring av glutamat og nedsette (depress?) NMDA reseptor funksjon. Effekten av antidepressiva på aktivtetsindusert LTP (long-term potentiation (LTP) is a persistent strengthening of synapses based on recent patterns of activity.) i hippocampale glutamatergiske synapser er kompleks, både depresjon og facilitation har blitt observert og kan forekomme sammen med akutt inntak av antidepressiva, og detter dermed spørsmål ved relevansen av terapeutisk respons. Et annet syn på det er at dyp depresjon er assosiert med nevronalt tap i hippocampus og prefrontal cortex, og at antidepressiv behandling av ulike typer fungerer ved å hemme eller reversere dette tapet ved å stimulere nevrogenese. Denne overraskende ideen støttes av en rekke bevis:
- Studier av bilder av hjernen og hjernen til døde personer med depresjon har vist forstørret ventrikkel og forminsket hippocampus og prefrontal cortex, med tap av nevroner og glia.
- Dette samme er vist hos dyr under kronisk stress eller ved bruk av kortikosteroider, som etterligner økte nivåer kortisolsekresjon hos mennesker med depresjon.
- I dyr har antidepressiva og andre behandlingsmetoder ført til nevrogenese i disse områdene, og ført til gjenopprettet funksjonell aktivitet.
- 5HT og noradrenalin, som får forbedret aktivitet av mange antidepressiva, fremmer nevrogenese trolig gjennom aktivering av 5-HT1a-reseptorer og alfa2-adrenoseptorer hovedsakelig. Denne effekten kan medieres av BDNF.
- Trening har også vist å fremme nevrogenese i dyr, og vist seg å være effektiv hos pasienter med mild til moderat depresjon.
Beskriv nevroendokrin hypotesen
- kronisk stress fører til at amygdala aktiverer hypothalamus til å produsere CRF (store mengder)
- dette aktiverer frigjøring av ACTH i hypofysen
- ACTH går via blodet til binyrebarken og aktiverer produksjon av kortisol
- kortisol i blodet er fint i korte perioder for å kunne reagere raskt
- etter stress: feedback-mekanisme (kortisol til hippocampus)
- mye kortisol er vanlig hos depressive (som fører til skade i hypotalamus)
Kronisk stress kan forårsake depresjon
- Aktivering av HPA (Hypotalamic-pituitær-adrenal akse)
- HPA aktiv hele tiden, kortisolnivåene øker
- Kortisol binder til hippocampus over lengre tid, fører til at hippocampus blir ødelagt
- Feedback-mekanisme virker ikke: dette gir økte cortisolnivåer (over lang tid) og hippocampal atrofi
- Kronisk stress kan først gi angst, går det lenger tid kan det føre til depresjon.
Amygdala, som har eksitatorisk funksjon, aktiverer produksjon av CRF i hypotalamus, store mengder, dette aktiverer frigjøring av ACTH. ACTH går via systemisk (blodet?) til adrenal cortex (øvre del i nyrene) og aktivere produksjon av cortisol. Kroppen går i overlevelsestilstand. Produserer sukker. Fight or flight tilstand. Når det er slutt på cortisol og “faren er over”, vil cortisol komme tilbake til hjernen og hemme produksjon av CRF. Det fører til at ATCH og cortisol også hemmes, en slags feedback-hemming.
Kronisk stress: cortisolnivåene er økt over lang tid. Man kan gi kortikoid (LM) og stoppe det. Feedback hemming vil ikke fungere, og cortisol vil til slutt skade hippocampus. Kan hende det påvirker vanlige nevroner, og gjør dem mer utsatt for … Toksisitet, sånn at de lettere kan dø. Kan også påvirke så det ikke blir produsert nye nevroner. Dvs. at cortisol kommer tilbake til hjernen, påvirker hippocampus. Hvis hippocampus ikke virker som den skal, vil ikke hemmingen fungere, og sentral og perifer hemming vil ikke virke. Mer og mer cortisol fører til mer og mer skade. Syklus. Pasienter som har tatt selvmord: hippocampus er mindre enn den skal være ?
2.
Nevroendokrin hypotese: stress vil føre til aktivering av amygdala, som sender signal til hypothalamus om å produsere CRF (Corticotrophin-releasing factor). CRF sendes til hypofysen som igjen skiller ut ACTH (Adrenocorticotropic hormon). ACTH går til øvre del av nyrene som produserer cortisol.
Feedback-hemming: cortisol går tilbake til hypothalamus og hemmer produksjon av CRF. Nivåene av ACTH og cortisol synker.
Ved kronisk stress vil cortisol-nivåene være forhøyet over lengre tid, og feedback-hemmingen funger ikke. Nerveceller kan da bli skadet og dø. Produksjonen av nye nevroner kan også svekkes (gjelder ved dysfunksjonell hypokampus).
3.
Ulike forsøk har blitt gjort for å teste for et funksjonelt underskudd av monoamin-baner i depresjon. Nevroner i hypotalamus som kontrollerer hypofysens funksjoner mottar noradrenerge og 5HT-inputs, som kontrollerer utladningen av disse cellene. Celler i hypotalamus frigjør corticotrophin-releasing hormon (CRH), som stimulerer celler i hypofysen til å skille ut adrenocorticotophic hormon (ACTH), som etter hvert fører til frigjøring av cortisol. Plasmakonsentrasjonen av cortisol er vanligvis høy i deprimerte pasienter, og det klarer ikke respondere når konsentrasjonen faller (?) når et syntetisk steroid, som dexamethasone, blir gitt. Andre hormoner i plasma blir også påvirket, for eksempel blir veksthormonkonsentrasjonen redusert og prolaktin økt. Selv om disse forandringene samsvarer med mangler i monoamintransmisjon, er de ikke spesifikke symptomer for depresjon. Corticothrophin-frigjørinshormoner er bredt distribuert i hjernen og har atferdseffekter som er forskjellig fra de endokrine funksjonene. CRH injisert i hjernen til eksperimentelle dyr etterligner noen effekter av depresjon hos mennesker, som redusert aktivitet, tap av appetitt og økte tegn på angst. Videre blir konsentrasjonen av CRH i hjerne og cerebrospinal væske i deprimerte pasienter økt. Derfor kan CRH hyperfunksjon og monoamin hypofunksjon være assosiert med depresjon. Økte nivåer CRH er assosiert med stress, og i mange tilfeller er depresjon inneldet med perioder av kronisk stress.
Hvilke legemiddelgrupper kan brukes i behandlingen av depresjon? Gi eksempler på legemidler.
Monoamin reopptakshemmere
- Trisykliske antidepressiva (TCA) og serotonin og noradrenalin reopptakshemmere (SNRI): hemmer NET og SERT (serotonin reopptak transporter) (imipramine, desipramine, amitripryline, nortriptyline, clomipramine)
- Selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI): hemmer SERT (fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, citalopram, escitalopram, vilazodone)
- Selektive noradrenalin reopptakshemmere (bupropion, reboxetine, atomoxetine)
- Nyere SERT- og NET-hemmere (venlafaxine, desvenlafaxine, duloxetine)
- St. Johns wort (hyperforin)
MAO-hemmere
- Reversibel hemming av MAO-a (moclobemide)
- Irreversibel hemming av MAO-A og MAO-B (phenelzine, tranylcypromine, iproniazid)
Monoamin reseptor antagonister
Mirtazapine, trazodone, mianserin
Beskriv den generelle virkningsmekanismen til antidepressiva
Kroniske adaptive forandringer: kroniske forandringer forklarer de terapeutiske effektene (f.eks. desensitisering av somatodendritiske 5-HT1.
- postsynaptiske reseptorer, reopptak-transportører og presynaptiske reseptorer. Har også somatodendrittiske reseptorer. Serotonin i et område hemmer frigjøring i et annet.
- forventer høyere konsentrasjon av SER enn det det blir. I starten vil det være en høyere konsentrasjon, men etter hver blir den lavere enn den var i utgangspunktet ? Serotonin kan hemme reseptorer på soma/dendritt og gjøre så det ikke blir produsert mer i presynaptisk celle.
- langtidsbehandling med reopptakshemmer, blir produsert mer og mer SER, reagerer så lenge de klarer, men har man hyperaktivering av SER i soma, vil det føre til at reseptorene desensitiveres, vil ikke reagere sånn som de skulle. Da blir det produsert mer serotonin ??
- Noradrenergisk kontroll av serotonin-frigjøring: hemming av presynaptiske alfa2-noradrenergisk autoreseptorer vil øke frigjøring av noradrenalin og serotonin
- kommer NA-nevron og kontakter den på bildet. NA vil aktivere serotonineriske nevroner, som vil aktivere produksjon av serotonin. Presynaptiske reseptorer, når NA binder her, vil det hemme produksjon av sertonin. Dvs at somatodendrittiske alfa1-reseptorer aktiverer, mens alfa2 presynaptiske reseptorerer hemmer økning av frigjøring av serotonin. Slags kontrollmekanisme. NA kontrollerer serotonin.
- hvis vi hemmer alfa2 reseptorer for NA, hva skjer? Hvis vi ikke hemmer alfa1 vil konsentrasjonen av serotonin øke? Hvis vi hemmer alfa2, vil det føre til økt NA, dvs. at det fører til at hvis vi blokkerer alfa2 reseptorer i NA-nevroner, som kommer inn, vil vi øke produksjon av NA. Den økingen vil aktivere produksjon av serotonin, men alfa1 effekt som vi hadde, vil fungere motsatt i serotoninerge nevorer, vil ikke hemme, men øke.
- Genuttrykk og nevrogenese: antidepressiva øker nevrogenese
Beskriv virkningsmekanismen til SNRI.
- Hemmer reopptak av serotonin og noradrenalin i presynaptiske nerveceller. Hemmere av SERT og NERT (sterkere SERT hemming).
- Har antidepressiv og angstdempende (etter noen uker) effekter
Bivirkninger:
Hyperaktivering av serotoninergisk nevrotransmisjon
- Gastrointestinale og seksuelle forstyrrelser, hodepine, søvnløshet, angst og nervøsitet ved startet behandling
- Serotonergt syndrom: kramper, hyperthermia og kardiovaskulær kollaps
- Økt suicidalitet (barn og ungdom)
- QT-tid forlengning (risiko for ventrikulære arytmier)
- Inhibering av NET fører til hypertensjon og økt hjertefrekvens ved høye doser
- CNS depresjon, serotonergt syndrom, kramper og arytmier ved overdose
Selektive noradrenalin- og seotoninreopptakshemmere (SNRI)
- Blokkerer reopptak av både NA og SER
- Samme effekt som SSRI, og kan være alternativ ved manglende effekt av SSRI
- Mindre antikolinerge effekter enn TCA, som gir mindre avslappende effekt (sedasjon), lav toksisitet og liten tendens til vektøkning
- Velegnet til eldre
- Må ikke gis sammen med MAO for å unngå utvikling av serotonergt syndrom
- EKS: Duloksetin og Venlafaxin
Beskriv virkningsmekanismen til NRI.
- Hemmer selektivt reopptak av noradrenalin i presynaptiske nerveceller. hemmer NERT. Bupropion hemmer både NERT og DAT.
- Har antidepressiv virkning (etter noen uker)
Bivirkninger: mindre antikolinerge og antihistaminerge effekter enn TCA. Hemming av NET kan øke bivirkninger i synaptiske effekter (takykardi)
Selektive noradrenalinreopptakshemmere
- Blokkerer selektivt reopptak av NA
- Samme effekt som SSRI og SNRI
- Bivirkninger som ligner SSRI
- EKS: Reboksetin
Beskriv virkningsmekanismen til monoamin reseptorantagonister
- Blokkerer pre- og postsynaptiske monoaminreseptorer.
- Mirtazepin hemmer alfa-2-adrenoreseptorer og 5HT2A, 5HTC, 5HT3 og H1
- Trozadone hemmer 5HT2A og 5HT2C
- Mianserin hemmer alfa1- og alfa2-adrenoreseptorer, 5HT2A og H1
- Alle har antidepressiv virkning (etter noen uker)
Bivirkninger:
- Antagonister av 5HT2A og 5HT2C viser mindre seksuelle forstyrrelser enn SSRI
- Antagonister av 5HT viser antiemetisk effekt(mot kvalme/oppkast) (SSRI kan være emetiske)
- Antagonister av H1 kan gi sedasjon som hovedeffekt
Mekanismen er å direkte hemme alfa-2-reseptoren. Alfa-2-antagonister går gjennom cellemembranen til det presynaptiske nevronet og binder alfa-2-reseptoren, slik at seratonin ikke kan binde. Dermed hemmes feedback-mekansimen og mer seratonin kan binde postsynaptisk celle.
Alfa-2-antagonister
Hemmer alfa-2-reseptorene direkte (i motsetning til eks SSRI som hemmer fremkomst til alfa-2-reseptoren). Hemmer da feedback-mekanismen og signalet vil gå videre.
Beskriv virkningsmekanismen til MAO-hemmere (hemmere av monoaminoxidase)
Irreversibel hemming av MAO-A (substrat for serotonin, i plasmamembran) og MAO-B (substrat for dopamin ?, ekstracellulær)
- hemmer MAO-A og MAO-B, øker nivåer av serotonin, noradrenalin og DA i synapsen. (selegiline hemmer MAO-B)
Reversibel hemming av MAO-A
- Hemmer MAO-A, øker nivåer av serotonin, noradrenalin og DA i synapsen
Alle
- Antidepressiv virkning
- Husk at MAO-A substrat hovedsakelig er serotonin, og MAO-B substrat hovedsakelig er DA og fenyletylamine
- Antidepressiv aktivitet og bivirkninger er relatert til hemmingen av MAO-A
- De er veldig uspesifikke og brukes ikke lengerÏnteraksjoner med mat og andre medisiner er det største problemet med MAOI.
Monoaminoksidasehemmere (MAOH/RIMA)
- Reversibel hemmer av enzymet som bryter ned NA og SER i det presynaptiske nevronet
- Flere typer MAO (MAO-A og MAO-B) som påvirkes i ulik grad av enzymhemmere
- Moklobemid er en reversibel og spesifikk MAO-A hemmer (forkortet RIMA: reversibel inhibitor of monoamin oxidase a)
- MAO-A hemmere reduserer nedbrytning av NA og SER i nerveendene uten å påvirke frigjøringen fra persynaptiske vesikler. På denne måten øker mengden signalsubstans i synapsespalten
- MAO-A hemmere har god antidepressiv effekt
- Generelt lite bivirkninger
- Bør ikke kombineres med SSRI -> store menger SER i synapsespalten -> serotonergt syndrom
Hvilke legemidler brukes i behandlingen av stemningslidelser?
- Litium: første stemningsstabiliserende legemiddel og brukes i behandling av bipolar lidelse. Mekanismen er ukjent, men er trolig relatert til hemming av enzymer involvert i intracellulære signalveier.
- Antikonvulsiva (valporate): GABAergisk nevrotransmisjon.
Fortell kort om angstlidelser og hvilke ulike typer som finnes.
Angstlidelser er forårsaket av langvarig respons mot frykt, og frykt er en tilstand som oppstår når en person utsettes for en reell fare, enten direkte eller i form av en ikke-innbilt trussel. Angstlidelser har en stor genetisk komponent, og sammen med nevropatologiske forandringer i hjernens aktivitet. Behandles med legemidler og psykoterapi.
Ved sterk angst er det økt aktivitet i det sympatiske nervesystemet. Konsekvens blir økt hjertefrekvens og blodtrykk, svette og tremor. (også munntørrhet)
GABA-reseptoren er viktig for å forstå virkningen til ulike angst og søvnmidler. GABA binder til GABA (A) -reseptorer. De er koblet til Cl-kanaler og øker Cl-strømmen inn i celler. Den posstsynaptiske membranen hyperpolariseres og gjør at viderevformidling av en impuls via nevronet hemmes. (gir redusert angst og våkenhet)
I områder av sentralnervesystemet som man mener er vesentlig for opplevelse av angst er det rikelig med GABAerge nevroner og GABA-reseptorer. Benzodiazepinreseptorer er fordelt i sentralnervesystemet i overensstemmelse med fordelingen av GABA-reseptorer og det finnes mange av dem i amygdala.
Ulike typer angstlidelser:
- Generalisert angstlidelse
- Panikklidelse
- Sosial fobi
- Post-traumatisk stresslidelse
- Obsessiv-kompulsiv lidelse
- Fobi
Beskriv hvilke behandlingsalternativer vi har for angst.
Anxyolytika
Benzodiazepiner (BZ)
- Rask effekt
- Brukes kortvarig
- Bivirkninger: sedasjon, avhengighet, søvnløshet
Buspirone
- Partiell agonist for 5HT1A-reseptor
- 5HTA-reseptor er en inhibitorisk autoreseptor ved serotonerge synapser som reduserer frigjøring av serotonin i synapsen
- Binder seg også til dopaminreseptorer
- Virker kun mot generalisert angstlidelse (ikke fobi)
- Effekten er langsommere enn Bz
- Presenterer ikke Bz-bivirkninger (avhengighet og sedasjon), men hodepine og gastrointestinale bivirkninger
Barbiturater
- Brukes ikke lenger som anxiolytika
- Påvirker GABA-reseptor og gjør så den holder seg åpen lenger
Nevn bivirkningene ved bruk av benzodiazepiner
- Sedasjon og respiratorisk depresjon
- Kognitiv svekkelse
- Nedsatt hukommelse
- Dysfunksjonell læring
- Avhengighet og mulig misbruk
- Utvikling av toleranse
- Abstinens
- Eufori
- Andre effekter
- Forvirring
- Aggresjon
- Anbefalt og ikke brukes i lengre perioder
Fortell kort om de ulike typene søvnløshet som fins
- Korttids søvnløshet eller kronisk søvnløshet
- Predisponerer for depresjon og andre lidelser
- Sekundær kronisk insomni
- Årsaken kan være angst/depresjon, kar- eller lungesykdom, søvnapné osv
- Kronisk primær insomni
- Ikke kjent årsak
Hva brukes i behandling av søvnløshet?
Døgnrytmeforstyrrelser (jetlag, søvnfaseforskyvninger, vinterdepresjon)
- Lysbehandling, melatonin
Søvnløshet (insomni)
- Korttidsbruk av hypnotika (benzodiazepiner)
Hypersomni (narkolepsi, idiopatisk hypersomni)
- Sentralstimulerende (metylfenidat, DAT-hemmer)
Andre muligheter:
- Zaleplon, zolpidem og zopiklone (hypnotika som ligner bz) → Zolpidem og zopiklon: kjemisk forskjellige fra benzodiazepiner og binder til andre undergrupper av GABA-reseptorer og forsterker effekten av GABA. Ligner benzodiazepiners effekt. Mangler muskelrelakserende og antokovulsiv (?) effekt. Halveringstid på 4 timer (bra som søvnmiddel)
- Klormetiazole (positiv allosterisk modulator av GABA-A-reseptor)
- Melatonin reseptoragonister (melatonin, ramelteon)
- Orexin reseptorantagonister (suvorexant) (involvert i insomni og narkolepsi)
Hva er forskjellen på høydose og lavdose antipsykotika?
Det er førstegenerasjons antipsykotika som undergrupperes i høydosepreparater (amisulprid), overgangspreparater (perfenazin) og lavdosepreparater (haloperidol). Inndeling baserer seg på dosen som må gis for å få terapeutisk effekt. Legemidlene i de tre gruppene er stort sett likeverdige med hensyn til antipsykotisk virkning, men har ulik profil med hensyn til spesifikk hemmende virkning, sedativ virkning og ekstrapyrimidale virkninger.
Beskriv farmakokinetikken av antipsykotika
Forhold mellom konsentrasjoner i plasma og klinisk virkning er uberegnelig.
- Stor interindividuelle variasjoner
- Dosering beregnes på en “trial and error” måte
Metaboliseres via forstepassasjemetabolisme i leveren ved vanlig fase I (CYP-reaksjoner) og fase II reaksjoner (glukoronider og sulfat konjugering).
Ulik konsentrasjon kan komme av ulikt antall CYP-enzymer.
Beskriv basalganglienes nettverk med skisse.
- Den direkte banen: evnen til å sette i gang bevegelser
- Den indirekte banen: evnen til å dempe å avslutte bevegelser
Parkinson:
- ikke nok inhiberende signal fra substansia nigra til striatum (egentlig masse dopamin som gir hemmende signal)
- lite dopamin som påvirker D2 gir stor inhibitorisk stignal til ytre segment av globus pallidus
- da kan ikke globus pallidus sende hemmende signal til subtalamisk nukleus
- subtalamisk nukleus står i full fres, sender stort eksitatorisk signal til det indre segmentet av globus pallidus
- som videre sender et stort inhibitorisk signal til thalamus
- thalamus kan da ikke sende et stort signal til coretx
- det går bare et lite signal til cortex da blir det blir det vanskelig å stoppe
- lite eksitatorisk signal fra substansia nigra (pga lite dopamin som påvirker D1)
- lite inhibitorisk signal til substania nigra pars reticulata
- som videre gir et stort hemmende signal til talamus
- lite stimulerende signal til corex
- vanskelig å starte
Hvilke legemidler er viktig for behandling av Parkinsons?
levodopa/ DOPA dekarboksylasehemmere
- Første valg
- Prodrug (Dopamin forgjenger som omdannes til dopamin i hjernen)
- effekt: øker dopaminergisk nevrotransmisjon i nigostriatale dopamin baner
- Kombinert med DOPA dekarboksylasehemmere (eks carbidopa, benserazide) → reduserer LEVOPA dosen 10 ganger, reduserer førstepassasje metabolisme, øker mengden modersubstans (levodopa), mindre perifere bivirkninger
- Farmakokinetikk: Absorpsjon er god og skjer via aktiv transport fra tynntarmen, mye blir metabolisert av MAO i tynntarmveggen, halveringstid i pasma på ca 2 timer (kort halveringstid en ulempe), p.o og s.c gir slow release
- terapautisk effektivitet: mest effektive legemiddel ved parkinsons sykdom, omentrent alle pasienter responderer (80% rask symptomlindring, 20% nesten normal motorisk funksjon), ved sykdomsprogresjon blir effektiviteten lavere (virkningen er avhengig av dopaminerge nevroner i substansia nigra), forlenger pasientenes levetid og livskvalitet
- Bivirkninger:
- langtidsbivirkninger: ufrivillige bevegelser (dyskinesi) begynner innen de 2 første årene etter startet behandling, ufrivillige choreatiske bevegelsker i ansikt og lemmer skjer ved “peak” terapautiske effekter (terapautisk vindu blir smalere), raske forandringer i klinisk status (nevrologiske on-off effekter) On = relativ normal motorisk funksjon, OFF = sterk forverring av parkinsons symptomer (bradykinesi og rigiditet)
- akutte bivirkninger: kvalme og anoreksi, postural hypotensjon, arytmier og rødming, schizofreni-liknende symptomer (psykoser), søvnforstyrrelser og forvirring
Dopamin agonister
Mer selektiv for D2/3 over D1 reseptorer. Har kort halveringstid. Bromocriptine.
COMT hemmere (katekol - o- metyl - transferase hemmere)
- Eks: entacapone, tolcapone
- kombineres med levodopa/dekarboksylase hemmere (brukes ved alvorlig PD, øker virketiden til levodopa)
MAO-B hemmere
mindre degradering av dopamin i hjernen. Selegiline.
Andre legemidler
- Amantadine - hemmer NMDA-reseptor, øker dopaminfrigjøring, dopaminreseptor agonist.
- Acetylkolin antagonister - muskarinreseptorer hemmer dopaminergiske nerverterminaler i striatum. hjernen tror at det er lite dopamin fordi lite dopamin binder og det syntetiseres mer.
- Nyere alternativer
INGEN AV BEHANDLINGSALTERNATIVENE FOR PD PÅVIRKER SYKDOMS TIDSFORLØP
Hvilke andre mulige behandlingsalternativer for PD fins?
nevraltransplantasjon
- Først prøvd på 80-tallet
- lokale injeksjoner av udifferensierte celler (nevroblaster) i striatum
- brukes ikke lenger
- Utvikling av dyskinesier (overproduksjon av dopamin)
Genterapi
- Måler er å øke produksjon av nevrotransmittere og nevrotrogiske faktorer
- Økt dopamin i striatum (uttrykk av tyrosine hydroxylase og dopa dekarboksylase)
- Økt GABA i nucleus subtalamicus (overuttrykk av glutamisk syre dekarboksylase (GAD)). Forminsker eksitatoriske input til substantia nigra
- Nevrotrofiske faktoerer (prøve å få nye nevroner)
Dyp hjernestimulering (DBS)
- Elektrisk stimulering av nucleus subtalamicus (STN)
- Veldig effektiv mot motoriske symptomer (ingen effekt andre type symptomer)
- Stopper ikke sykdomsprogresjon
Hva er systolisk og diastolisk blodtrykk, og hva er grenseverdiene for normalt/høyt blodtrykk?
Systolisk trykk: hjertet trekker seg sammen, overtrykk
Diastolisk trykk: hjertet er avslappet, undertrykk
Unge, friske voksne har et blodtrykk på rundt 120/80 mmHg
Grenseverdien for normalt blodtrykk er 140/90 mmHg
- Grad 1 hypertensjon: SBT 140-159 mmHg og/eller DBT 90-99 mmHg
- Grad 2 hypertensjon: SBT 160-179 mmHg og/eller DBT 100-109 mmHg
- Grad 3 hypertensjon: SBT >_ 180 mmHg og/eller DBT >_ 100 mmHg
Hva er preload og afterload?
Preload: jo mer blod du fyller inn i hjertet som kommer fra vener, jo mer vil det utvide seg og jo kraftigere trekker det seg sammen. Kraftig preload, så vil du øke hvor mye blod du har i hjertet, men også slagvolumet
Afterload: har med å gjøre hva som er motstanden hjertet må pumpe mot. Har man klaffesykdom.. Høyt blodtrykk og høy afterload, klarer ikke presse seg så mye sammen.
Hva er konsekvensene av økt sympatikusaktivering?
- “Normalisering” av blodtrykket (akutt)
- Komplikasjoner over tid
- “Trophic” (relatert til vevsvekst): remodellering, hypertrofi av hjerte og blodårer. Vekstfaktorer som angiotensin II og aldosteron bidrar
- Metabolsk: diabetes, lipidforstyrrelser (adrenerge reseptorer i lever øker glukosekonsentrasjonen i blodet, som øker risikoen for diabetes)
- Trombotisk: prokoagulasjon, plateaktivering, fremskynder aterosklerose
Beskriv patofysiologien ved hypertensjon.
Hvorfor er det viktig og behandle?
Medikamentell behandling av hypertensjon
- vedvarende høyt blodtrykk
- essensiell (95%) hypertensjon: ingen årsak
- Sekundær (5%) hypertensjon: sykdom fører til høyt blodtrykk
- Ofte asymptomatisk intil komplikasjoner utvikles
- behandles for å forebygge hjerte/karsykdom (hjerneslag, hjerteinfarkt)
- risikofaktor: høyt trykk er mekanisk stress for hjerte og blodkar, i arteriene forsterkes ringmusklaturen samtidig som åreforkalkning utvikles raskere enn ellers, tverrsnitt og elastisiteten i karveggene reduseres når hjerte pumper med høyt trykk over lengre tid vokser det (ofte påvist en forstørret venstre ventrikkel)
- Måling atrielt blodtrykk og måles i mmHg. systolisk (trekkes sammen) over diastolisk (avslappet)
- vanlig 120/80 (unge, friske voksne)
- grenseverdier: Grad 1 (140-159)/(90-99), grad 2 (160-179)/(100-109), grad 3 (over 180)/(over 110)
- behandlingsmål: 140/90, ikke dibatikere, nyrefriske, 130/80 ved diabetesnefropati, eldre over 80 systolisk under 150.
- Hvordan behandle: ikke medikamentelle tiltak (røykeslutt, mosjon, kostohold, vektnedgang), medikamentelt (skal gjøre ikke medikamentelle tiltak i tilegg)
- BT = CO x TPM, blodtrykk er et produkt av minuttvolum, og total perifer motstand
alle legemidlene vi bruker påvirker denne ligningen
Medikamentell behandling av hypertensjon
- diuretika
- adrenerge blokkere
- kalsiumkanalblokkere
- ACE-hemmere
- Angiontensin-II - reseptorantagonister
- Reninhemmere
- andre
-
Hvilke tre undergrupper diuretika har vi, og hva er bivirkningene?
Tiazider (“low-ceiling”)
- Elektrolyttforstyrrelser: mindre K+, mindre Na+, mer Ca2+, mindre Cl- og mindre Mg2+
- Metabolske: alkalose (for basisk blod), hyperglykemi, hyperlipidemi (høyt kolesterol), hyperurikemi (for mye urinsyre i blodet
- Andre: hud, CNS, impotens
Loop-diuretika/slyngediuretika (“high-ceiling”)
- I hovedsak samme bivirkninger som for tiazider
- Ototoksisitet (effekt på hørsel, høye doser)
- Kaliumsparende diuretika
- Hyperkalemi
- Steroideffekter pga. virkning på androgen- og progesteronreseptorer
Hva betyr “low-ceiling” og “high-ceiling” når det gjelder diuretika?
Low-ceiling fordi den virker i distale tubuli og der er det ikke så mye natrium som blir reabsorbert, så har ikke så kraftig effekt.
High ceiling fordi de virker i henles slynge og der er det mye kraftigere reabsorpsjon av natrium
Hvordan virker alfa-adrenerge blokkere?
- Stimulering av alfa-1-reseptorer i glatt muskulatur gir vasokonstriksjon og økt TPM
- Alfa-1-blokade hemmer binding av frisatt noradrenalin; mindre vasokonstriksjon. Nedsatt TPM gir reflektorisk økt hjerterytme og økte nivåer rening
- Langtidseffekter er normalisering av CO, hjerterytme og renin, og vedvarende vasodilatasjon med ukjent mekanisme
Hvor finnes de ulike beta-reseptorene og hvilke legemiddelgrupper virker på de ulike?
Beta-1 i hjertet og beta-2 i lunger
- Beta-1-spesifikke: metoprolol, atenolol, bisoprolol
- Uspesifikke: propranolol, sotalol
- Alfa- og betablokkere: labetalol, karvedilol
Hvilke bivirkninger gir betablokkere?
- Bronkospasme (beta-2-blokade, spesielt uselektive)
- Forlengelse av hypoglykemi og maskering av følingssymptomer
- Dyslipidemi
- Kalde hender/føtter, redusert fysisk yteevne
- CNS: mareritt og depresjon
Hvilke bivirkninger har kalsiumkanalblokkere?
- Reflekstakykardi (høy hjerterytme)
- Flushing (rødming), hodepine, ødemer
- Rytme- og kontraksjonsforstyrrelser
Hvilke bivirkninger har ACE-hemmere?
- Tørrhoste (akkumulering av bradykinin), opp mot 20 % får det
- Blodtrykksfall
- Hyperkalemi (redusert aldosteronsekresjon)
- Økt s-kreatinin (dilatasjon av efferente arterioler i nyrene)
Nevn andre typer antihypertensiva som finnes.
- Metyldopa: sentral og perifer sympatikushemming, brukes ved nyresvikt, graviditet
- Klonidin: sentral og perifer sympatikushemming, lite brukt
- Hydralazin: vasodilator (arterioler), har innvirkning på kalsiumgfrigjøring fra det sarkoplasmatiske retikulum
- Moksonidin: imidazolinreseptoragonist (sentraltvirkende)
Hva skal man velge som behandling mot hypertensjon?
- Alle hypertensiva senker blodtrykket
- Vanskelig å forutsi hvem som responderer (best) på hva
- Initial monoterapi ved ukomplisert hypertensjon
- Tiazid, kalsiumkanalblokker, eller ACE-hemmer
- Kombinasjonsbehandling er avhengig av initialt terapivalg samt komobiditet
- Ingen peker seg ut til å være bedre enn andre. Ved ukomplisert hypertensjon gir man gjerne tiazid (billig). ACE-hemmere er gunstig ved diabetes på grunn av tilleggseffeter.
Forklar klassifikasjonen av hjertesvikt
Hjertesvikt kan klassifiseres i fire grader etter New York Heart Association:
- NYHA I: Hjertesvikt uten kliniske symptomer. Har ikke mange symptomer. Dødelighet er ca. 5%, så de aller fleste overlever og lever med det i lang tid.
- NYHA II: Hjertesviktsymptomer kun ved større fysiske anstrengelser som rask gange i motbakke. Får symptomer ved større fysiske anstrengelser.
- NYHA III: Hjertesviktsymptomer ved moderat fysisk aktivitet. Moderat fysisk aktivitet.
- NYHA IV: Symptomer i hvile eller ved minimal aktivitet. Alvorlig hjertesvikt, symptomer i hvile. Dødelighet 50 %, ett år.
Forklar kompensasjonsmekanismene ved hjertesvikt
Ved hjertesvikt prøver kroppen å opprettholde hjertets minuttvolum i størst mulig grad ved hjelp av kompensasjonsmekanismer.
- Endret fordeling av blodstrøm
- Mer til hjerte, hjerne og nyre
- Mindre til mage-tarm-systemet og muskler
- Økt perifer motstand
- Salt- og væskeretensjon
En viktig målsetting ved behandling er å redusere aktiveringen av kompensasjonsmekanismene.
Adrenerge mekanismer:
- Økt hjertefrekvens og kontraktilitet
- Økt perifer karmotstand (arteriolekonstriksjon) i nedprioriterte organer
- Patofysiologiske endringer ved kronisk økt sympatikusaktivitet:
- Nedregulering av betareseptorer
- Utarming av noradrenalinlagre
- Endotel dysfunksjon
- Hypertrofiutvikling
- Ateroskleroseutvikling
- Senkning i minuttvolum gjør at hjertefrekvens og kontraktilitet øker, hjertet må jobbe hardere, får arteriolekonstriksjon så blodtrykket går opp
- På sikt vil dette, står på å jobber hele tiden å holde trykket oppe, ikke være bra for endotelet på innsiden av karene å være stimulert hele tiden osv..
Renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS):
- Vasokonstriksjon
- Salt- og vannretensjon
- Økt sympatikusaktivering
- Stimulering av tørstesenteret
- Remodellering av vekst og myokard (vekstfaktorer)
- Endotelial dysfunksjon
Normalt vil nyrene registrere hvi minuttvolum går ned, senkning i trykket. Da vil junkstaglomerulære apparat. Skille ut enzym. Levra skiller ut angiotensinogen i blodet hele tiden. Renin kløyver til AT1. Så blir det klyvet til AT2 av ACE. Økt mengdte AT” som igjen stimulerer økt sympatikus aktivitet, nyrene skiller ut aldosteron som setter inn K/Na i nyrene, tar inn mer vann og natrium. Kraftig vasokonstriktor
Påvirker hypofysen til å skille ut antidiuretisk hormon/vasopresin med det resultat at man setter inn vannkanaler i nyrene og man tar opp enda mer væske i kroppen. Redusltatet er at man øker blodvolum og øker blodtrykket. Da går signalet videre og reninutskillensen bremses. Det skjer normalt ved aktivering av RAAS.
Vasopressin:
- Væskeretensjon
- Vasokonstriksjon ved høye nivåer i blod
Kardiale natriuretiske peptider (ANP og BNP):
- Frigjøres ved strekk av atrie- og ventikkelveggen
- Diuretiske, vasodilaterende og veksthemmende egenskaper (hemmer renin-frigjøring)
- Hjertesviktpasienter har høyt nivå BNP (?)
Prostaglandiner:
- Øker glomerulusfiltrasjonen og bedrer nyrefunksjonen
Endotelin:
- Vasokonstriksjon
Hva er behandlingsmålet ved hjertesvikt?
- Bremse kompensasjonsmekanismer som på sikt er skadelig for hjertet
- Optimalisere pumpefunksjon
- Bedre perifer sirkulasjon
- Mindre symptomer og bedre livskvalitet
- Redusere morbiditet og mortalitet
Nevn eksempler på ikke-medikamentell behandling av hjertesvikt
- Saltrestriksjon
- Væskerestriksjon
- Fysisk aktivitet
- Vektreduksjon
- Røykeslutt
- Begrenset alkoholinntak
Nevn de ulike legemiddelgruppene til behandling av hjertesvikt
Bremsing av kompensasjonsmekanismer:
- ACE-hemmere / AT2-blokkere
- Betablokkere
Andre aktuelle legemidler:
- Diuretika
- Aldosteronantagonister
- Langtidsvirkende nitrater
- Digitalisglykosider
- (Ivabradin og sakubitril)
Nevn de tre nyere legemidlene mot hjertesvikt og fortell kort om dem
Levosimendan
- Brukes som korttidsbehandling i sykehus av akutt forverring av kronisk hjertesvikt
- “Kalsiumsensitizer”
- Positiv inotrop og vasodilaterende effekt; øker kontraksjonskraften og gir reduksjon av både preload og afterload → øker myofilamentenes følsomhet for intracellulært kalsium og åpner ATP-sensitive kaliumkanaler i vaskulær glatt muskulatur.
- Kaliumsensitizer: binder muskelkomplekser og forsterker effekten av kalsium som allerede er der
- Vasodilaterende: åpner kalsiumkanaler i glatt muskulatur i blodårer. Blir hyperpolarisert.
Ivabradin:
- Bindes til ionekanaler og reduserer hjertefrekvensen ved selektiv og spesifikk hemming av spontan depolarisering i sinusknuten
- Demper aktiviteten i sinusknuten
- Brukes som tillegg til annen behandling av høy puls
- Kan brukes som alternativ til betablokkere, hvis betablokker ikke kan brukes etc..
Sakubitril
- Hemmer enzymet neprilysin som katalyserer nedbrytningen av natriuretiske peptimer
- På markede som kombinasjonspreparat med valsartan
- Brukes bare i kombinasjon med ACE-hemmer (kombinasjon med valsartan, AT2-blokker). Må ha noe som demper RAAS-systemet i tillegg.
- Amp og bmp skilles ut av musklene hvis det blir sterkt. Ønsker å beholde effekten. Diuretiske og vasodilaterende egenskaper, Taper denne effekten over tid ved hjertesvikt.
- Får kraftig effekt av RAAS-systemet hvis dette brukes alene.
Forklar hvilken behandling som brukes etter NYHA-systemet
NYHA I
- ACE-hemmer (evt. angiotensin II-reseptorantagonist)
- Diuretikum (lav dose) ved tegn på stuvning
- Betareseptorantagonister vurderes
- Digitalis kan være indisert (blant annet ved atrieflimmer)
NYHA II
- ACE-hemmer (evt. angiotensin II-reseptorantagonist)
- Betareseptorantagonist
- Diuretikum
- Digitalis kan være indisert
NYHA III/IV
- ACE-hemmer (evt. angiotensin II-reseptorantagonist)
- Betareseptorantagonist
- Høyere dose slyngediuretika
- Eventuelt tillegg av digitalis, aldosteronantagonist, angiotensin II-blokker eller nitrater med protrahert (noe som trekker ut i lengden/tiden) effekt vurderes
Fortell om pacemakerceller og myokardceller når det gjelder hjertets kontraksjon.
Pacemakerceller:
- Endringer i membranens ionepermeabilitet gir spontan dannelse av aksjonspotensiale
- Pacemaker: bestemmer hjerterytme, har hovedsakelig i sinusknuten og atroventrikulære krnuten (AV). Har en spontan dannelse av aksjonspotensiale som gjør at hjertet hele tiden har en hjerterytme. Kommer Na inn, driver inn sakte, får kalsium litt raskere innstrømming, får aksjonspotensial, så går det tilbake til hvilepotensiale ved at kalium strømmer ut, positiv ladning ut. Starter på nytt. Driver mot positivt membranpotensiale.
Myokardceller:
- Lang refraktærperiode sammenlignet med skjelettmuskelceller.
- Myokard: har en lang refraktærperiode sammenlignet med andre muskelceller. Strømmer natrium raskt inn i cella når den blir depolarisert, kaloium strømmer ut for skal tilbake til utgangspunktet, så blir det forlenga for det siver kalsium inn, lenger aksjonspotensial. Årsak til at det er sånn at det forlenges er at så lenge man har refraktærfasen, man kan ikke utløse nytt aksjonspotensial. Forhindrer at man får flere hjerteslag oppå hverandre. Må ha periode hvor det fylles opp.
I begge: utstrømning og innstrømming av ioner, natrium, kalium og kalsium. Så bruker legemidler som påvirker ionekanaler og inn/utstrømning
SA her dannes normalt sett aksjonspotensiale, sitter i høyre forkammer. Her skjer den spontane depolariseringen raskt. AV knute har langsommere depolarisering, så SA overstyrer det. Så når det depolariseres i SA, så sprer det seg først til høyre forkammer, videre til venstre og så gjennom AV knuten. Må skje samtidig. I og med man har forsinkelse i AV-knute så slår forkamrene før ventriklene. Koordinert system.
Forklar ordene: Takykardi, Bradykardi, Ekstrasystoli, Ektopisk slag, konvertering av hjerterytme, Supraventrikulær arytmi, Vagal aktivitet
Takykardi: rask hjerterytme
Bradykardi: langsom hjerterytme
Ekstrasystoli: at hjertet slår et ekstra slag. Ekstrasystoli er normalt ikke farlig. Typisk hvis man har sovet lite og drukket mye kaffe. Kjenner det godt, for vanligvis kjenner man ikke hjertet slå. Ubehagelig men ikke farlig hos de som ellers er friske
Ektopisk slag: ekstra slag som ikke stammer fra impulser i sinusknuten. Er normalt sett ikke farlig, men noen er mye plaget. Kommer fra et annet sted i hjertemuskelen.
Konvertering av hjerterytme: normalisering av arytmi
Supraventrikulær arytmi: arytmi som har sin opprinnelse over ventriklene, vanligvis i atriene eller AV-knuten
Vagal aktivitet: fra vagusnerven (10. hjernenerve) → parasympatisk stimulering av blant annet hjertet og mage/tarm-systemet.
Nevn de ulike klassene antiarytmiske legemidler:
- Klasse I: Blokkerer spenningsstyrte Na+-kanaler
- Klasse II: Betareseptorantagonister
- Klasse III: Forlenger aksjonspotensialet/øker rekfraktærperioden
- Klasse IV: Blokkerer langsomme Ca2+-kanaler
Hvilke legemidler inngår i klasse III antiarytmika når brukes de?
- Amiodaron, dronedaron, ibutilid og sotalol
- Primær virkningsmekanisme er blokade av kaliumkanaler
- Forlenger aksjonspotensialets varighet og øker myokardets refraktærperiode
- Amiodaron er forholdsivs mye bruk og viktig antiarytmikum
- Blokkerer kaliumkanaler og da forlenges fraktærperioden så hele aksjonspotensialet varer lenger
- Kan ikke starte nytt før dette er over
Amiodaron er svært effektiv antiarytmikum, men kinetikk og alvorlige bivirkninger begrenser bruken
- Lang halveringstid (1-3 måneder)
- Pulmonær fibrose (bindevevstilstand i lunger), leveraffeksjon, fotosensibilitet, påvirkning av tyroideafunksjon (jod i amiodaron?). Proarytmisk (ventrikulær arytmi)
- Kaliumnivåer må monitoreres
Klinisk anvendelse:
- Konvertering og residivforebygging av atrieflimmer og annen supraventrikulær takykardi
- Konvertering og profylakse av ventrikkeltakykardi
Nevn andre antiarytmika enn de vanlige.
Adenosin
- Stimulerer adenosinreseptorer
- Hemmer cAMP-produksjon i hjertet og motvirker effekter av adrenerge betareseptorstimulering
- Øker utstrømning av kalium i SA- og AV-knute → hyperpolarisering
- Reduserer sinusfrekvens og hemmer AV-overledning
- Konvertering av supraventrikulær takykardi
Den nederste effekten vi er ute etter ved arytmi (på bilde?)
Vernakalant
- Atrieselektiv forlengelse av refraktærperioden
- Selektiv effekt på kaliumkanaler som hovedsakelig uttrykkes i atriene
- Egnet ved behov for rask konvertering av atrieflimmer
- Ikke spesielt mye brukt
Digoksin
- Senker AV-overledning ved å øke parasympatisk aktivitet
- Pumpefunksjonen bedres
- Egnet ved atrieflimmer
- Mye brukt ved atrieflimmer i kombinasjon med hjertesvikt
- Senker hjerterytme, vagusnerve
Beskriv øyets anatomi og fysiologi i grove trekk
Øynene, som det er vanlig å kalle øyeepler, er tilnærmet kuleformete og har en diameter på omtrent 2,5 cm. Veggen i øyeepelt består av tre lag, et fibrøst ytre lag, et vaskulisert lag i midten, og et indre lag som inneholder lysfølsomme, sekundære sanseceller. Det indre laget inneholder også nerveceller.
Det ytre laget av sterkt og seigt bindevev kalles senehinnen, sklera, og går lengst fremme over i den glassklare hornhinnen, kornea. Den delen av sklera som ligger nærmest hornhinnen er synlig som det hvite i øyet. Det vaskulariserte midtre laget kalles årehinnen, koroidea, og det innerste laget med sanse- og nerveceller kalles netthinnen, retina. På forsiden er øynene beskyttet av bevegelige øyelokk (palpebrae). Øyelokkene beskytter øynene mot sterkt lys, partikler og mekanisk påvirkning.
Den ytre overflaten av øyelokkene er dekket av hud, mens den indre overflaten er dekket med slimhinne, som her kalles konjunktiva. Slimhinnen fortsetter over på senehinnen fram til kanten av hornhinnen. Når vi blunker fordeler øyelokkene den såkalte tårevæsken over forsiden av øyet. Tårevæsken dannes av tårekjertelen, glandula lacrimalis, som ligger i den ytre øyekroken mot taket i øyehulen. Tårevæske som produseres kontinuerlig renser og smører forsiden av øyet, og hindrer at hornhinnen tørker ut. Væsken dreners gjennom to tårepunkter i den mediale øyekroken til et kanalsystem som munner ut i nesehulen. Dermed bidrar tårevæsken også til å fukte slimhinnen i nesehulen. Tårevæsken inneholder et bakteriedrepende enzym og immunglobulin A som motvirker infeksjoner i øynene og i nesehulen.
Innenfor sklera ligger årehinnen, koroidea, der blodårene til øyeeplet brer seg ut. I denne hinnen inneholder mange av cellene et svart pigment, melanin. Den svarte fargen hindrer refleksjon av lys som ikke er blitt absorbert i cellelagene nærmere linsen. Lengst fremme går årehinnen over i den synlige regnbuehinnen, iris, som ligger rundt øyets lysåpning, pupillen. I iris er det glatte muskelceller som er ordnet i en radiærmuskel og en ringmuskel. Pupillen utvides når radiærmuskelen, som stimulerer økt aktivitet i sympatisk nervefibre, trekker seg sammen. Diameteren minker når ringmuskelen, som stimuleres av økt aktivitet parasympatisk nervefibre, trekker seg sammen. Variasjonen i diameter fører til regulering av innkommende lysmengde i øyet. Diameteren styres automatisk ved en refleks.
Like bak iris er den glassklare og elastiske linsen omkranset av en ringformet, glatt muskel, ciliarmuskelen. Via tynne fibre, zonulatråder, som er festet til ciliarmuskelen og linsekanten, kan ciliarmuskelen endre linsens krumming. Linsen deler rommet i øyeeplet i et lite, fremre kammer, som er fylt med kammervæske og et større, bakre rom, fylt med det geleaktige glasslegemet. Kammervæsken dannes ved at blodplasma blir filtrert gjennom veggen til kapillærer i ciliarmuskelen. Den cellefrie væsken strømmer langsomt fremover gjennom pupillen til rommet mellom regnbuehinnen og hornhinnen. Herfra dreneres væsken tilbake til sirkulasjonssystemet gjennom schlemms kanal, som er en ringformet vene rundt kanten av det fremre kammeret i overgangen mellom hornhinnen og senehinnen (kammervinkelen). Den tynne veggen i schlemms kanal er gjennomtrengelig for væske. Kanalen absorberer derfor kammervæske som ledes videre gjennom venene i øyet. Cellene i linsen og hornhinnen har ikke eget blodforsyning, og kammervæsken er derfor viktig for tilførsel av næring til disse cellene og for å fjerne deres avfallsprodukter. Balansen mellom produksjon og absorpsjon av kammervæske opprettholder dessuten et lite tilnærmet konstant overtrykk i øyeeplet, slik at det får en fast form.
Lyset som kommer inn i øyet fokuseres på netthinnen som er det innerste laget i øyet. Netthinnen inneholder både lysfølsomme sekundære sanseceller og flere forskjellige typer nerveceller som danner synapser med de sekundære sansecellene og med hverandre. Ytters har netthinnen et lag av epitelceller som inneholder pigmentet melanin. Fra øyets bakside, medialt for den optiske aksen, går den tykke synsnerven, nervus opticus (hjernenerve 2) som leder synsinformasjon til hjernen.
Pupillen utvides: mydriasis
Pupillen trekker seg sammen: miosis
Hvordan syntetiseres insulin?
Beta-celle
Starter med peptidkjede, pre-proinsulin, har en signalsekvens i starten, som blir spaltet av i golgi, og sitter igjen med pro-insulin som pakkes i vesikler inne i cella. Proinsulin består av a og b og c kjede, spalter av c-kjeden inne i vesikkelen og får insulin (=a +b) + c-peptid. Vesikler med insulin og c-peptid smelter sammen med membran og skilles ut i blodet når de får beskjed om det (eksocytose). Forhold 1:1, c-peptid brukes som mål på insulinproduksjon. Vil alltid ha mer c-peptid fordi det har lengre halveringstid.
Forklar hvordan insulinreseptoren fungerer og cellenes opptak av glukose.
Insulin transporteres med blodet til ulike målceller i kroppen og binder seg til spesifikke reseptorer på plasmamembranen i insulinfølsomme celler. Reseptorene går gjennom cellemembranen og formidler et signal når insulin er til stedet → induserer endringer i karbohydrat-, protein- og lipidmetabolismen /altså endring i stoffskifte).
Insulin binder til alfa og da skjer det en autofosforyleirng på innsiden, det sendes så videre et signal.
Fører til at man setter inn flere glukosetransportere i cellemembranen slik at mer glukose kan bli tatt opp
Glukose transporteres inn i cellene ved hjelp av en glukosetransporter (GLUT).
GLUT4 er ansvarlig for glukoseopptaket i muskel- og fettvev
- Insulinavhengig
- GLUT4 finnes i intracellulære vesikler, og migrerer til plasmamembranen som respons på insulin.
- Insulin øker cellenes glukoseopptak 10-30 ganger
Glukoseopptak i hjerneceller, arbeidende muskler og lever er ikke avhegnig av insulin
- Andre GLUT-molekyler i hjerne og lever
- Muskelkontraksjon fører til innsetting av GLUT4 i plasmamembranen uten tilstedeværelse av insulin
Forklar sekresjonen av insulin
Insulinsekresjon er avhengig av:
- nivået av blodglukose: betaceller responderer til både absolutt glukosekonsentrasjon i blod og hvor raskt det skjer endringe ri blodglukosenivået (De langerhanske øyer i pankreas har masse nerver fra parasympatisk nerve og sympatisk.Etter måltid er det høy aktivitet i para så vil det øke insulinutskillelsen.Dersom aktivitet i sympatisk så vil man senke insulinnivået)
- Nivået av aminosyrer og fettsyrer i blodet
- Det parasympatiske nervesystemet
- Inkretiner (skilles ut i tarmen, påvirker betaceller til å skille ut insulin
Glut 2 er ikke avhengig av insulin. (finnes i beta-celler)
Ved lavt blodsukker: lite metabolisme i cellen, lite ATP, kaliumkanal åpnes så det blir vanskelig å oppnå aksjonspotensial
Høy: mye atp, kaliumkanalene lukker seg, utløser aksjonspotensialet, dette gjør at man får innstrømming av kalsium og da utskillelse av insulin.
To topper:
Først rask insulinsekresjon fra lager i b-celler
Etter dette må det syntetiseres.
Vi har alltid jevn frigjøring av insulin, men etter måltid øker det.
Hva er behandlingsstrategiene ved RA?
Beskriv den nevrohormonelle kontrollen av det kvinnelige reproduksjonssystemet
Økt sekresjon av hormoner fra hypotalamus og hypofysens forlapp forekommer hos jenter under puberteten og stimulerer til sekresjon av østrogen fra eggstokkene. Dette forårsaker modning av reproduktive organer og utvikling av sekundære seksuelle kjennetegn, og økt vekst etterfulgt av lukking av lange bein ?. Kjønnssteroidene østrogen og progesteron er deretter involvert i menstruasjonssyklusen og under graviditet.
Menstruasjonssyklusen begynner med menstruasjon, som varer 3-6 dager, hvor det overflatiske laget av livmorendometriet blir utskilt. Endometriet regenereres gjennom den folikkulære fasen av syklusen etter at menstruansjoen har stoppet. En releasing-factor, gonadotrofin-releasing hormone (GnRH), blir sekrert fra peptidergiske nevroner i hypotalamus som skilles ut jevnlig (pulserende), omtrent en puls per time. GnRH stimulerer hypofysens forlapp til å frigi gonadotrofiske hormoner - follikelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH). Disse virker på eggstokkene ved å starte (promote) utviklingen av mindre grupper follikler, som hver inneholder ett egg. En follikkel utvikles raskere enn de andre, og danner Graafian follikkel, som sekreterer østrogen og de resterende folliklene brytes ned. Modningen av Graafian folikkelen består av thecale og granulosa celler som omringer et væskefylt senter, hvor egget ligger. Østrogen er ansvarlig for proliferasjonsfasen av endometrial regenerering som skjer fra dag fem eller seks og helt til midten av syklusen. Under denne fasen øker tykkelsen og vaskulariteten til endometriet, og når østrogenutskillelsen er på det høyeste er det en produktiv utskillelse av slim med en pH på 8-9 i livmorhalsen, som er rik på protein og karbohydrater, som legger til rette for innkommende spermier. Østrogen har en negativ feedback-effekt på hypofysens forlapp, som senker frigjøring av gonadotrofin under kronisk administrasjon av østrogen som et oralt prevensjonsmiddel. I kontrast vil den høye sekresjonen av østrogen rett før midten av syklusen sensitivisere LH-frigjøringsceller i hypofysen for virkningen av GnRH og forårsaker økning av LH-sekresjon i midten av syklusen. Dette fører igjen til rask hevelse og bristning av Graafian follikkel, som resulterer i eggløsning. Hvis befruktning forekommer, vil det befruktede egget passere egglederne til livmoren, og begynner å dele seg underveis.
Under stimulering av LH, vil cellene fra den bristede follikkelen proliferere og utvikle seg til corpus luteum/det gule legemet, som sekrerer progesteron. Progesteron virker på østrogen-primed endometrium, og stimulerer sekresjonsfasen av syklusen, som gjør endometriet passende for implantering av et befruktet egg. Under denne fasen blir livmorhalsslimet mer viskøst, mindre alkalisk, mindre innholdsrik og generelt mindre innbydende for sperm. Progesteron utøver negativ feedback på hypotalamus og hypofysen, og senker frigjøringen av LH. Det har også en termogen (?) effekt, som forårsaker økning i kroppstemperaturen med omkring en halv grad under eggløsning, som opprettholdes til slutten av syklusen.
Hvis et befruktet egg ikke impliseres, stopper sekresjonen av progesteron, som trigger menstruasjon. Dersom implantasjon skjer, vil det gule legemet fortsette å sekrere progesteron som på grunn av sin effekt på hypotalamus og hypofysens frontallapp, forhindre videre eggløsning. The chorion, en forløper til morkaka, skiller ut human chorionic gonadotrophin (HCG) som opprettholder slimhinnen i livmora under graviditet. For grunner som ikke er fysiologisk åpenbare, har HCG en annen farmakologisk virkning som utnyttes terapeutisk under behandling av infertilitet, som stimulering av eggløsning. Under videre graviditet utvikler morkaken flere hormonelle funksjoner og skiller ut ulike hormoner, inkludert gonadotrofiner, progesteron og østrogen. Progesteron som skilles ut under graviditet kontrollerer utviklingen av de sekretorisk alveolene i brystkjertlene, mens østrogen stimulerer melkegangene. Etter deling vil østrogen, sammen med prolaktin, stimulere og opprettholde laktering, mens høye doser av østrogen undertrykker laktering.
