Eksamen Flashcards

Question

Sarotex® har smalt terapeutisk vindu. Hva menes med smalt terapeutisk vindu?

Answer 1

Konsentrasjons som gir null effekt til toksisk effekt er liten.

Answer 2

Essensiell fakta: * Ved depresjon er nivået av serotonin i synapsespalten lav (i følge monoaminteorien). Serotonin er viktig for sinntilstanden og påvirker denne POSITIVT. Altså vil man at signalet skal gå. * Et fellestrekk for alle disse veiene (SSRI,SNRI og ALFA-2- antagonist) er at nivå av serotonin i synapsespalten øker. 1. Ved binding av noradrenalin/serotonin til en alfa-1 reseptor vil signalet gå (depolarisering --\> aksjonspotensial) 2. Serotonin (som er nevrotransmittor) frigis til synapsespalten og vil videre kunne binde til ny alfa-1-reseptor på presynaptisk nevron og derav føre signalet videre. 3. Samtidig vil en feedback-mekanisme føre noe serotonin tilbake fra synapsespalten og inn i det presynaptiske nevronet. Når serotonin kommer inn i nevronet igjen, vil det binde til allfa-2-reseptor og hindre signal om frigjøring av serotonin. (Dette er da IKKE ønskelig for noen med depresjon) 4. For å hemme feedback-mekanismen og sikre mer serotonin i synapsespalten kan reopptakskanalen hemmes. Dette gjør SSRI og SNRI. Mer serotonin i synapsespalten kan så binde til alfa-1-resepor på postsynaptisk nevron og gi sterkere positive signa (BIlde: Rød: Serotonin (nevrotransmittor), Grønn: Alfa-1 reseptor, Blå: Reopptakskanal, Brun: Alfa-2-reseptor) Bivirkninger: mindre enn TCA først og fremst fordi de ikke har antikolinerge eller kardiovaskulære bivirkninger. Egner seg bra for eldre, og gir heller ikke vektøkning. SSRI gir derimot ofte kvalme, hodepine, anoreksi og insomnia, og aggresjon og vold er observert. Nedsatt libido forekommer hos begge kjønn, og menn opplever ejakulasjonsforstyrrelser. Disse bivirkningene angis ofte som hovedgrunn for seponering. I en periode etter seponering opplever mange plagsom svimmelhet, hodepine, irritabilitet, koordinasjonsforstyrrelser og kvalme. Dette kan reduseres ved gradvis nedtrapping.

Answer 3

Effekter av insulin: * Insulin er kroppens viktigste anabole hormon * Ved økt glukose i blodet vil det frigjøres GIP hormon (gastrisk inhibitorisk polypeptid) fra tarmen. Disse gir beskjed til beta-cellene at mer insulin må skilles ut. * Insulin senker blodglukosenivået: * Fremmer transport av glukose inn i celler (Insulin binder til alfa-området på insulinreseptoren. To insulinreseptorer dimeriserer og det skjer en autofosforylering på innsiden, det sendes så videre signal som fører til at vesikler med GLUT-4 reseptorer (glukosetransporter) settes inn i cellemembranen og fører til et 10-30 ganger økt opptak av glukose. * Stimulerer glykogenese i lever og skjelettmuskulatur (biokjemisk prosess der glukose blir omdannet til glykogen og danner energireserve) * Hemmer glykogenolyse (biokjemisk prosess der glykogen omdannes til glukose i glykogenstoffskiftet) * Hemmer glukoneogenese ( "nydannelse av glukose", er en stoffskifteprosess der glukose blir dannet fra andre stoffer enn karbohydrater) * Insulin senker nivået av fettsyrer i blodet, og fremmer lagring av triglyserider i fettvev * Insulin senker nivået av aminosyrer i blodet og øker proteinsyntese * Fremmer aktiv transport av aminosyrer fra blod til muskler og annet vev * Hemmer proteindegradering og stimulerer proteinsyntese

Answer 4

**Hurtigvirkende** * Løselig (naturlig) insulin. Virker etter ca. 30 minutter, peak etter 2-4 timer * Insulin lispro, insulin aspart og insulin glulisin. Analoger som virker hurtigere, men kortere * Illustrert: hurtig- og korttidsvirkende insulin har rask innsettende effekt og kort virketid. De foreligger både som humant insulin og som insulinanaloger der en av aminosyrene i humant insulin er byttet ut. Insulinanalogene gir effekt etter 10-20 minutter, med tydeligst effekt mellom 1 og 3 timer. Effekten av de rene insulinene inntrer 15-30 minutter senere enn ved bruk av insulinanalogene. Humant insulin gir pasientene noe dårligere kontroll i forbindelse med inntak av mat enn ved bruk av insulinanalogene. Bruken er derfor redusert. Hurtigvirkende insulin kan benyttes i direkte tilslutning til måltider, og benyttes gjerne på insulinpumpe. **Middels langtidsvirkende** * NPH-insulin (insulin bundet til protamin) * Sink-suspensjoner (insulin bundet til sink) * Illustrert: middels langtidsvirkende insulin er rekombinant fremstilt insulin eller insulinanaloger som er bundet til protamin (NPH-insulin). De gir effekt ca. 1,5 timer etter inntak. Virkningen er maksimal 4 til 12 timer etter inntak, og er slutt etter 15 til 24 timer. De brukes som “basal-insuliner” og som støtteinsulin om natten til type 2-diabetikere. **Langtidsvirkende** * Insulin glargin, insulin detemir og insulin degludec * Illustrert: Langtidsvirkende insulin fremstilles rekombinant som rent insulin tilsatt sink eller som analoger til humant insulin. Tilsats av sink gir langsom frigjøring av insulin og dermed lang virketid. Insulinanalogen insulin-glargin taper sin løselighet ved fysiologisk pH og danner mikrokrystaller etter subkutan injeksjon, som langsomt frisetter insulinet til sirkulasjonen. Insulin detemir oppnår en lignende depoteffekt ved at insulinet bindes til albumin og aggregerer ved injeksjonsstedet. Disse insulinanalogene gir jevn insulinkonsentrasjon i blodet og passer godt for pasienter som har problemer med svingninger i blodsukkeret. Effekten kommer langsomt og varer ca. 24 timer, noe som gjør disse insulinformene egnet som basal insulinbehandling ved type 1-diabetes. **Kombinasjon hurtig + middels langtidsvirkende** * Insulin lispro eller insulin spart i kombinasjon med NPH-insulin * Illustrert: moderne blandingsinsuliner er kombinasjoner av korttidsvirkende og middels langtidsvirkende insuliner, i ulike blandingsforhold. Blandingsinsulinene gir en bifasisk insulinfrigjøring, en kombinasjon mellom de korttidsvirkende og den vedvarende effekten av de middels langtidsvirkende insulinene. Rød tekst: Hvorfor er det viktig med forskjellige typer insulin? Naturlig virkende insulin og insulinrespons, mye glukose → mer insulin og motsatt. Masse insulin rett etter vi har spist, men kan ikke ha det over lang tid. Vil få alt for lav glukose, det er ikke bra. Tilsettes insulin så vil dette ikke autoregulerer som det naturlige. Vi vil ikke få for lite. Insulin er et biologisk legemiddel. Se på hva som skiller de ulike sånn i forhold til opptak Er et protein som kan modifiseres med peg, fettsyrer, glykosylering, zink osv. for å endre opptak og virketid. Seks molekyler som ligger sammen til vanlig, men endrer dette så det blir enkeltmolekyler, da virker de raskere. Protein som kan modifiseres, så det blir enda mer langtidsvirkende, med fettsyrer, PEG, glykosylering, sink osv.. **Utfordringen ved å bruke insulin ved behandling:** må tilpasses og ofte varieres fra dag til dag. Store individuelle forskjeller. Går ikke med standarddoser fordi det er så individuelt med hvor mye man spiser, trener osv.. hypoglykemi (etter hvert kan pasienter miste evne til å kjenne insulinfølinger) lipohypertrofi (økt fettansamling i underhuden ved stikk, kan gi uregelmessig insulinopptak, variasjon i stikksted vikrtig) allergiske reaksjoner (mer før når insulin ikke var humant) vektøkning

Answer 5

* Makrovaskulær sykdom * Senskader/komplikasjoner i kroppens store arterier i hjerte, hjerne og perifer blodkar → ateriosklerotisk hjerte-karsykdom * Mikrovaskulær sykdom * Komplikasjoner i små blodårer i øyne, nyrer og nerver → Retinopati (øye), nefropati (nyrer, derfor ACE-hemmere til diabetikere), nevropati (nerver i bein) * Diabetisk fotsår (glukose på proteiner fører til aterosklerose som fører til forandringer i blodkarene, som gir insnevring og dårlig sirkulasjon. vev får mindre oksygen og næringsstoffer. kroppens evne til å reparere sår svekkes. Vil også kunne ødelegge nerver i føtter over tid) * Dårlig tannhelse (blir mer glukose i spyttet gir bakterier næring til å syreetse tannemalje og utvikle karies under tannkjøttet, bivirkning av legemidler er munntørrhet) Glukose binder til andre forbindelser: disse binder til egne reseptorer og kan endre gentranskripsjonen. Glykosylerte endepunkter og frie oksygenradikaler står sentralt i utviklingen av slike komplikasjoner (dette fører til det som er nevnt over, finn ut hvordan disse gir dem) Rød tekst: Problem med for mye glukose i blodet over tid. proteinene våre får ekstra glukose på seg, dette ødelegger Hjernen trenger glukose, dette kan bli problem med kunstig insulin. Kan få for lite glukose i kroppen, får føling, svimer av, får problemer med hjernen (som bare kan gå på glukose). Glukose, glykosylerte endeprodukter og sykdommene ovenfor, særlig mikro og makro. Trene etter man har spist, ut å gå tur.

Answer 6

Effekter av insulin: * Insulin er kroppens viktigste anabole hormon * Insulin senker blodglukosenivået * Fremmer transport av glukose inn i celler * Stimulerer glykogenese i lever og skjelettmuskulatur * Hemmer glykogenolyse * Hemmer glukoneogenese * Insulin senker nivået av fettsyrer i blodet, og fremmer lagring av triglyserider i fettvev * Insulin senker nivået av aminosyrer i blodet og øker proteinsyntese * Fremmer aktiv transport av aminosyrer fra blod til muskler og annet vev * Hemmer proteindegradering og stimulerer proteinsyntese

Answer 7

Konsentrasjonen av glukose i blod kan påvirkes via flere mekanismer: _Biguanider (metformin):_ legemidler som reduserer leversyntese av glukose og glukoseopptaket fra tarmen Effekter: * Aktivering av AMP-aktivert protein kinase i hepatocytter og hemmer uttrykk av gener som er viktig for glukoneogenesen → reduserer hepatisk glukoseproduksjon (hemmer glukoneogenese, hvor melkesyrer blir brukt, opphopning av melkesyrer dersom du da har nedsatt nyrefunksjon vil ikke disse bli skilt ut og man kan få melesyreacidose) * Øker glukoseopptak og forbruk i skjelettmuskulatur → senker insulinresistens (avhengig av restproduksjon av insulin) * Reduserer adsorpsjon av karbohydrater * Reduserer LDL og VLDL kolesterol Bivirkninger: GIT forstyrrelser (langsom doseøkning og inntak av tabletter til måltidene kan minske slike plager), Melkesyreacidose (sjelden bivirkning, forekommer som regel kun hos eldre med nedsatt nyrefunksjon), Malasborbsjon av vitamin B12 Annet: metformin påvirker ikke sekresjon av insulin og gir ikke hypoglykemi, stimulerer ikke appetitt (velegnet for overvektige), kan også kombineres med andre perorale antidiabetika eller insulin Illustrert: metformin er et biguanid som virker ved å redusere syntesen av glukose i leveren, og gir dermed redusert utslipp av glukose til blodet. Det reduserer i tillegg glukoseabsorpsjonen fra tarmen. Metformin gir ikke hypoglykemi. Metformin bør benyttes som førstehåndsmiddel ved diabetes type-2 med overvekt, siden denne pasientgruppen i stor grad er insulinresistent, og siden metformin senker serumnivået av triglyserider. Det har bedre beskyttende effekt enn sulfonylureaderivatene mot diabeteskomplikasjoner, og den blodsukkersenkende effekten er likeverdig. Metformin kombineres gjerne med glukosesenkende midler (DPP-4 hemmere eller glitazon) for å oppnå tilleggseffekt. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon, alkoholisme, nedsatt allmenntilstand og ukompensert hjertesvikt skal ikke bruke metformin. Årsaken er at disse pasientene har økt risiko for å utvikle alvorlig melkesyreacidose. Metformin skal heller ikke benyttes i nær tilslutning til røntgenkontrastmidler med jod, for å unngå uheldig effekt på nyrene. _Sulfonylureaderivater (glibenklamid, glimepirid, glipizid: disse har ulik halveringstid):_ legemidler som stimulerer frigjøringen av insulin fra betacellene (må ha b-celler som delvis fungerer) Sulfonylurea binder til reseptorer og blokkerer ATP-avhengige kaliumkanaler i plasmamembranen til beta-cellene. Dette medfører depolarisering og insulinfrigjøring Bivirkninger: hypoglykemi pga påvirker selve insulinutskillelsen (risiko er relatert til halveringstid, kan være langvarig og livstruende), stimulering av apetitt, GIT forstyrrelser Illustrert: De er syntetiske forbindelser som stimulerer beta-cellene i pankreas til økt insulinfrigjøring, særlig i fase 1. Bruk av disse preparatene forutsetter at det fortsatt er en viss restevne til insulinproduksjon. Dette er stort sett bare aktuelt ved type 2-diabetes. Bivirkningene er seint opptredende hypoglykemi, som særlig hos eldre kan være langvarig. En sjelden gang ses allergisk-toksiske reaksjoner, for eksempel fra huden. _Alfaglukosidasehemmere (akarbose):_ legemidler som reduserer blodglukosen ved å hemme spaltingen av kjedede sukkermolekyler Illustrert: akarbose virker ved å hemme enzymet alfaglukosidase, som spalter di-, oligo- og polysakkarider lokalt i tarmen. Siden karbohydrater absorberes som monosakkarider, reduseres derfor absropsjonen av glukose. Dermed reduseres økningen av blodsukker etter karbohydratrikt måltid. _Glitazoner (pioglitazon):_ legemidler som øker cellenes følsomhet for insulin. Øker insulinfølsomheten (reduserer insulinresistens i fett-, muskel- og leverceller) ved å binde til nukleærreseptoren PPAR-lamda → Øker transkripsjonen til insulin for eksempel glut-4, øker opptak av fettsyrer og glukose, samt senker leverens glukoseproduksjon. Bivrikninger: vektøkning og væskeretensjon Brukes kun i kombinasjon med andre antidiabetika. Illustrert: pioglitazon er et glitazon som reduserer insulinresistensen i fett-, muskel- og leverceller. Den blodsukkersenkende effekten kommer gradvis i inntil åtte uker etter oppstart. Det har svak virkning i monoterapi, men kan benyttes sammen med metformin eller sulfonylureaderivater. Pasienter med ukompensert hjertesvikt skal ikke benytte legemidlet siden det har tendens til å gi væskeretensjon og dermed forverring av hjertesvikten. Leverpåvirkning er rapportert. _Gliptiner/DPP-4-hemmere (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin):_ legemidler som hemmer nedbrytningen av endogene inkretiner, som har en insulinfrisettende og dermed blodsukkersenkende effekt. Kompetitive hemmere av dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) som bryter ned inkretinhormonene. Indisert som tilleggsmedikasjon. Benyttes i kombinasjon med metformin, sulfonylurea eller pioglitazon (evt. insulin). Gir gastrointestinale bivirkninger (pankreatitt?). Kan gi hypoglykemi, særlig i kombinasjon med sulfonylurea. Påvirker ikke kroppsvekten. Illustrert: hemmere av enzymet dipeptidylpeptodase-4 (DPP-4) som bryter ned de endogene inkretinene, øker inkretinenes effekt og forsterker dermed den blodsukkersekende effekten. Det er først og fremst glukosetoppene like etter matinntak som reduseres. Man kjenner ikke langtidseffektene for disse legemidlene, men rapporter om bivirkninger fra lever og pancreas er urovekkende. Legemidlene anbefales derfor kun som tillegg ved type 2-diabetes dersom andre antidiabetika ikke gir tilstrekkelig effekt. _Inkretinmimetika (eksenatid, liraglutid, liksisenatid, dulaglutid):_ syntetiske GLP1-analoger (ligner inkretinhormonene). Aminosyresammensetningen er endret slik at inaktiveringen ved DPP4 hemmes (lengre virketid). Brukes i kombinasjon med metformin og/eller sulfonylurea (og evt. insulin). Bivirkninger er hypoglykemi, gastrointestinale (pankreatitt) og vekttap. _SGLT2-hemmere (dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin):_ hemmere av natriumglukose-kotransportør 2 (SGLT2). SGLT2 uttrykkes selektivt i nyrene og reabsorberer glukose. SGLT2-hemmere gir glukosuri, kaloritap og vektreduksjon. Kan gis som mono- og kombinasjonsterapi. _Alfa-glukosidasehemmere (akarbose):_ hemmer alfa-glukosidase i tarmen og forsinker absorpsjonen av karbohydrater som gir mindre stigning i blodglukose og jevnere konsentrasjon. De har beskjeden effekt, skal tas til måltid og gir hovedsakelig gastrointestinale bivirkninger som flatulens og diaré. _Glinidert:_ repaglinid som har lignende virkning som sulfonylureaderivatene, nateglinid øker insulinfrigjøringen og reduserer dermed glukosekonsentrasjonen i blodet. Glinider (Repaglinid): øker insulinfrisettingen forutsatt en viss evne til insulinproduksjon. Raskere og kortere virkning enn for sulfonylurea (mindre potent). Kan som sulfonylurea også gi hypoglykemi, men risikoen er antakelig mindre på grunn av den korte virketiden. Kan kombineres med metformin (kombinasjon med andre antidiabetika er ikke dokumentert).

Answer 8

Diabetes : En kronisk sykdom med høyt blodsukker (hyperglykemi) som skyldes absolutt eller relativ insulinmangel, eventuelt også insulinresistens Diabetes type 1: * Skyldes insulinmangel, vanligvis på grunn av autoimmun ødeleggelse (anti-GAD) av betacellene i de langerhanske øyene (90% av beta-cellene må være ødelagt før det regnes som diabetes type 1) Gina: Autoantistoff som ødelegger betaceller. 4 ulike, men denne som er vanligst å måle. * Debuterer som regel før 30-årsalderen (dette grunnet ødeleggelsen av betacellene skjer gradvis etter fødsel, derav juvenil diabetes) * Starter ofte med kraftige symptomer: nedsatt allmenntilstand, glukosuri, tørste, polyuri, vekttap til tross for matinntak, og diabetisk ketoacidose * Diagnose: tar bodprøve og måler blodsukkernivået over tid, tas også en urinprøve for å måle sukker her. i tillegg om det finnes antistoffer i blodet. * Diabetes type 1 må behandles med insulin: insulinbehovet kan være lavt i starten inntil alle betacellene er ødelagt og insulinmangelen blir total Insulinavhengig diabetes (diabetes type 1) skyldes redusert insulinproduksjon i betacellene. Årsaken er som regel en autoimmun betennelse som ødelegger de insulinproduserende betacellene. Hos personer med denne sykdommen er det sirkulerende autoantistoffer mot betacelleantigener, for eksempel de intracellulære enzymene glutaminsyredekarboksylase (anti-GAD) og tyrosinfosfatase (anti-IA2). Disse autoantistoffene indikerer at det pågår en autoimmun betennelse som ødelegger betacellene. Måling av autoantistoffene brukes for å bekrefte diagnosen diabetes type 1. Sykdommen er arvelig, og den rammer særlig personer under 40 år. Diabetes type 1 utgjør ca. 10 % av alle tilfeller av diabetes. Behandlingen består i at pasienten har et kosthold hvor det daglige inntaket av karbohydrater holdes mest mulig konstant, og at pasienten tilføres insulin. Fordi insulin brytes ned i fordøyelseskanalen, må hormonet gis i form av injeksjoner under huden. Det enkleste er å gi en injeksjon hver morgen, men sykdommen kontrolleres bedre med hyppigere injeksjoner eller med bruk av insulinpumpe som tilfører insulin kontinuerlig. Ubehandlet er diabetes type 1 dødelig. Før insulinbehandling ble mulig, døde pasientene to til fire år etter at diagnosen ble stilt. Den gjennomsnittlige levetiden for diabetikere er noe kortere enn for andre også med moderne behandling. Diabetikere er også truet av alvorlige senkomplikasjoner, særlig sirkulasjonsforstyrrelser, nyreskader, nerveskader og skader på netthinnen.

Answer 9

**Senkomplikasjoner ved diabetes:** * Makrovaskulær sykdom * Senskader/komplikasjoner i kroppens store arterier i hjertet, hjerne og perifere blodkar (ateriosklerotisk hjerte-karsykdom) * Mikrovaskulær sykdom * Komplikasjoner i små blodårer i øyne, nyrer og nerver (retinopati, nefropati og nevropati) * Diabetiske fotsår * Dårlig tannhelse (medisiner kan gi tørr munn og skade tennene) Rød tekst: Dårlig forsyning av blod, trange blodårer. Lite blod og blodgjennomstrømming i vev: sår vil ikke gro, dårligere sårtilheling. Diabetessår er kjempestor komplikasjon med diabetes 2. Har andre grenser for hva som er "normalt" blodtrykk for de med diabetes. Må ha mer aggressiv behandling fordi det generelt er litt høyere? Nyrebeskyttende å senke blodtrykket.

Answer 10

**Diabetes type 1:** * Skyldes insulinmangel, vanligvis på grunn av autoimmun ødeleggelse (anti-GAD) av betacellene i de langerhanske øyene (90% av beta-cellene må være ødelagt før det regnes som diabetes type 1) Gina: Autoantistoff som ødelegger betaceller. 4 ulike, men denne som er vanligst å måle. * Debuterer som regel før 30-årsalderen (dette grunnet ødeleggelsen av betacellene skjer gradvis etter fødsel, derav juvenil diabetes) * Starter ofte med kraftige symptomer: nedsatt allmenntilstand, glukosuri, tørste, polyuri, vekttap til tross for matinntak, og diabetisk ketoacidose * Diagnose: tar bodprøve og måler blodsukkernivået over tid, tas også en urinprøve for å måle sukker her. i tillegg om det finnes antistoffer i blodet. * Diabetes type 1 må behandles med insulin: insulinbehovet kan være lavt i starten inntil alle betacellene er ødelagt og insulinmangelen blir total **Diabetes type 2:** * De fleste pasientene er over 30 år * Skyldes insulinresistens og utilstrekkelig insulinproduksjon * Livsstilssykdom * Kroppens behov for insulin øker ved abdominal fedme, fysisk inaktivitet og stress på grunn av insulinresistens * Hvis ikke insulinproduksjonen kan kompensere for slik insulinresistens oppstår diabetes * Diabetes type 2 oppstår ofte som ledd i "metabolsk sykdom" * Overvekt (spesielt abdominal fedme) * Høyt blodtrykk * Ugunstig lipidprofil * Høyt blodsukker * Kan være genetisk. Dersom en av foreldrene har diabetes 2 er det 40% sjanse for at barnet også får det. Hvis begge har diabetes 2 blir risikoen økt til 80%. Viktig å huske på at livsstil også “arves”, trenger altså ikke være en genetisk komponent selv om alle har det.

Answer 11

Metabolsk syndrom er fellesbetegnelse for en samling av risikofaktorer for hjerte- og karsykdom og diabetes type 2, med utspring i økt livvidde (visceral/abdominal fedme) og arvelige egenskaper. De faktorene som brukes til å definere syndromet, er økt forhold mellom liv- og hoftemål eller økt livvidde, insulinresistens, diabetes type 2 eller nedsatt glukosetoleranse, dyslipidemi og høyt blodtrykk. Personer med metabolsk syndrom har nytte av livsstilsendringer som fører til økt fysisk aktivitet og vektreduksjon. Målet med behandlingen er å redusere risikoen for å få hjerte-karsykdom og eventuelt hindre utviklingen av diabetes type 2 hos personer med nedsatt glukosetoleranse. Det finnes tabeller hvor den enkeltes risikoprofil kan beregnes og brukes som grunnlag for videre behandling. Det er viktig at pasienten er motivert for behandlingen, siden den krever en betydelig egeninnsats ved endring av livsstil, med vektreduksjon, økt fysisk aktivitet og eventuelt røykeslutt. Selv en liten vektreduksjon kan ha betydelig effekt. Medikamentell behandling for høyt blodtrykk og kolesterol må også vurderes. https://sml.snl.no/metabolsk\_syndrom

Answer 12

Legemidlene har en vedvarende blodglukosesenkende effekt.

Answer 13

Biomarkør HbA1c * Sier noe om hvordan blodsukkeret har vært over tid * Er Hemoglobin A kovalent bundet med glukose * Jo høyere blodglukose, jo mer HbA1c vil dannes (denne bindingen er irreversibel) * Reaksjonen mellom glukose og hemoglobin pågår i hele erytrocyttenes levetid (120 dager) * HbA1c er et uttrykk for gjennomsnittlig blodglukose de siste 6-12 ukene før prøvetakingen * Normalområdet er 4,0-6 % hos både menn og kvinner * Hos diabetikere er HbA1c \>\_ 6,5 % * Nasjonale retningslinjer i Norge for diabetikere: * Yngre pasiener (måler er færre senkomplikasjoner): HbA1c \< 7,0 % * Eldre pasienter (\> 80 år) (målet er symptomreduksjon): HbA1c \< 9,0 % → ikke for hardt ut pga fare for hypoglykemi I tillegg sjekkes blodglukosen som sier noe om øyeblikksbildet.

Answer 14

Læren om hormonsykdommer. Hovedfunksjon er å være et kommunikasjonssystem som ved hjelp av de endokrine kjertlende danner hormoner som så blir sendt ved blodet til alle deler av kroppen, slik blir informasjon sendt til de forskjellige cellene i kroppen. Finregulerer kroppens homostase. * Hypofysen (veksthormon, prolaktin, adrenokortikotropt-hormon ACTH, oksytocin, TSH, FSH, LH, antidiuretisk hormon) * skjoldbruskkjertelen (tyreoidea) (tyroksin, tri-jodtyonin, kalsitonin) * biskjoldkjertlene (paratyreoidea) (PTH) * bukspyttkjertelen (pancreas) (insulin, glukagon) * binyrene (aldosteron, kortisol, androgener) * eggstokken (ovariene) (østrogen, progesteron, inhibin og relaksin) * testiklene (androgener og inhibin)

Answer 15

GABA, glutamat Angrepspunkter for medikamentell behandling: * Økning av GABAergisk nevrotransmisjon: vigabatrin, barbiturater og benzodiazepiner GABA (gamma-aminosyre) er en hemmende transmitter som binder til GABA-reseptorer. Bindingen fører til økt åpning av Cl- kanaler og økt innstrømming av Cl- ioner i nevronet og dermed mer negativt membranpotensial (stabil celle). Økning av GABA-transmisjonen kan skje på tre måter: økt sekresjon av GABA fra presynaptiske nevroner, prosess 1, hemming av GABA-transpeptidase (enzymet som bryter ned GABA), prosess 2, og ved å benytte legemidler med GABA-agonist-egenskaper, prosess 3. *Fenobarbital, benzodiazepiner, vigabatrin og felbamat påvirker GABA-transmisjonen.* *Vigabatrin, barbiturater og benzodiazepiner* * Hemming av spenningsstyrte Na+ kanaler: carbamazepine, phenytoin, lamotrigine Legemidler kan redusere den elektriske eksitabiliteten i nevroner ved å hindre Na+ ioner i å vandre over membranen. Dermed utlignes ikke det negative membranpotensialet, og nevronet forblir stabilt, slik at "fyring" unngås. Slike legemidler blokkerer først og fremst Na+ kanaler i nevroner som fyrer repetitivt , dvs. at jo høyere fyringsfrevens, jo mer effektiv blokkering. Slik oppnås en selektiv effekt i det epileptiske senteret. *Fenytoin, karbamazepin, valproat og lamotrigin har dette som sin viktigste virkningsmekanisme.* * Hemming av spenningsstyrte Ca2+ kanaler: ethosuximide, valporate, gabapentin, pregabalin * Den tredje mekanismen er å redusere Ca2+ strømmen over membraner i talamiske nevroner. Redusert Ca2+ innhold i nevronet vil redusere frigjøringen av transmittersubstans og redusere muligheten for utløsning av et aksjonspotensial. *Etosuksimid og valproat virker ved å blokkere Ca2+ kanaler. Gebapentin og pregabalin.* * Hemming av nevrotransmitter frigjøring fra nerveterminaler: levetiracetam (binder til proteiner i veskiler som er involvert i vesikkeldannelse og utslipp) * NMDA eller AMPA-r antagonister: perampanel (folkale anfall) * Hyperaktivering av spenningsregulerte K+ kanaler: retigabine (flokale anfall) _Hemming av postsynaptiske glutamatreseptorer:_ Glutamat er en aminosyre som virker som en signalsubstans i sentralnervesystemet som bidrar til å øke signaltrafikken. Ved å blokkere glutamatreseptorer på den postsynaptiske membranen hindres impulsutbredningen. *Felbamat virker ved å blokkere glutamatreseptorer.*

Answer 16

Generaliserte anfall: * absence (kortvarig svekket bevisthet, stirrepunkt, uten kramper) * tonisk-klonisk (mister bevisthet, vedvarende muskelkontraksjon, tonisk fase, for så etterfulgt av perisoder med kontraksjon og relaksjon, klonisk) * klonisk * tonisk * atonisk (anfall med slappe muskler) * myoklonisk (rask sjokk kontraskjon av muskler, uten tap av bevisthet, enten i en ektremitet eller hele kroppen Partielle: * enkle partielle anfall (behoder bevisthet, 20-60 sek, avhenger av hvilken region av hjernen som påvirkes) * komplekse partielle (hemmet bevisthet, 30 sek - 2 min, ofte kombinert med meningsløe bevegelser i hånd eller lepper) * partielle som går over til generalisert tonisk-klonsik Ved generalisert anfall sprer impulsutberedningen seg så raskt til nevronale nettverk i begge hemisfærene at anfallene oppfattes å starte samtidig i begge hjernehalvdelene. Det kan være kortvarig bevissthetsutfall uten kramper (absence) eller anfall som varer i flere minutter med kramper (tonisk-kloniske, kloniske, toniske, atoniske eller myokloniske). Kloniske anfall betyr med muskulære rykninger. Toniske anfall betyr med vedvarende muskulære sammentrekninger. Atoniske anfall betyr med slappe muskler. Tonisk-kloniske anfall betyr med vekselvis toniske og kloniske perioder. Myokloniske anfall betyr med kortvarige (sekunder) muskulære rykninger, uten tap av bevisstheten. Anfall med muskulære kramper regnes som mer skadelig enn anfall uten. Partielle anfall: * fokal Ved fokale anfall starter impulsutberedringen i et lokalt område av hjernen og forblir lokalt eller brer seg til andre nevrongrupper. Dersom bare en hjernehalvdel påvirkes, kalles anfallet fokalt. Dersom begge hjernehalvdelene påvirkes, går anfallet over til generalisert anfall. Et fokalt anfall kan derfor starte som lokaliserte muskulære kramper eller med sanseopplevelser som lukter, lyder, smaker eller lys, eller endring i psyken, for så å generaliseres, uten eller med tap av bevisstheten.

Answer 17

Partielle anfall (men også nevropatisk smerte og mani) Virkningsmekansimen er blokkering av spenningsstyrte Na+- kanaler * Hemming av spenningsstyrte Na+ kanaler: carbamazepine, phenytoin, lamotrigine Legemidler kan redusere den elektriske eksitabiliteten i nevroner ved å hindre Na+ ioner i å vandre over membranen. Dermed utlignes ikke det negative membranpotensialet, og nevronet forblir stabilt, slik at "fyring" unngås. Slike legemidler blokkerer først og fremst Na+ kanaler i nevroner som fyrer repetitivt , dvs. at jo høyere fyringsfrevens, jo mer effektiv blokkering. Slik oppnås en selektiv effekt i det epileptiske senteret. *Fenytoin, karbamazepin, valproat og lamotrigin har dette som sin viktigste virkningsmekanisme.*

Answer 18

Valproat er en enzymhemmer og interagerer med mange andre legemidler (Karbamazepin). Metabolismen av valproat kan induseres av andre antiepilektika.

Answer 19

* Hjerte dysrytmier (phenytoin) * Bipolar lidelse (valproate, carbamazepine, oxacarbamazepine, lamotrigine, topiramate) * Migrene (profylakse) (valproate, gabapentin, topiramate) * Angstlidelser (gabapentin) * Nevropatisk smerte (gabapentin, pregabalin, carbamazepine, lamotrigine)

Answer 20

H. Pylori: 1-2 ukers trippelbehandling, 2 antibiotika (metronidazol og amoxicillin, klaritromycin ved penicillinallergi) og 1 protonpumpehenner (omeprazol, esomeprazol, lanzoprozol, pantoprozol) Bismut-inneholdende preparater blir noen ganger også brukt.

Answer 21

Ventrikkelens slimhinne består av forskjellige celler. Mucinproduserende celler skiller ut slim som danner et beskyttende lag over ventrikkelens celler. Parietalceller produserer saltsyre. Hovedceller produserer pepsinogen som spaltes til pepsin i det sure miljøet. Gastrin produseres av gastrinproduserende celler og stimulerer til økt syreproduksjon. Saltsyre og pepsin bidrar til skade av epitelcellene i slimhinnen. Skaden fører til frigjøring av histamin, som igjen stimulerer parietalcellene til økt saltsyreproduksjon. Gastrin, histamin og acetylkolin stimulerer sekresjon av saltsyre ved å aktivere proteinkinase. Proteinkinase stimulerer i sin tur protonpumpen som pumper H+-ioner inn i ventrikkellumen. Prostaglandin I2 og E2 hemmer syresekresjonen ved å hemme adenylatcyklase. **Fra pharmacology:** _Regulering av syresekresjon fra parietalcellene_ Forstyrrelser i syresekresjon er viktig i patogenese for magesår. Sekresjonen fra parietalcellene er en isoton løsning av HCl (150 mM/L) med en pH under 1. Konsentrasjonen av hydrogenioner her er mer enn en million ganger høyere enn i plasma. For å produsere dette blir klor aktivt transportert inn i kanalikuli i cellene som kommuniserer med lumen til magekjertlene, og derfor med magen. I tillegg blir kalium byttet ut med H+ gjennom en K+/H+-ATPase (protonpumpe) i cellemembranen. Inne i cellen katalyserer karbonanhydrase en kombinasjon av karbondioksid og vann som gir karbonsyre, som deretter dissosierer til H+ og bikarbonationer. Bikarbonationer byttes over membranen til parietalcellen med klor. De viktigste mediatorene som direkte eller indirekte kontrollerer parietalcellenes syreproduksjon er: * Histamin (et stimulerende lokalhormon) * Gastrin (et stimulerende peptidhormon) * Acetylcholin (en stimulerende neurotransmitter) * Prostaglandinene E2 og I2 (lokalhormoner som inhiberer syresekresjon) * Somatostatin (et inhiberende peptidhormon) _Histamin:_ Neuroendokrine celler florerer i magen, og den dominante typen er ECL-celler (enterokromaffin-lignende celler). Disse cellene inneholder histamin, slik som mastcellene, som ligger nært parietalcellene. De opprettholder en stabil frigjøring av histamin som økes av gastrin og acetylcholin. Histamin virker på en parakrin måte på parietalcellens H1-reseptorer ved å øke intracellulær cAMP. Disse cellene responderer på histamin-konsentrasjoner som er lavere enn terskelverdien for vaskulær H2-reseptoraktivering. Når histamin binder til H2-reseptor vil det aktivere adenylatcyklase som omdanner ATP til cAMP, og så vil cAMP aktivere proteinkinaser som så aktiverer protonpumpen, som fører til økt syreproduksjon. Hypotese: histamin kan binde både H2 direkte og H1. Når H1 bindes vil det føre til at kreves mindre for å aktivere H2, på den måten vil flere H2-reseptorer bli aktive og føre til syreproduksjon ? _Gastrin:_ Syntetiseres av G-celler i magen og sekreres inn i blodet (portblodet). Hovedmekanismen er å stimulere syresekresjon av ECL-celler gjennom dets virkning på gastrin/cholecystokinin (CCK2) reseptorer som øker intracellulær kalsium. Gastrinreseptorer finnes også på parietalcellene, men vi vet ikke hva de gjør. I tillegg til å stimulere histaminsyntese fra ECL-celler øker gastrin indirekte pepsinogensekresjon, stimulerer blodstrøm og øker gastrisk motilitet. Frigjøring av gastrin fra G-celler er kontrollert av både neuronale transmittere og blodbårne mediatorer, i tillegg til kjemien til mageninnholdet. Aminosyrer og små peptider stimulerer direkte gastrin-sekrerende celler, det samme gjør melk og løsninger av kalsiumsalter. Dette forklarer hvorfor det er upassende å bruke kalsiuminnholdende salter som antacider. Hovedmekanismen er å stimulere syresekresjon via ECL-celler ved at gastrin binder til CCK-reseptorer på ECL-cellene som øker det intracellulære nivået av kalsium. _Acetylcholin:_ Acetylcholin (sammen med andre neurotransmittere og peptider) frigitt fra post-ganglionære kolinergiske neuroner, stimulerer spesifikke muskarine M3-reseptorer på overflaten til parietalcellene, og øker dermed intracellulær kalsium og stimulerer frigjøring av protoner. Den har også komplekse effekter på andre celletyper: ved å hemme somatostatinfrigjøring fra D-celler, forsterkes virkningen å parietalcellenes syresekresjon. _Prostaglandiner:_ De fleste celler i GIT produserer prostaglandiner, hvor de viktigste er PGE2 og I2. Prostaglandiner utøver “cytoprotective” effekter på mange aspekter av gastrisk funksjon, inkludert økt bikarbonatsekresjon (EP1/2 reseptorer), som øker frigjøring av beskyttende slim (EP4-reseptorer), reduserer gastrisk syreproduksjon trolig ved å virke på EP2/3-reseptorer på ECL-celler og forhindrer vasokonstriksjon (og derfor skade på slimhinnen) som følger skade og fornærmelse. Sistnevnte er trolig en virkning mediert gjennom EP2/4-reseptorer. _Somatostatin:_ Dette peptidhormonet blir frigitt fra D-celler må mange steder i magen. Ved å virke på dens somatostatin (SST2) reseptorer, utøver det parakrine inhibitorisk virkning på gastrinfrigjøring fra G-celler, histaminfrigjøring fra ECL-celler, i tillegg til direkte på parietalcellenes syresekresjon. **Koordineringen av faktorene som regulerer syresekresjon** Reguleringen av parietalcellene er kompleks, og mange lokalhormoner spiller trolig en rolle i fin-monitoreringen av den sekretoriske responsen. Den generelt aksepterte modellen i dag er at gastrin-ECL-parietalcelleaksen er den dominerende mekanismen for kontrollering av syresekresjon. I tillegg til denne metoden vil direkte vagal simulering også øke syresekresjonen (basis for stress-utløst ulcus) gjennom en frigjøring av acetylcholin som stimulerer M3-reseptorer på parietalcellene. Motsatt vil somatostatin inhibere reseptorer på G-cellene, ECL-cellene, parietalcellene (og på lokale prostaglandiner, vil dette virke ødeleggende?) og dermed senke syreproduksjonen. _Medikamentell behandling tar sikte på:_ * Reduksjon av syresekresjon (protonpumpehemmere, histamin H2-blokkere, prostaglandin E1-agonister) * Økning av slimhinnens motstandskraft (kan skje ved at legemidler binder til sårflaten og hindrer saltsyre og pepsin i å erobre videre inn i slimhinnen. Sukralfat er et slikt middel) * Nøytralisering av saltsyren (antacida) * Sanering av infeksjon med Helicobacter pylori (antibiotika) * Å lindre smerte (i praksis lindres smerten når syresekresjonen reduseres, eller når sårutviklingen og inflammasjonen opphører). Rød tekst: H2-antagonister virker på H2-reseptorer i parietalcellene, stimulering her setter i gang syreproduksjon. Hemmes på reseptornivå. Protonpumpehemmer, hindrer basal og indusert sekresjon av syre Prostaglanding E1-agonister: hemmer adenylat syklase så det dannes midnre cAMP og mer prostaglandinsyntese Antacida: Antibiotika mot H. Pylori, men blir litt feil i forhold til spm.

Answer 22

**Ulcussykdom** Med ulcussykdom menes sår i ventrikkel eller tolvfingertarm. Sykdommen er betinget i skade på slimhinnen og dypereliggende strukturer, og ledsages ofte av dyspeptiske plager. **Anatomi, fysiologi og patofysiologi** Ventrikkelens slimhinne består av forskjellige celler. Mucinproduserende celler skiller ut slim som danner et beskyttende lag over ventrikkelens celler. Parietalceller produserer saltsyre. Hovdeceller produserer pepsinogen som spaltes til pepsin i det sure miljøet. Gastrin produseres av gastrinrpoduserende celler og stimulerer til økt syreproduksjon. Saltsyre og pepsin bidrar til skade av epitelcellene i slimhinnen. Skaden fører til frigjøring av histamin, som igjen stimulerer parietalcellene til økt saltsyreproduksjon. Utvikling av ulcussykdom oppstår når slimlaget ikke beskytter epitelcellene tilstrekkelig mot saltsyren og pepsinet. Dyspeptisk ulcussykdom har gjerne to karakteristiske former. Kombinasjon av høy syresekresjon og dårlig beskyttelse av slim over ventrikkelens slimhinne gir ventrikkelsår. Høy syresekresjon finnes ofte sammen med dårlig slimbeskyttelse. Denne situasjonen gir hyppigst duodenalsår siden slimhinnebeskyttelsen ikke er like god i duodenum som i ventrikkelen. Hos nesten alle med duodenalsår og hos de fleste med ventrikkelsår kan en påvise bakterien Helicobacter pylori i sårkanten av slimhinnen, noe som bidrar til lokal betennelse. Behandling som utrydder bakterien er veldig effektiv, og mange unngår residiv (tilbakevending?). Bruk av alkohol og tobakk vil for mange forverre de dyspeptiske plagene. Legemidler i gruppen NSAID forverrer ulcusplager og er kontraindisert ved denne tilstanden. Tidligere fikk mange pasienter utført kirurgisk fjerning av en del av ventrikkelslimhinnen eller overskåret fibrer av grener av nervus vagus som gir økt syresekresjon ved stimulering. Etter uviklingen av effektive legemidler som reduserer syresekresjonen, er behovet for kirurgisk behandling nærmest fjernet. _Kontroll av syresekresjonen_ Gastrin, histamin og acetylkolin stimulerer sekresjonen av saltsyre ved å aktivere proteinkinase. Proteinkinase stimulerer i sin tur protinpumpen som pumper H+-ioner inn i ventrikkellumen. Prostaglandin I2og E2hemmer syresekresjonen ved å hemme adenylatcyklase. Hovedsymptomet ved magesår er verkende smerter øverst i mellomgulvet. De vil vanligvis lindres ved inntak av mat og drikke. Noen pasienter har smerter om natten, og mange plages i tillegg av kvalme og sure oppstøt. Hvis det oppstår komplikasjoner, vil symptomene bli mer dramatiske. De viktigste komplikasjonene er blødning og perforasjon. En blødning vil kunne gi blodig oppkast og blodholdig svart avføring (melena), mens en perforasjon (hull tvers gjennom veggen til bukhulen) fører til at mageinnholdet kan legge ut i bukhulen. Dette fører typisk til en peritonitt (bukhinnebetennelse) med intense magesmerter og stram bukvegg, og er en livstruende tilstand som krever rask diagnostikk og behandling. Mulige årsaker er Helicobacter pylori, bruk av alkohol og tobakk, NSAID (COX-1), kreft og arv. Rødt: Smerter i mellomgulvet, sure oppstøt og kvalme. Blødninger i magesekken som gir blodig oppkast, blodig avføring. Arv, blodtype. Røyking fører til atrofi av mageslimhinnen ?

Answer 23

Rød tekst: H. Pylori indusert og de som er legemiddelindusert. H. Pylori behandles med trippelkur (antibiotika \* 2, protonpumpehemmer) NSAID: først vil man prøve å slutte på NSAID dersom mulig, protonpumpehemmer for å hemme syreproduksjon.

Answer 24

Misoprostol er en prostaglandin E1-agonist som stimulerer prostaglandinreseptorer i ventrikkelslimhinnen og hemmer adenylatcyklase. Dermed nedsettes syreproduksjonen. I tillegg stimuleres sekresjon av slim og bikarbonat slik at ventrikkeloverflaten beskyttes. Misoprostol benyttes spesielt for å forebygge ventrikkelsår hos pasienter som behandles med NSAID.

Answer 25

Betablokkere kan gi systemiske bivirkninger som bradykardi og bronkokonstriksjon. Dette fordi det finnes beta-reseptorer i hjerte og lunger.

Answer 26

Antiallergika - H1 antagonister (lokalt) Binder til histaminreseptorer på mastceller og stabiliserer mastcellene, slik at inflammasjon reduseres. Hemmer også infiltrering, aktivering og degranulering av eosinofile celler.

Answer 27

Antikolinerge midler er midler som hemmer den parasympatisk delen av neresystemet (under det autonome nervesystemet). Den antikolinerge effekten disse gir kan være ønskelig i behandling av ulike sykdommer, men kan også føre til ugunstige bivirkninger som blant annet munntørrhet, forstoppelse og forvirring. virker ved å hemme effekten av acetylkolin på muskarine reseptorer i det parasympatisk nervesystemet. Det parasympatisk nervesystemet er med på å regulere hjertet, ulike kjertler, og glatt muskulatur i blant annet luftveier, urinblære, tarm og øyet. De muskarine reseptorer finnes både i sentralnervesystemet (hjerne og ryggmarg) og i det perifere nervesystemet.

Answer 28

Av forskjellige årsaker kan drenasjen av kammervæsken tilbake til veneblodet bli hindret. Fordi produksjonen av kammervæske fortsetter, vil trykket i øyet etter hvert stige. Denne tilstanden kalles glaukom/grønn stær. Hvis trykket blir tilstrekkelig høyt, reduseres blodsirkulasjonen i øyet slik at sanse- og nervecellene i netthinnen dør på grunn av sviktende ernæring og oksygentilførsel. Det økte trykket i øyet fører også til at synsnerven kan bli skadet ved at den presses utover. Uten behandling fører glaukom til blindhet, men tilstanden kan behandles med medikamenter eller kirurgisk. Øyedråper mot glaukom inneholder stoffer som diffunderer inn i øyeeplet der de enten reduserer sekresjonen, eller øker absorpsjonen av kammervæske. Betegnelse på tilstander som medfører synsfeltsutfall på grunn av skade på synsnerven, som oftest på grunn av forhøyet intraokulært trykk (IOP). (Rødt: Ved begge sykdommene er avløpet fra øyets indre nedsatt, slik at kammervæsken ikke kan komme ut av øyet.) * Normalt trykk 10-20 mmHg * Grense for høyt trykk: \> 21 mmHg Diagnosen er vanskelig å stille, da øyetrykket hos noen mennesker er moderat forhøyet gjennom hele livet, uten at det ødelegger synsnerven. Motsatt sees grønn stær også hos personer med hva man tidligere benevnte et normalt trykk. En måling av trykket alene kan derfor sjeldent avklare diagnosen. Øyelegen vil se inn i øyet ved hjelp av en spesiell lupe med lys (et oftalmoskop), og bedømme synsnervens utseende. Dessuten vil du få målt trykket i øyet, og synsfeltet vil bli bestemt. Disse undersøkelsene må ofte gjentas flere ganger før man med sikkerhet vet om du har grønn stær. Kronisk, progredierende atrofi av synsnervefibre medfører karakteristiske papilleforandringer og synsfeltutfall (negative skotom). Sentralsynet (visus) affiseres vanligvis først meget sent i forløpet. Ubehandlet er intraokulært trykk oftest forhøyet (over 21 mm Hg), men tilfeller uten trykkforhøyelse er heller ikke sjeldne (normaltrykksglaukom). Ved utilstrekkelig effekt, ved sjenerende bivirkninger eller ved dårlig compliance utføres lasertrabekuloplastikk (ALT/SLT), hvor man ved hjelp av f.eks. en dobbelfrekvent YAG-laser setter ca. 50 lasermerker i trabekelverket i øvre eller nedre halvdel av sirkumferensen. Ved rebehandling settes et tilsvarende antall lasermerker i den hittil ubehandlede del av trabekelverkets sirkumferens. ALT/SLT kan også brukes som primærbehandling før legemidler forsøkes **Klassifisering:** _Åpenvinklet glaukom:_ den vanligste typen, som regel tosidig. Kronisk * Symptomer: initialt ingen, så tap av perifert synsfelt - “tunnelsyn”, kan ubehandlet føre til blindhet Etiologi: * Delvis ukjent * Forhøyet IOP er den viktigste risikofaktoren, men forekommer også hos personer med normalt trykk. ⅔ av dem med forhøyet trykk vil ikke utvikle glaukom * Kan være knyttet til genetiske faktorer og metabolske prosesser i øyet * Sekundært til en del sykdomstilstander: * Betennelse i regnbuehinnen (iridocyklitt) * Diabetes * Intraokulær blødning * Netthinneløsning * Traume * Steroidbruk Forstyrret drenasje av kammervann gir økt trykk Behandlingsmål: redusere IOP * Medikamentell behandling * Reduserer produksjon av kammervann * Øker drenasje av kammervann * Ikke-medikamentell behandling: * Laser * Kirurgi _Trangvinklet glaukom_ * Sjelden tilstand, som regel ensidig. Akutt * Symptomer: forvarsler som regnbuesyn og fargede ringer rundt lys, uskarpt syn. Rødt og akutt smertefullt øye, synsreduksjon, tåreflod og kvalme * Etiologi og patogenese: * Trang kammervinkel som blokkeres hos disponerte individer - IOP stiger hurtig til høye verdier * Hyppighet øker med alderen fordi linsen vokser i tykkelse * Behandling: akutt tilstand som behandles raskt for å hindre synstap. Målet er å senke IOP. * Medikamentell behandling: * Betablokkere * Karboanhydrasehemmere (acetazolamid) * Kolinergikum (pilokarpin) * Hyperosmotika (mannitol, glyserol) * Gir økt diurese - trekker væske ut av øyet og gir redusert IOP * Ikke-medikamentell behandling * Laser * Kirurgi

Answer 29

Behandlingsmål: redusere IOP Medikamentell behandling: * Reduserer produksjon av kammervann * Øker drenasje av kammervann Ikke-medikamentell behandling: * Laser * Kirurgi Behandlingsprinsipp: * Førstevalg: betablokkere og/eller prostaglandinanalog * Andrevalg: karboanhydrasehemmere * Tredjevalg: a2-agonist, pilokarpin (kolinergikum) Betablokker (timolol, betaksolol): * Hemmer beta1-reseptor i ciliarlegemet → redusert produksjon av kammervann * NB! systemiske bivirkninger Prostaglandinanaloger (latanoprost, bimatoprost, traoprost, tafluprost): * PGF2alfa-analoger som gir økt drenasje av kammervann * ADR: mørkere og lengre øyenvipper Karboanhydrasehemmere (dorzolamid og brinzolamid lokalt, acetazolamid systemisk) * Hemmer karboanhydrase som omdanner CO2 til HCO3- i ciliarlegemet → gir nedsatt produksjon av kammervann a2-agonister (apraklonidin, brimonidin) * Gir nedsatt produksjon av kammervann Pilokarpin (kolinergikum) * Gir kontraksjon av iris og ciliarmuskel, “trekker” på trabekelverket og bedrer drenasje av kammervann * Gir miose (liten pupille)

Answer 30

* må få opp egenproduskjon Når du slutter å ta medisinen, må kroppen komme i gang med sin egen produksjon av hormonet. Dette kan ta opptil flere måneder hvis du har stått på steroidbehandling i lengre tid. Hvis du tilfører kroppen for lite steroider i perioden før kroppens egen produksjon kommer i gang, vil du ha mindre evne til å takle påkjenninger som sykdom og stress, og du vil kunne få symptomer som svimmelhet, tretthetsfølelse og magesmerter. Hvis du merker slike symptomer, eller har følelsen av at noe ikke er som det skal når du reduserer dine steroiddoser, bør du ta kontakt med legen forholdsvis raskt. https://nhi.no/sykdommer/muskelskjelett/legemiddel/kortison-avslutning-av-behandling/

Answer 31

**Virkningsmekanisme** Virker ved at de binder til intracellulære reseptorer som så dimeriserer og migrerer til kjernen (1). Virker at de binder til intracellulære reseptorer som så dimeriserer og migrerer til kjernen Her interagerer komplekset med DNA, ved å binde til promotorregioner, slik at gentranskirpsjon modifiseres. Dette inkluderer syntese av noen proteiner og syntese-hemming av andre proteiner. Interaksjonen med DNA tar lang tid og forklarer ikke effektene som oppstår relativt hurtig. De hurtige effektene skyldes en annen mekanisme hvor glukokortikoidene, sammen med sin reseptor, interagerer med reguleringsfaktorer i cytosol. De antiinflammatoriske og immunosuppressive effektene er: * redusert induksjon av COX-2 * induksjon av annexin-1 som hemmer fosfolipase 2 og gir redusert produksjon av prostanoider * redusert transkripsjon av cytokiner, TNFa og interferoner * redusert aktivering av neutrofiler, makrofager og mastceller ( i tilegg til antall) * redusert aktivering av t-hjelpeceller som fører til nedsatt proliferasjon av T-celler * nedsatt konsentrasjon av komplement-komponenter i plasma * nedsatt histaminfrigjøring fra mastceller * nedsatt IgG produksjon * nedsatt firboblastfunskjon (redusert tilheling og reparasjon) * mindre produksjon av kollagen Negativ feedback effekt: både endogent og eksogent glukokotikoid har negativ feedbak effekt på sekretering av CRF og ACTH fra henholdsvis hypofysens forlapp og hypotalamus og inhiberer sekresjon av endogent glukokotikoid Generel metabolsk og systemisk effekt: * hovedeffekten er på karbohydrat og proteinmetabolismen * redusert opptak av glukose og øker glukoneogenesen, som resulterer i en tendens til hyperglykemi. * øker lagring av glykogen * nedsatt proteinsyntese og økt nedbrytelse av protein (flere aminosyrer i blodet) * stimulerer nedbrytning av lipider fører til flere fettsyrer i blodet og i fettvev, dette fører til refordeling av fett i kroppen. * påvirker kalsium absorbsjon fra GIT og utskillelsen via nyrene * økt ødeleggelse av kollagen * i høyere doser kan de virke på mineralkortikoidreseptorer slik at det blir tatt opp mer natrium og vann og tap av kalium cytotokiske effekter: * hemmnde effekt på lymfocytt proliferasjon * i tillegg effekt mot bivirkninger som kvalme og oppkast Bilde på s. 412 Bivrikninger: Cushing syndrom, osteoporose, hyperglykemi, muskelsvinn, svekkelse av respons til infeksjon, CNS (eufori, depresjon og psykose)

Answer 32

Digoksin skiller seg lite fra digitoksin mht. farmakologiske effekter, men har ulik farmakokinetikk og er mer utsatt for interaksjoner med andre legemidler. Fordeler med digoksin versus digitoksin: * Digoksin virker raskere både gitt peroralt og intravenøst * Digoksin har mye kortere halveringstid (1,5 - 2 versus 4 - 9 døgn) ved normal nyrefunksjon. Kort halveringstid er viktig ved tegn til overdosering og intoksikasjoner * Digoksin er bedre dokumenter i kliniske studier på hjertesviktpasienter Ulemper med digoksin versus digitoksin: * Vedlikeholdsdosering av digoksin er avhengig av nyrefunksjonen da digoksin utskilles uomdannet i nyrene * Økt risiko for overdosering hos pasienter med svekket nyrefunksjon * Større fare for interaksjon med andre legemidler, f.ejks. amiodaron, diltiazem, dronedaron, verapamil og enkelte antibiotika * Mulig noe mindre vagusstimulerende effekt * Betydelig større variasjon i biotilgjengelighet

Answer 33

Furosemid er slyngediuretika Slyngediuretika. Hemmer reopptak av natrium, kalium og klor i oppadstigende del av Henles sløyfe, som igjen gir økt utskillelse av kalsium og magnesium, og som fører til mindre blodvolum. _Virkningsmekanisme og virkning_ Slyngediuretika øker den renale gjennomblødningen og gir dermed økt glomerulær filtrasjon. I tillegg hemmes reabsorpsjonen av natrium, kalium og klor fra preurinen til blodet i oppadstigende del av Henles slynge. Ved at disse stoffene holdes i lumen, tapes volum med urinen. Også magnesium tapes ved bruk av slyngediuretika. Slyngediuretika har i tillegg til den diuretiske effekten en viss kardilaterende effekt. Ved tiltakene nyresvikt vil en ha effekt ved å øke dosen i takt med svikten. Ved peroral administrasjon varer den vanndrivende effekten i ca. 4-6 timer. En bør derfor dosere slike midler om morgenen (og middag, hvis nødvendig), men ikke om kvelden, for å unngå nattlig diurese. Furosemid er et slyngediuretika som virker ved å binde til klorsete i kotransportøren som er ansvarlig for natrium,kalium og klorid reabsorbsjon i oppadstigende del av henles sløyfe. (Her finnes det mange pumper). Ved binding, vil natrium ikke bli tatt opp i blodet og vann, som følger natrium, blir heller ikke med. Dette gjør at blodvolumet senkes. mindre arbeid for hjerte (og fører også til en venedilitasjon som senker preload) Symptomer ved hjertesvikt kan være tung pust som er forårsaket av ødem lunger (redusert pumpeevne i venstreventrikkel ). Diuretika virker da drenerende. Diuretika øker tørstefølelsen, noe som gjør at man kan komme i en ond-sirkel, og stimulere RAAS (ved høye doser) bør derfor kombineres med en ACE-hemmer/agiotensin 2-reseptorantagonist. eller ved ødemer i underekstremitetene (høyreventikkel årsak). Diuretika drener da disse. Slik at symptomer som tung pust forsvinner

Answer 34

Symptomer og funn ved høyresidig hjertesvikt er tyngdefornemmelse og hevelse i beina, vektøkning og press under høyre ribbebue (leverstuvning). Ved venstresidig hjertesvikt er symptomene tung pust, hoste og surklende respirasjon, avhengig av sviktens alvorlighetsgrad. Ødemet vil fordele seg nederst i lungene hos en person som er oppreist, og mot ryggsiden dersom personen ligger på rygg. Ved utvikling av venstresidig hjertesvikt vil det gradvis utvikles høyresidig hjertesvikt. Både ved høyresidig og venstresidig hjertesvikt er det vanlig med tretthet og lav terskel for utmattelse. Symptom på anemi: utløsning/forverring av hjertesvikt er uttrykk for overarbeid av hjertet i forsøk på å øke minuttvolumet.

Answer 35

Plasmakonsentrasjon: Terapeutisk referanseområde bør være 0,6–1,2 nmol/l * Kontrollér plasmakonsentrasjon 7 dager etter oppstart og gjenta etter 14 dager * Hyppig kontroll av plasmakonsentrasjonen utover oppstart er bare nødvendig hos pasienter med redusert nyrefunksjon eller ved fare for legemiddelinteraksjoner * Ved rask atrieflimmer kan det være behov for høyere dosering/plasmakonsentrasjon i en kortere periode https://www.legemiddelhandboka.no/L8.11.1/Digitalisglykosider

Answer 36

**Mål med medikamentell behandling** Målet med den medikamentelle behandlingen er å bedre pumpefunksjonen. Det kan gjøres ved å redusere afterload (motstanden i sirkulasjonen) med vasodilaterende legemidler, ved å redusere preload (stuvningen) med diuretika, eller ved kortvarig å styrke slagkraft med positivt inotrope legemidler. _Aktuelle legemiddelgrupper_ * Diuretika (reduserer blodvolumet) * Stuvningssymptomer skyldes væskeoverskudd → symptomatisk behandling ved tung pust og ødemer * Slyngediuretikum har best effekt * Diuretika aktiverer RAAS og øker tørstefølelsen: bør alltid kombineres med ACE-hemmer (hypokalemi er sjelden et problem), og man bør unngå “ond sirkel” ved at man blir tørst, drikker mye osv.. * ACE-hemmer eller angiotensin-II-reseptorhemmere (vasodilaterende på arteriesiden og reduserer blodvolumet) * Alle hjertesviktpasienter bør behandles med ACE-hemmere såfremt de ikke har uakseptable bivirkninger. * Hemming av RAAS med ACE-hemmere eller agniotensin-II-antagonister gir både symptomlindring og økt overlevelse ved hjertesvikt. * Reduksjon av kompensasjonsmekanismer * Reduserer aktiviteten i de sympatiske nervesystemet * Reduserer dannelsen av aldosteron * Angiotensin-II-reseptorantagonister er alternativ for pasienter som ikke kan bruke ACE-hemmere * Glyserylnitrat/isosobidmononitrat (vasodilaterende på venesiden) * God symptomatisk effekt, særlig ved lungestuvning * Godt egnet hvis samtidig angina pectoris * Ofte nødvendig med høye doser * Hjerteglykosider (positivt inotrope legemidler) * Symptomatisk effekt ved hjertesvikt * Ofte brukt ved samtidig atreflimmer * Hemmer Na+/K+-ATPase i hjertemuskelcellene → gir sekundær økning i intracellulær Ca2+-konsentrasjon og øker kontraksjonskraften (positiv inotrop effekt) * Reduserer overledningshastigheten gjennom AV-knuten → øker vagal (parasympatisk) aktivitet (negativ kronotrop effekt), senker hvilepulsen og bedrer pumpefunksjonen. * Andre, f.eks. aldosteronantagonister (reduserer blodvolumet) og betablokkere (reduserer sympatikusaktivering) * Aldosteronantagonister: nyttig supplement hvis utilstrekkelig effekt av slyngediuretikum. Prognostisk gunstig: senker ventrikulær hypertrofi, endotelial dysfunksjon og inflammasjon * Betablokkere demper sympatikusmedierte kompensasjonsmekanismer og forbedrer sirkulasjonen → gir mindre symptomer og bedrer livskvaliteten Ved behandling av akutt hjertesvikt i sykehus benyttes også andre legemidler som dopamin, dobutamin og fosfodiesterasehemmere. Disse legemidlene benyttes kun kortvarig under intensivbehandling, bl.a. Siden de gir toleranseutvikling.

Answer 37

Generelt: * Svikt i pumpefunskjon * Deles inn i akutt eller kronisk, høyresidig (motar blod fra de store samlevenene, en svikt her vil føre til stuvning av blod tilbake i vevene og ned i bein tyngekraft, plasma lekker fra blod til vev og ødem dannes hvis drenasjen ikke går) eller venstresidig (blod fra lunger, stuvning tilbake i lungekretsløpet), systolisk (svikt i pumpefunskjon) eller diastolisk (svikt i hjertets relaksasjon) * progressiv sykdom * Vanligst i høyere aldersgrupper (75 % er over 75 år) * Hjertesvikt klassifiseres i fire grader etter New York Heart Association: NYHA I: Hjertesvikt uten kliniske symptomer. II: Hjertesviktsymptomer kun ved større fysiske anstrengelser som rask gange i motbakke. III: Hjertesviktsymptomer ved moderat fysisk aktivitet. IV: Symptomer i hvile eller ved minimal aktivitet. * Svikt i hjertets pumpefunksjon → aktivering av kompensasjonsmekanismer Årsaker: * iskemiske hjertesykdommer, hypertensjon, lungeemboli, klaffefeil, rytmeforstyrrelse * alle situasjoner som belaster sirkulasjonen (eks fysiske/psykiske påkjenninger) Symptomer: Høyre * tyngdefronemelse * hevelse i bein * vektøkning * press under høyre ribbebue (symptomer fra systemkretsløpet) Venstre: * host * surklende respirasjon * Dyspne * Tretthet og svimmelhet Mål med behandling: * Bremese kompensasjonsmekanismer som på sikt er skadelig for hjerte : endret fordeling av blodstrøm, økt perifer motstant, salt og væskeretensjon, aktivering av RAAS (vasokonstriksjon, salt og vannretensjon, økt sympatikus aktivering, stimulering av tørstesenter, remodellering og vekst av myokard, endotelialdysfunskjon) * optimalisere pumpefunskjon * bedre perifer sirkulasjon Aktuelle legemidler: * ACE-hemmere * AT2- blokkere * betablokkere * diuretika * aldosteron antagonister * langtidsvrikende nitrater * digitalisglykosider Svikt i pumpefunksjon som følge av dødt vev pga. liten oksygentilførsel. * Svikt i hjertets pumpefunksjon → aktivering av kompensasjonsmekanismer * Progressiv sykdom * Ca- 75 % av tilfellene skyldes iskemisk hjertesykdom eller hypertensjon * Vanligst i høyere aldersgrupper (75 % er over 75 år) * Deles inn i akutt eller kronisk, høyresidig eller venstresidig, systolisk eller diastolisk Hjertesvikt klassifiseres i fire grader etter New York Heart Association: * NYHA I: Hjertesvikt uten kliniske symptomer * NYHA II: Hjertesviktsymptomer kun ved større fysiske anstrengelser som rask gange i motbakke * NYHA III: Hjertesviktsymptomer ved moderat fysisk aktivitet * NYHA IV: Symptomer i hvile eller ved minimal aktivitet Med hjertesvikt menes svikt i hjertets pumpefunksjon (systolisk svikt) eller hjertets relaksasjon (diastolisk svikt). Systolisk svikt er best karakterisert og enklest å behandle. De viktigste årsakene til systolisk svikt er tap av muskelvev etter hjerteinfarkt og mangeårig høyt blodtrykk. Ødelagte hjerteklaffer og rytmeforstyrrelser kan også føre til svikt i pumpefunksjonen. Hjertesvikt kan utvikles gradvis eller oppstå akutt, og kan ramme høyre, venstre eller begge ventrikler. Fordi høyre og venstre ventrikkel pumper ut blod fra henholdsvis system- og lungekretsløpet, vil symptomer være forskjellige og avhenge av hvilken ventrikkel som svikter. _Anatomi, fysiologi og patofysiologi_ Høyre ventrikkel mottar blod fra de store samlevenene. Dersom utpumpingen ikke fungerer, vil blodet "stuves" i årene på samme måte som vannmengden vil øke i en oppdemmet elv. Som følge av stuvningen vil volumet og trykket i ventrikkelen øke. Økningen forplanter seg til de store venene og bakover til kapillærkarene, og dermed kan plasma lekke fra blodbanen til vevene. Dersom lekkasjen fra blodet til vevet er større enn det lymfekarene drenerer tilbake, vil en få ødemutvikling. På grunn av tyngdekraften vil høyresidig hjertesvikt gi ødem i beina, men også indre organer kan påvirkes. Venstre ventrikkel mottar blod fra lungene. Er utpumpingen hemmet, vil blodet stuves bakover mot lungene. Avhengig av hvor uttalt svikten er, kan den presentere seg fra lett dyspné (pustebesvær/tung pust) til uttalt lungeødem. Hjertets pumpeevne styres av hjertefrekvensen, trykket i ventriklene når de fylles (preload), motstanden mot utpumpingen (afterload) og kontraktiliteten i hjertemuskelcellene. Normalt pumper ventriklene ut tilsvarende blodmengde som fylles i dem. Økningen i preload stimulerer til forlengelse av hjertemuskelcellene som gir et større ventrikkelvolum, og dermed en gunstigere fyllingssituasjon og bedre pumpeevne. Ved alvorlig svikt med tap av kontraktilitet er evnen til å øke utpumpingen ved å forlenge hjertemuskelcellene helt utnyttet, og en fortsatt økning i preload fører til økende stuvning i tilførende blodårer. Ved hjertesvikt vil kroppen refordele det blodet hjertet klarer å pumpe, slik at vitale organer prioriteres. Dette skjer ved at arterier i enkelte vev trekker seg sammen. Resultatet er økt motstand mot tømmingen og en kronisk økt belastning som også stimulerer til hypertrofi (unormal størrelse) av hjertemuskelcellene. I en slik situasjon er hjertet kraftig stimulert gjennom sympatisk aktivering. Ved behandling av hjertesvikt er det derfor et poeng å redusere både preload og afterload. Et høyt afterload er betydelig mer energikrevende enn et høyt preload, og er gunstig i alle situasjoner der hjertets egen blodforsyning er dårlig. _Symptomer og funn ved hjertesvikt_ Symptomer og funn ved høyresidig hjertesvikt er tyngdefornemmelse og hevelse i beina, vektøkning og press under høyre ribbebue (leverstuvning). Ved venstresidig hjertesvikt er symptomene tung pust, hoste og surklende respirasjon, avhengig av sviktens alvorlighetsgrad. Ødemet vil fordele seg nederst i lungene hos en person som er oppreist, og mot ryggsiden dersom personen ligger på rygg. Ved utvikling av venstresidig hjertesvikt vil det gradvis utvikles høyresidig hjertesvikt. Både ved høyresidig og venstresidig hjertesvikt er det vanlig med tretthet og lav terskel for utmattelse. Symptomer: * Dyspne * Nattlig vannlating * Redusert arbeidstoleranse * Tretthet og svimmelhet * Hoste * Perifere ødemer * Vektøkning (væskeretensjon) * Dårlig matlyst _Årsaker til hjertesvikt_ Akutt hjertesvikt kan opptre i forbindelse med hjerteinfarkt, klaffefeil, raskt progredierende hypertensjon og lungeemboli. Kronisk hjertesvikt ses som et seinresultat av mindre infarkter, progredierende klaffefeil og hypertensjon. Alle situasjoner som belaster sirkulasjonen, for eksempel fysiske eller psykiske påkjenninger, infeksjon med temperaturstigning, anemi eller rytmeforstyrrelser, kan være utløsende faktorer for svikt og må behandles dersom hjertet viser dårlig pumpefunksjon. _Mål med medikamentell behandling_ Målet med den medikamentelle behandlingen er å bedre pumpefunksjonen. Det kan gjøres ved å redusere afterload (motstanden i sirkulasjonen) med vasodilaterende legemidler, ved å redusere preload (stuvningen) med diuretika, eller ved kortvarig å styrke slagkraft med positivt inotrope legemidler. _Aktuelle legemiddelgrupper_ * Diuretika (reduserer blodvolumet) * ACE-hemmer eller angiotensin-II-reseptorhemmere (vasodilaterende på arteriesiden og reduserer blodvolumet) * Glyserylnitrat/isosobidmononitrat (vasodilaterende på venesiden) * Hjerteglykosider (positivt inotrope legemidler) * Andre, f.eks. aldosteronantagonister (reduserer blodvolumet) og betablokkere (reduserer sympatikusaktivering) Ved behandling av akutt hjertesvikt i sykehus benyttes også andre legemidler som dopamin, dobutamin og fosfodiesterasehemmere. Disse legemidlene benyttes kun kortvarig under intensivbehandling, bl.a. Siden de gir toleranseutvikling.

Answer 38

Furosemid, hypokalemi: ved at preurinen som når distale tubuli nå har høyere innhold av natrium enn den ville ha hatt uten bruk av diuretika, vil en del av natrium diffundere inn fra tubuluslumen og inn i tubulicellene. Dette fører til økt elektronegativ ladning i lumen av samlerørene. Kalium trekkes derfor ut av tubulicellene og inn i lumen, og tapes med urinen. De viktigste doseavhengige bivirkningene er derfor volumtap og kaliumtap. Hypokalemi gir påvirkning av eksitabiliteten av hjertets ledningssystem og muskulatur (arytmitendens). Ved lengre tids bruk er det derfor nødvendig å gi tilskudd av kalium eller kaliumsparende diuretika. Enalapril, hyperkalemi: pasienter som er hypovolemiske på grunn av bruk av diuretika, saltrestriksjon eller annet volumtap, kan oppleve alvorlig hypotensjon ved bruk av ACE-hemmere. Dette skjer som følge av redusert aldosteronsekresjon og dermed ytterligere tap av natrium og volumtap. Dosen bør derfor vurderes i alle situasjoner der det kan være fare for blodtrykksfall. Siden redusert aldosteronsekresjon fører til økt kaliumkonsentrasjon, kan hyperkalemi oppstå, særlig dersom pasienten samtidig bruker kaliumsparende diuretika.

Answer 39

a. Hypertensjon * Binder seg reversibelt til reseptorene og hemmer beta-adrenerge effekter som fremkalles av noradrenalin og adrenalin. Blodtrykkssenkende effekt knyttes til: * nedsatt kontraktilitet, nedsatt hjerterytme, mindre renin * Sentrale mekanismer (reduksjon av sympatikusaktivitet) senker CO * Reflektorisk økt TPM, men på sikt “re-setting” av TPM til lavere nivå b. Angina pectoris Gir økt symptomlindring og økt fysisk kapasitet ved angina * (Binder seg reversibelt til reseptorene og hemmer beta-adrenerge effekter som fremkalles av noradrenalin og adrenalin) * negativ kronotrop effekt: senker hjerterytme som gir mindre oksygen behov og økt koronar flow (en økt hjerterytme vil hindre tilstrømming av blod gjennom kronarartierene, grunnet blodforsyningen skjer i diastolen. Mindre hviltid = mindre blod til hjerte). * negativ inotrop effekt: nedsatt kontraktilitet gir mindre oksygenbehov * variabel reseptorspesifisitet: beta1-selektive: atenolo, metoprolol, bisoprolol c. Hjertesvikt * Demper sympatikusmedierte kompensasjonsmekanismer og forbedrer sirkulasjonen → gir mindre symptomer og bedrer livskvaliteten (mindre belastning, mindre frekvens og mindre karmotstand) * Små doser betablokkere har vist gunstig effekt ved hjertesvikt. Fordi betablokkere har en negativ inotrop effekt på hjertet, har en lenge vært skeptisk til bruk av betablokkere ved denne lidelsen. Flere studier har imidlertid vist at selektive beta-1-blokkere og kombinerte alfa-1-blokkere og ikke-selektive-betablokkere reduserer symptomer og dødelighet ved moderat til alvorlig hjertesvikt, med nedsatt systolisk funksjon d. Arytmi * Hemmer sympatikusaktivitet i hjertet * Nedsetter normal sinusfrekvens og ledningshastighet i ledningssystemet og vanlige myokardfibre * Reduserer tendensen til spontan ektopisk aktivitet * Klinisk anvendelse: * Forebygge tilbakefall av takyarytmier forårsaket av økt sympatisk aktivitet * Frekvensregulering av atrieflimmer og undertrykking av benigne ekstrasystoler * Ved å forsinke ledningshastigheten vil betablokkere redusere den ventrikulære frekvensen ved atrieutløst flutter og flimmer. Ventrikulære ekstraslag kan reduseres i tilfeller der høy sympatisk aktivitet bidrar til økt impulsdannelse.

Answer 40

Angiotensinkonverterende enzym (ACE) er lokalisert i cellemembraner, spesielt i lunger (stor endoteloverflate). ACE omdanner angiotensin I til angiotensin II, og bryter ned bradykinin i lungene. ACE-hemmere virker selektivt på ACE: Hypertensjon BT = CO x TPM * mindre angiotensin II blir dannet * Mindre karkontraksjon (senker du motstand) * Nedsatt sympatikusaktivitet (senker CO, senker frevens) * Nedsatt syntese av aldosteron (blodvolum går ned og CO senkes) * Nedsatt ADH (blodvolum går ned og CO senkes * Nedsatt hypertrofi av hjerte og kar * økte nivåer bradykinin (vasodilaterende) Hjertesvikt * mindre angiotensin II blir dannet * Mindre karkontraksjon (belastningen på hjertet minskes) * Nedsatt sympatikusaktivitet (senker frekvensen slik at arbeidsmengden senkes) * Nedsatt syntese av aldosteron (mindre blod å pumpe gir mindre belastning på hjertet) * Nedsatt ADH (mindre blod å pumpe) * Nedsatt hypertrofi av hjerte og kar (pumpeevnen svekkes mindre) * økte nivåer bradykinin (vasodilaterende) Rød tekst: Hemmer angiotensinkonverterende enzym som er lokalisert i cellemembraner, spesielt i lunger, slik at ikke angiotensin-I blir kløyvet til angiotensin-II. Nedgang i angiotensin-II fører da til * nedsatt syntese av aldosteron (fordi angotensin-II da ikke binder til reseptorer i binyremargen som hadde ført til produksjon av dette) som fører til at mindre pumper på samlerør dannes og mindre natrium reabsorberes. * nedsatt produksjon av aldosteron og tilstedeværelse av angiotensin-II , vil også gi nedsatt hjertemuskelvekst og muskler rundt kar pga de er veksthormoner. * mindre angiotensin-II binder til hjertet direkte, eller mindre indirekte økning av noradrenalin slik at vasokonstriksjonen går ned og dermed pumpefrekvens og minuttvolum.

Answer 41

Blodtrykket er et produkt av minuttvolum (MV, eller cardiac output, CO) og total perifer motstand. BT = CO \* TPM. CO = slagvolum \* hjertefrekvens. Minuttvolum er mengde blod hjertet sender ut per slag, per minutt. Alle legemidler som brukes vil på en eller annen måte påvirke CO. Påvirker enten slagvolum eller hjertefrekvens (kontraktilitet). _Faktorer som bestemmer og regulerer blodtrykket:_ Grunnleggende: * Hjertets minuttvolum (eller CO) * Perifer motstand * Arteriolediameter * Aktivitet i det sympatiske nervesystemet * Lokale mekanismer * Blodets viskositet (antall RBC, plasmaproteiner) * Blodvolum (Na+, væskebalanse, renale mekanismer * Genetikk Ytterligere påvirkning av: * Fysisk aktivitet (akutt økning, reduksjon på sikt) * Saltinntak * Vektreduksjon hos overvektige * Sinnstilstand (Adrenalinnivå), alkohol, måltider/GI-aktivitet Sympatikus aktiveres som svar på blodtrykksfall * Baroreseptorer registrerer endring i blodtrykk Sympatikusaktivering (NA, adrenalin) gir * Økt hjertefrekvens (positiv kronotrop effekt) * Økt kontraktilitet (positiv inotrop effekt) * Økt vasokonstriksjon * Økt reninfrisetting * Økt venøs return Parasympatisk aktivering (ACh) gir motsatte effekter på hjertet Angrepspunkter for medikamentell behandling: * Minuttvolum (CO) * Diuretika ? * Total perifer motstand (TPM) * Alfa- og beta-adrenerge blokkere ? Fra illustrert: All medikamentell behandling av hypertensjon tar utgangspunkt i ett eller flere av følgende alternativer: * Reduksjon av hjertets blodvolum * Reduksjon av motstanden i karsystemet ved å få de prekapillære sfinkterne til å utvide seg (betablokkere?) * Reduksjon av det sirkulerende blodvolumet (ACE-hemmer, Angiotensin-II-reseptor-antagonister, diuretika, kalsiumantagonister?) * Økning av blodansamlingen på venesiden i kretsløpet (akuttbehandling) Medikamentvalget bestemmes ut fra hypertensjonens årsak, alvorlighetsgrad, hvor hurtig den har progrediert, og andre samtidige sykdommer. Hensyn tas også til den vitenskapelige dokumentasjonen som finnes for de ulike legemiddelgruppene. Effekten av diuretika kombinert med betablokkere vurderes å være godt dokumentert. ACE-hemmere og kalsiumantagonister benyttes også i utstrakt grad Aktuelle legemiddelgrupper: * Diuretika: øker urinutskillelsen og reduserer dermed væskevolumet i blodbanen og indirekte i vevene * Betablokkere: blokkerer reseptorer i hjerte og arterie slik at noradrenalin og adrenalin får redusert virkning, demper sentralnervøs stimulering av hjerte og arterier og demper aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteron-systemet * ACE-hemmere: hemmer dannelsen av angiotensin-II ved å hemme ACE, reduserer sekresjonen av aldosteron * Angiotensin-II-reseptor-antagonister: hemmer angiotensin-II ved å blokkere angiotensin-II-reseptorer * Kalsiumantagonister: hemmer innstrømning av kalsiumioner i hjertemuskelceller og i glatt muskulatur i blodårer

Answer 42

Fordi høyt blodtrykk over tid kan føre til andre hjerte-kar sykdommer, og risikoen for hjerneslag og hjerteinfarkt øker, kraftig belastning på blodårer og hjertet

Answer 43

**1. ACE-hemmere** Angiotensinkonverterende enzym (ACE) er lokalisert i cellemembraner, spesielt i lunger (stor endoteloverflate). ACE omdanner angiotensin I til angiotensin II, og bryter ned bradykinin i lungene. ACE-hemmere virker selektivt på ACE: * mindre angiotensin II blir dannet * Mindre karkontraksjon (senker motstand) * Nedsatt sympatikusaktivitet (senker CO) * Nedsatt syntese av aldosteron (senker CO) * nedsatt ADH (senker CO) * Nedsatt hypertrofi av hjerte og kar * økte nivåer bradykinin (vasodilaterende) * Gunstig ved hypertensjon, spesielt hos pasienter med samtidig hjertesvikt og dårlig perifer sirkulasjon, siden perifer motstand nedsettes. Ved hypertensjon med høy hjertefrekvens kan ACE-hemmere med fordel kombineres med betablokkere. ACE-hemmere har vist gunstige effekter ved reduksjon av kardiovaskulær sykelighet og risiko for død. * forsiktig ved redusert nyrefunksjon med hyperkalemi **2. Tiaziddiuretika** * Sekreres inn i tubuluslumen via sekresjonsmekanismer for svake organiskes yrer * Hemmer Na+-Cl- transport i distale tubuli (bindes til Cl- setet) * Nedsatt reabsorpsjon av Na+ gir økt diurese og lavere blodvolum, CO og blodtrykk * På sikt normaliseres CO, men TPM vil være nedsatt og dermed vil blodtrykksreduksjonen vedvare * Binder til klor setet i natrium-klor transporten i distale tubuli. Her er det få pumper i utgangspunktet, derfor hemmer den svakt (low-ceiling). Ved binding vil ikke natrium pumpes ut og bli tatt opp i blodet, vann blir da heller ikke dratt med og blodvolum synker. Minuttvolum (CO) senkes og blodtrykket senkes. * Har moderat blodtrykkssenkende effekt. Det er vist at tiazider har forebyggende effekt mot følgetilstander av hypertensjon. Tiazider er førstehåndsmidler ved moderat hypertensjon, og kan benyttes som tillegg til de fleste andre midler mot hypertensjon. * ikke ved svekket nyrefunskjon **3. Beta-blokkere** * Binder seg reversibelt til reseptorene og hemmer beta-adrenerge effekter som fremkalles av noradrenalin og adrenalin. Blodtrykkssenkende effekt knyttes til: * nedsatt kontraktilitet, nedsatt hjerterytme, mindre renin * Sentrale mekanismer (reduksjon av sympatikusaktivitet) * Reflektorisk økt TPM, men på sikt “re-setting” av TPM til lavere nivå Sentral plass i behandling av hypertensjon, og er spesielt godt egnet dersom det foreligger angina pectoris og/eller rask hjertefrekvens. Ikke fullt forstått virkningsmekanisme, men en antar at effekten skyldes en kombinasjon av direkte blokkering av katekolaminer, redusert sympatikusaktivitet og redusert aktivitet i RAAS. Alle effektene bidrar til å redusere blodtrykket. * Dersom astma burde en selektiv beta 1 blokker brukes **4. Kalsiumantagonister (kalsiumkanalblokker)** * Svak diuretisk, men klar antihypertensiv effekt. Aldosteronantagonisme: nedsatt reabsorpsjon av Na+ og nedsatt ekskresjon av K+ og H+. (spironolakton, eplerenon) * Hemmer transport av NA+ over den luminale membranen (amilorid) * Blokkerer slik at kalsium ikke går inn i hjertemuskelog kontraktilitet senkes (CO går ned og blodtrykk ned) * Benyttes i behandlingen av hypertensjon hos pasienter med dårlig perifer sirkulasjon, som ved angina pectoris, diabetes mellitus og ved hypertensjon hos astmatikere, hvor en ikke ønsker betablokkernes konstringerende effekt på bronkialmuskulaturen. Om en ikke når til målet med en kalsiumantagonist alene, kan det være nyttig med tillegg av en betablokker eller et vanndrivende legemiddel. Det er ikke vist at kalsiumantagosniter har samme gunstige forebyggende effekt mot følgene av hypertensjon som diuretika, betablokkere eller ACE-hemmere. Denne legemiddelgruppen brukes derfor i mindre grad nå enn tidligere. * Kalsiumantagonistene som virker på blodkar fører til redusert perifer motstand og kan være gunstig å bruke ved dårlig perifer sirkulasjon som ved diabetes og hypertensjon (særlig hos astmatikere som ikke burde bruke uselektive betablokkere). - Kalsiumantagonistene som virker på hjertet er egnet ved hypertensjon uten dårlig perifer sirkulasjon med samtidig høy hjertefrekvens.

Answer 44

**Betablokkere:** * mål: gir økt symptomlinding og fysisk kapasitet ved angina * virkningsmekanisme: binder til beta-1-adrenerge reseptorer (antagonister) og virker hemmende ved å senke hjertefrekvens (utkorrerer adrenalin og noradrenalin). Altså senker sympatikusaktivitet. Senker da arbeidsmengde og da oksygenbehov. fra forelesning: * negativ kronotrop effekt: nedsatt hjertesytme, nedsatt oksygenbehov og økt koronar flow. * negativ inotrop effekt: nedsatt kontraktilitet og nedsatt oksygenbehov * variabel reseptorspesifisitet: beta-1 selektive :atenolol, metoprolol, bisoprolol **Kalsiumkanalblokkere:** Kalsiumantagonister hemmer innstrømming av kalsiumioner gjennom langsomme kalsiumkanaler først og fremst i glatte muskelceller i karvegg og i myokardceller. Virkningene er derfor vasodilatasjon og nedsatt myokardkontraksjon, hjertefrekvens og AV-overledningshastighet. Kalsiumantagonistene kan øke oksygentilførselen til myokard ved å dilatere koronarkarene og kan redusere oksygenbehovet ved å redusere den perifere karmotstand og ev. ved å redusere hjertets kontraksjonskraft og frekvens. Ved koronarsykdom kan imidlertid dilatasjonen av arterioler føre til økning av blodtilførsel til det ikke-iskemiske myokard på bekostning av blodtilførselen til det iskemiske myokard («koronar stjeling»). Dette kan motvirke den gunstige effekten og i verste fall øke iskemien hos noen pasienter.

Answer 45

Virkestoff: Acetylsalisylsyre (tromboseprofylakse) Virkningsmekanisme: Irreversibel hemming av enzymet syklooksygenase-1 i blodpaltene, noe som reduserer syntesen av tromboksan A2 og andre prostaglandiner i blodplatene. Gir nedsatt aggregasjons- og “release”-funksjon gjennom hele blodplatens levetid. Blødningstiden forlenges i inntil en uke etter en litt større dose. Bivirkninger: økt blødningstendens, diaré, dyspepsi (fordøyelsesproblemer), halsbrann, kvalme, malaise (uvelhetsfølelse, sykdomsfølelse), oppkast https://www.legemiddelhandboka.no/L4.5.7.1/Acetylsalisylsyre

Answer 46

Organiske nitrater: Relakserer glatt muskulatur, mest på venøs side slik at preload går ned og oksygenbehovet til myokard reduseres. Bedrer koronar flow ved dilatasjon av kollaterale årer. (slik at vevet som hadde redusert tilførsel av blod pga plakk får blod likevel, gjennom en annen åre) Høye doser: også ateriell vasodilatasjon gir nedsatt afterload og blodtrykksfall Bilde: * metabolisme gir frisetting av NO (glutation-avhengig) * NO aktiverer guanylatcyklase og gir økning i cGMP * Økt cGMP aktiverer protein kinase G → aktivering av myosin light chain fosfatase → defosforylering av myosin light chain + hemming av Ca2+ - indusert sammentrekning av glatt muskulatur → vasodilatasjon og relaksasjon

Answer 47

Kalium konkurrerer med digitalis om bindingssete på pumpa. Så ved hypokalemi vil digitalis få kraftigere effekt fordi det er mindre konkurranse og ved hyperkalemi vil digitalis få lavere effekt pga mer konkurranse. Illustrert: digitalisglykosidene konkurrerer med kalium om bindingsplaseen på natrium-kalium-ATP-asen. Ved lav kalium vil graden av binding av digitalis øke. Lav kaliumkonsentrasjon gir derfor økt effekt av samme konsentrasjon av digitalis. Med økende effekt øker også faren for arytmi.

Answer 48

Trombolyseprofylakse: * platehemmere ASA/klopidorgrel * antikoagulasjon warfarin Antianginøs behandling: * meikamenter, kriurgi (ACB), stentimplantasjon Forebygge nytt infarkt, arytmi og plutselig død: * betablokkere * ACE-hemmere/AT2- blokkere hvis redusert venstre ventrikkefunskjon Lipidsenkende behandling? Optimalisere behandlingen av andre sykdommer av betydning (diabetes, tyroideaforstyrrelser)

Answer 49

* Angina pectoris er brystsmerter som skyldes misforhold mellom hjertets oksygenbehov og kransårenes evne til å forsyne vevet med oksygenrikt blod * aterosklerose er årsak * smerte bak brystbein, stråling til venstre arm og hal * pustevansker * risikofaktor for infarkt * Risikofaktorer for angina:økt blodtrykk, høyt kolesterol, vektøkning, stress, alkohol, høy alder, røyking, arv, diabetes, inaktivitet * Mål med behandling: redusere smerte, redusere behovet for oksygen (ved å redusere belastning), øke gjennomblødning, redusere sjanse for alvorlig rytmeforstyrrelse og hjerteinfarkt * Aktuelle legemidler: organiske nitrater (frigjør nitrogenoksid som relakserer glatt musklatur), betablokkere (negativ kronotrop effekt: nedsatt oksygenbehov, økt flow, nedsatt hjerterytme, negativ inonotrop effekt: nedsatt kontraktilitet, nedsatt oksygenbehov) , kalsiumkanalblokker (blokkere L-type kalsiumkanaler og gir mindre kalsium intracellulært som da gir vasodilatasjon og negativ kronotrop effekt og negativ ionotrop effekt) **Angina pectoris** Angina pectoris er brystsmerter som skyldes misforhold mellom hjertets oksygenbehov og kransårenes evne til å forsyne vevet med oksygenrikt blod. Åreforkalkning forsnevrer kransårene og begrenser vevets gjennomstrømning. Symptomene melder seg først ved anstrengelse, men kan være til stede under hvile ved langtkommen sykdom. Ved angina pectoris er smertene lokalisert bak brystbeinet som en sammensnørende fornemmelse. Smertene stråler ofte til hals og venstre arm, og kan ledsages av lufthunger. **Anatomi, fysiologi og patofysiologi** Blodforsyningen til hjertemuskelen skjer via høyre og venstre koronararterie, som har sitt utløp fra aorta, like over aortaklaffen. Koronararteriene forsyner hver sin del av hjerter og har normalt liten innbyrdes forbindelse. Den dårlige interne kommunikasjonen forsterkes av ordningen med endearterier. Akutt forstyrret gjennomblødning i ett område av hjertemuskelen kan derfor bare i liten grad erstattes av økt gjennomblødning i en annen tilgrenset gren. Dersom innsnevringen skjer gradvis, vil tilgrensende arterier til en viss grad kunne overta forsyningen til et slikt område. _Sirkulasjon i koronararteriene skjer i diastolen_ I systolen, når hjertet trekker seg sammen, klemmes koronararteriene delvis sammen. Det er derfor liten koronar sirkulasjon i venstre ventrikkels vegg under systolen. Når diastolen inntrer, slapper hjertemuskelen av, og koronarsirkulasjonen reetableres. Blodtrykket i aortaroten driver blodet gjennom koronararteriene. Av den grunn skjer koronar sirkulasjon særlig i diastolen. Økning i hjertefrekvensen forkorter diastolen, og kan derfor forverre den koronare gjennomblødningen. **Mål med medikamentell behandling** Målet med behandlingen er først og fremst å redusere smertene, men også å redusere sjansene for alvorlige rytmeforstyrrelser og hjerteinfarkt. Behandlingen tar sikte på å bøte på misforholdet mellom oksygenbehov og oksygentilbud ved å bedre gjennomblødningen av myokard, eller ved å redusere hjertets arbeid slik at oksygenbehovet reduseres. Det siste kan skje ved å redusere hjertets slagkraft, blodtrykket eller hjertets slagfrekvens. Angina pectoris er en risikofaktor for utvikling av hjerteinfarkt. For å hindre videre aterosklerose og derved forebygge hjerteinfarkt bør pasientene behandles med acetylsalisylsyre i lav dose. **Aktuelle legemidler** * Organiske nitrater: utvider særlig vener, men også arterier, og gir dermed en omdisponering av blodvolumet i blodåresystemet. Bedrer kollateral blodgjennomstrømning i iskemisk vev i hjertemuskelen. * Betablokkere: blokkerer reseptorer i hjerte og arterier slik at noradrenalin og adrenalin får redusert virkning. Demper sentralnervøs stimulering av hjerte og arterier, og demper aktiviteten i RAAS. * Kalsiumantagonister: hemmer innstrømning av kalsiumioner i hjertemuskelceller og i glatt muskulatur i blodårer.

Answer 50

* antianginøs behandling: * medikamenter, kirurgi (ACB), stentimplantasjon * Tromboseprofylakse * platehemmer (acetylsalisylsyre, klopidogrel * antikoagulasjon (warfarin) * forebyggende nytt infarkt, arytmi og plutselig død * betablokkere * ACE-hemmer/AT2-blokker hvis redusert venstre ventrikkelfunksjon * lipidsenkende behandling * kolesterolsenkende (statiner), mindre risiko for åreforkalkninger * optimalsere behandingen av andre sykdommer av betydning (diabetes, tyorideaforstyrrelser) Blodpropp kommer av aeterosklerose og alle disse medikamentene vil være med på å redusere utviklingen av aeterosklerose som kan forårsake hjerteinfarkt.

Answer 51

Ved iskemiske hjertesykdommer er oksygenbehovet høyere enn oksygentilførsel. Dette kommer av at myokard mangler evne til anaerob metabolisme, som gir smerter og celledød. Sykdommer under denne kategorien er angina pectoris (kommer som regel av aterosklerose av koronararterie, stabil/ustabil), hjerteinfarkt (trombotisk okklusjon av en koronararterie), plutselig hjertedød, hjertesvikt etter gjennomgått infarkt (post-infarkt svikt) Årsaker til IHD * oftest multifaktoriell * redusert O2-tilførsel (aterosklerose) * økt o2-behov (ventrikkelhyertrofi, overvekt) * redusert evne til O2-transport (anemi, astma, KOLS) * legemidler kan utløse/ forverre IHD * ergotalkaloider (koronar vasokonstriksjon) * betaadrenerge agonister (øker hjerterytme og kontraktilitet) * rusmidler (kokain, amfetamin) * hjeret er et relativt dårlig perfundert organ, sett i forhold til sitt store metabolske behov Risikofaktorer (IHD er en livsstilssykdom) * diabetes * hyperlipidemi * hypertensjon * røyking * fysisk inaktivitet * arv * kjønn * alder → aterosklerose Målet med den medikamentelle behandlingen av IHD * gjennopprette balansen mellom O2-behov og O2-tilførsel slik at pasienten oppnår symptomlindring og økt fysisk kapasitet (økt koronar perfusjon, senket metabolsk behov i myokard) * legemidler er 2. behandlingstrinn: alltid ikke-medikamentell risikoreduksjon (livsstilsintervensjon) i bunnen _Legemiddelgrupper som brukes:_ * organiske nitrater * betablokkere * kalsiumkanalblokkere * ACE-hemmere, AT2 - blokkere * PLatehemmere, warfarin, nyere antikoagulantia * lipidsenkende midler

Answer 52

Bivrikninger: * flushing, vamrfølelse i ansikt og hals, hodepine, takykardi, hypotensjon ikke seponere plutselig pga rebound effekt (økende/ustabil angina eller hjerteinfarkt pga spasmer i koronarkar). Toleranseutvikling: må ha et opphold i løpet av døgnet for å unngå ved bruk av alkohol potenseres bivrikningsprofilen og kan påvike evnen til å kjøre bil og maskiner i mindre eller moderat grad.

Answer 53

Eldre sitter mye stille (bevegelse bra for beinbygning) og får osteoperose. Menopausen

Answer 54

Prinsipper: * dilatere bronkiene (beta-2 agonist,, PED 4- hemmer, teofyllin, antikolinergika), redusere slimproduksjon (mykolytika, teofyllin, antikolinergika), mindre aktivering av inflammatoriske celler (PED4-hemmer, glukokorikoider, teofyllin), * avhenig av effekt og bivrikning hos den enkelte pasient (og alvorlighetsgrad av kols) * glukokotikoider er lite effektive * forebygging av infeksjonssykdommer med pneumokokk og influensavaksine kan være hensiktsmessig Akutt forverring: bronkodilaterende legemidler, perorale glukokotikoider, oksygen, bredspektret antibiokika ved tegn på infeksjon, mykolytika.

Answer 55

* kronisk obstruktiv lungesykdom * motstand i luftvegen krever mye energi for å puste * utvikles over år * ikke fult reversibel (som astma9 * hovedårsak; vedvarende hevelse, unormalt mye slimproduksjon --\> desturksjon av alveroler, emfysem * progredierende * assosiert med en inglammatorisk reaksjon * ikke klarlagte inflammatoriske mediatorer (naturofiler, makrofager, t-lymfocytter) * hovedrisikoen: røyk (80%), luftforurensning, mangel på proteasehemmereme, barneastma * symptomer: hoste, kronisk hoste med forverringer, tung pust, økt slimproduksjon * forverring: starter med infeksjon, åndenød, sykehus * behandling: b2-agnosit, antikolinergika, teofllin, PDE4-hemmere. glukokotikoider ved alvorlig, akutt oksygen * forebygging: influensavaksine

Answer 56

_Atrovent (Antikolinergikum) [4]_ Virkestoff: Ipratropiumbromid Indikasjon: Bronkialobstuksjon ved KOLS Virkningsmekanisme: Virker på muskarine reseptorer i bronkienes glatte musklatur og gir bronkodilatasjon. Virkningen er spesifikk på lungene og ikke av systemisk karakter. Påvirker ikke mucociliær transport, sekretproduksjon eller gassutvekslingen. Halveringstid: ca 1,6 timer Bivirkninger: tørre slimhinner i øvre luftveier _Ventoline (beta-2-agnist) [5]_ Virkestoff: Salbutamol Indikasjon: Bronkospasme ved KOLS Virkningsmekanisme: Virker selektivt på beta 2 reseptorer i bronkialmuskuaturen og gir dilasjon. Halveringstid: 3-5 timer Bivirkninger: irritasjon i munn og svelg _Mucomyst (mukolytikum) [8]_ Virkestoff: Acetylcystein Indikasjon: Slimløsende ved KOLS. Virkningsmekanisme: Ved å splitte disulfid-bindinger reduserer acetylcystein viskositet i bronkialsekret ved inhalsjon, reduksjon i antall eksaerbasjoner, antioksiderende effekt. Bivrikninger: lokalirriterende, kan provosere bronkospasme

Answer 57

Obs, svaret er ikke redusert med 15 %

Answer 58

* Maligne celler (ondartet): invaderer omkringliggende vev og metastaser * Metastasering: spredning via blod- eller lymfesystem * Adjuvant behandling: tillegg etter primær behandling

Answer 59

Prinsipp for kombinasjonsterapi: * Maksimal celleskade * Ulike virkningsmekanismer (noncross resistant) * Samtidig bruk av ulike legemidler gir lavere risiko for seleksjon av dobbelt resistente celler * Ulik bivirkningsprofil: kan gi legemidler i maksimal dose. Bivirkningene kan oppheve hverandre hvis de har motsatt bivirkning. * Legemiddelkombinasjoner og rekkefølge for administrasjon er ikke tilfeldig! * Heterogen tumor. Forskjellige celler i tumoren kan bli rammet av forskjellig cytostatika.

Answer 60

Motgiften leukovorin (folinsyre) Hemmer enzymet dihyrdofolat reduktase som omdanner folsyre til tetrahydrofolat og på den måten hemmer dannelse av nukleinsyrebaser og videre syntese av RNA og DNA Metotreksat er nyretoksisk og skilles ut i nyrene ved pH under 7. man må derfor tileggsbehandle med væskeerstatning og man må overvåke pH i urinen. vil ha basisk pH.

Answer 61

Glukokortikoider har vist hemmende effekter på lymfocyttproliferasjon og brukes i behandling av leukemi og lymfomer. Deres evne til å senke forhøyet intrakranielt trykk og dempe noen av bivirkningene fra kreftlegemidler, som kvalme og oppkast, gjør dem nyttige som støtteterapi i behandling av kreft og i pallativ behandling. Leukemiceller er veldig sensitive for prednisolon. Passiv diffusjon inn i leukemiceller -\> binder til glukokortikoidereseptorer -\> translokasjon til kjernen -\> induserer cellulære prosesser -\> apoptose. (Emma)

Answer 62

Hemmer enzymet dihyrdofolat reduktase som omdanner folsyre til tetrahydrofolat og på den måten hemmer dannelse av nukleinsyrebaser og videre syntese av RNA og DNA

Answer 63

Folinsyre har en ekstra funksjonell gruppe, formyl-gruppe. Folinsyre foreligger i aktiv form, mens folsyre må bli aktivisert ved hjelp av dihydrofolat reduktase. Et eksempel på bruken av folsyre og folinsyre er ved behandling med metotreksat, som hemmer dihydrofolatreduktase. Folinsyre kan gis som antidot ved en overdosering med metotreksat fordi den nedsatte enzymeffekten ikke spiller noen rolle for aktiveringen av folinsyre. Data tyder på at friske celler i større grad enn kreftceller tar opp folinsyre, slik at disse i større grad kan spares (6). Folinsyre brukes i spesielle tilfeller, og gis da i form av kalsiumfolinat. Det er derfor vanligere å benytte benevnelsen folinat enn folinsyre. Det vil være en alvorlig feil å forskrive eller gi folsyre til pasienter som skal ha folinsyre.

Answer 64

**osteoporose** * glukokotikoider påvirker beintettheten ved regulering av kalsium og fosfatmetabolisme samt nedbrytning av kollagen. * Fysiologiske konsentrasjoner av glukokortikoider trengs for osteoblastdifferensiering. Høyere konsentrasjoner hemmer beindannelse ved å hemme osteoblastdifferensiering og aktivitet, og kanskje stimulere virkningen til osteoklaster - som fører til osteoporose. **Hypokalemi** * glukokortikoider har effet på mineralkorikoidreseptorer og vil derfor påvirke elektrolyttbalansen. det vil si at glukokotikoider øker reabsorbsjon av natrium og vann og dermed øker utskillelse av kalium og h+. Derfor kalemi.

Answer 65

* I tilegg demineraliseriseres skjelettet gradvis etter 40 års alderen. * Østrogen innaktiverer osteoklaster og stimulerer nydannelse av bein * menn har mer benmasse å ta av, derfor kvinner mer utsatt.

Answer 66

Funksjoner: * opprettholde normal mineralisering av skjelettet * optimal eksitabilitet i nerve og muskelvev * for å opprettholde balanse i blodkoagulasjonen Regulering: * interaksjoner med PTH og ulike former av vitamin D: kalsitonin spiller også en rolle. * kalsitonin reduserer kalsiumkonsentrasjonen ved å hemme aktivitetet til osteoklastene i beinvev. (sekrejon av kalsitonin fra tyroidea reguleres av kalsium kons i plasma via negativ feedback) * PTH mobiliserer kalsium fra bein, fra tarm og reduserer utskillelse av kalsium fra nyrene. * PTH regulerer syntesen av kalsitriol som gjør det samme Daglig omsetning av benmineraler under remodellering involverer omkring 700 mg kalsium. Kalsium har flere ulike roller i fysiologisk funksjon. Intracellulær kalsium er en del av signaleringsmekanismen i mange celler, så konsentrasjonen av kalsium i ekstracellulær væske og plasma, som normalt ligger på 2,5 mmol /L, må kontrolleres med god presisjon. Konsentrasjonen av kalsium i plasma blir regulert av interaksjoner mellom PTH og ulike former vitamin D: kalsitonin spiller også en rolle. Absorpsjon av kalsium i tarmen involverer et kalsiumbindende protein hvor dets syntese blir regulert av kalsitriol. Det er sannsynlig at all kalsiuminnhold i kroppen blir regulert for det meste av dets absorpsjonsmekanisme fordi kalsium i urinen normalt forblir mer eller mindre konstant. Men, med høy konsentrasjon av kalsium i blodet vil mengde urinutskillelsen økes og med lav konsentrasjon av kalsium i blodet vil sekresjonen bli redusert av PTH og kalsitriol, som begge øker kalsiumreabsorpsjon i de renal tubuli.

Answer 67

Reduksjonen av benmasse med forvrengning av strukturen (endret mikroarkitektur) til benet kalles osteoporose. Osteoporotiske ben brekkes lett etter minimal skade (systemisk skjelettsykdom som karakteristerisk av lav benmasse og endret mikroartiktektur med nedsatt beinstyrke og økt risiko for frakturer). Osteoperose kan deles inn i primær osteoporose eller sekudnær osteoporose. Den primære er postmenpasual osteoporose (nedsatt østrogensyntese) og aldersbetinget osteoperose (mangelfult kosthold, demineralisering skjer gravis etter 40 år). Sekundær er på grunn av annen sykdom som leversvikt, nyresvikt, anoreksi, malabsorbsjon i tarmen og hormonell forstyrrelse av kalsiumstoffskiftet, samt etter langtidsbehandling av kortison (øker effet av osteoklaster og reduserer effekt av osteoblaster). Sydommene fører til mangel av vitamin D. Gjennom hele livet skjer det en kontinuerlig nedbrytning og gjenoppbygning av beinvev hele tiden. Nydannelse ivaretas av osteoblaster og nedbrytning gjøres av osteoklaster. Dersom det brytes ned fortere enn det bygges opp fører dette til endring i benstruktur og er mer utsatt for brudd. De vanligste årsakene til osteoporose er postmenopausal mangel på østrogen og aldersrelatert forverring i benhomeostase. Det er estimert at 50 % kvinner og 20 % menn over 50 år vil få et benbrudd grunnet osteoporose. Med økende levetid har osteoporose økt til epidemiske proporsjoner, og er et viktig helseproblem, som påvirker rundt 75 millioner mennesker i USA, Japan og Europa. Andre predisponerende faktorer inkluderer katabolske hormoner som gir nedbrytelse av protein, slik som i overproduksjon av tyroksin eller ved administrasjon av glukokortikoider

Answer 68

_Legemidler mot benforstyrrelser:_ To typer legemidler er i bruk for behandling av osteoporose 1. Antiresorptive legemidler som senker bentap (bisfosfonat, kalsitonin, selektive østrogenreseptormodulatorer (SERMs), denusomab og kalsium) 2. Anabolske legemidler som øker bendannelse (PTH og teriparatide) Strontium har begge effektene. Rickets og osteomalacia blir behandles med vitamin-D preparater. **Bisfosfonater:** Bisfosfonater er enzymresistente analoger av pyrofosfat, en normal komponent i vevsvæske som akkumulerer i ben, og har en rolle i reguleringen av bendannelse. Bisfosfonater hemmer bendannelse ved en mekanisme som hovedsakelig virker på osteoklastene. De danner komplekser med kalsium i benmatriks, og blir frigitt sakte mens ben blir spist av osteoklaster, som så blir eksponert for høye doser av legemidlet. _Virkningsmekanisme:_ * kompleks med kalsium * frigis når osteoklastene kommer * virker på osteoklaster (enten ved inkorporering som fører til apoptose eller ved å hindre dem i å sette seg fast på ben) Bisfosfonater reduserer hastigheten til omsetningen av ben. De kan bli gruppert i to klasser: 1. enkle forbindelser som er veldig lik pyrofosfat (eks. etidronate). Disse blir inkorporert i ATP-analoger som akkumulerer inni osteoklastene og fremmer deres apoptose. 2. Potente, aminobisfosfonat (f.eks pamidronate, alendronate, risedronate, ibandronate, zoledronate). Disse hindrer bendestruksjon ved å interferere med overflateproteiner på osteoklastene, akkurat i festet, ved å sette på hydrofobe molekyler, og dermed forhindre osteoklastene i å feste seg til ben. _Farmakokinetikk:_ Bisfosfonater gis oralt på tom mage, med mye vann sittende/stående minst 30 minutter før frokost, grunnet deres tilbøyelighet til å forårsake alvorlige øsofagale problemer. De blir dårlig absorbert fra magen. Rundt 50 % av det absorberte legemidlet akkumulerer til steder hvor benmineraliseringen finner sted, hvor det forblir adsorbert til hydroksyapatikrystaller, potensielt for måneder eller år, til benet er destruert. Fritt legemiddel blir sekrert uforandret av nyrene. Absorpsjonen påvirkes av mat, spesielt melk, så legemidlet må tas på tom mage. Bivirkninger inkluderer forstyrrelser i GIT, inkludert peptisk magesår og øsofagitt. Bensmerter forekommer noen ganger. Atypiske femorale frakturer blir beskrevet ved langtidsbruk, spesielt for osteoporose. Der det behøves langtidsbehandling med bifosfonater burde det gjøres reevaluering periodevis. Gitt intravenøst kan noen bisfosfonater føre til osteonekrose av kjeven, spesielt hos pasienter med maligne sykdommer: en tannsjekk trengs før behandling. Etter infusjon med zoledronate blir kalsium og vitamin D administrert i minst 10 år. _Klinisk bruk:_ Alendronate og risedronate gis oralt som profylakse og behandling mot osteoporose. Etidronate er et alternativ. Clodronate blir brukt av pasienter med maligne sykdommer som involverer ben, og pamidronate gis ved intravenøs infusjon for å behandle hyperkalsemi ved malignitet eller Pagets sykdom. Ibandronate gis intravenøst hver 3-4 uke for pasienter med brystkreftmetastase til ben eller hver 3 måned for å behandle postmenopausal osteoporose. Zoledronate, som gis som intravenøs infusjon, blir brukt for avansert malignitet hvor ben er involvert, for Pagets sykdom og utvalgte tilfeller av osteoporose når det tas en gang i året. **Østrogen og relaterte forbindelser:** * stimulerer nydannelse av bein * inaktiverer osteoklaster Senkning av endogent østrogen er en viktig faktor i postmenopausal osteoporose, og det er bevist at å gi østrogen som hormonerstatningsterapi (HRT) kan forhindre dette. Men HRT har virkinginer på mange systemer, og nyere legemidler har blitt utviklet, som virker som agonist i noen vev, men som antagonist i andre vev. Disse kalles selektive østrogenreseptormodulatorer (SERMs). **Raloxifen:** Raloxifen er en SERM som stimulerer osteoblaster og hemmer osteoklaster. Den virker også som agonist på kardiovaskulære systemer, og som antagonist på brystvev og livmor. Den blir godt absorbert i GIT og gjennomgår voldsom first-pass metabolisme i leveren til å gi glukuronid, som gjennomgår enterohepatisk gjenvinning. Biotilgjengeligheten er bare 2 %. Tross lav plasmakonsentrasjon blir raloxifen konsentrert i vev, og blir konvertert til en aktiv metabolitt i leveren, lunge, ben, milt, livmor og nyre. Halveringstiden er gjennomsnittlig 32 timer. Legemidlet blir sekrert hovedsakelig via avføring. Bivirkninger inkluderer hetetokter, leggkramper, influensalignende symptomer og perifere ødemer. Mindre vanlig er tromboflebitt og tromboembolisme. Andre sjeldne bivirkninger er trombocytopeni, forstyrrelser i GIT, utslett, økt blodtrykk og arteriell tromboembolisme. Raloxifen er ikke anbefalt for primær forebygging av osteoporotiske brudd, men er et alternativ til bisfosfonat for sekundær forebygging hos postmenopausale kvinner som ikke tåler bisfosfonat. **Paratyreoidhormon og teriparatide:** * stimulere osteoblastaktivitet (flere, bedrer funskjonen til allerede eksisterende, hindre apoptose av dem) PTH gitt i små doser stimulerer paradoksalt osteoblastaktivitet og øker bendannelsen og blir brukt av spesialister til å behandle noen pasienter med osteoporose, særlig de med alvorlig sykdom. Virkestoffet som brukes i dag er teriparatide, peptidfragment av rekombinant PTH. En annen peptidanalog er i utvikling. Teriparatide reverserer osteoporose ved å stimulere nydannelse av ben. Det øker benmassen, strukturell integritet og benstyrke ved å øke antall osteoblaster og aktivere de osteoblastene som allerede er i benet. Den kan også redusere osteoblastapoptose. Det virker på PTH1 og PTH2, GPCR på cellemembranen på målcellene, og dets effekt er mediert gjennom aktivering av adenylys cyclase og fosfolipasene A, C og D, og konsekvent økning i cAMP og intracellulær kalsium. Teriparatide gis subkutant en gang daglig. Den er godt tolerert, og har få bivirkninger. Kvalme, svimmelhet, hodepine og leddsmerte kan forekomme. Mild hyperkalsemi, forbigående ortostatisk hypotensjon og leggkramper har blitt rapportert. **Strontium:** * mekanisme ukjent men hemmer nedbryting av bein og stimulerer dannelse Strontium hemmer benspising og stimulerer også til bendannelse. Det forhindrer vertebral og ikke-vertebrale brudd i eldre kvinner. Men i likhet med barium, blokkerer kaliumkanaler som er ansvarlig for basal vasodilatering og er assosiert med økt risiko for kardiovaskulære sykdommer, inkludert myokardial infarkt. Det kan også forårsake alvorlige allergiske reaksjoner, og dets bruk er restriktert til spesialisert som behandler alvorlige former for osteoporose. Mekanismen er ikke klar. I likhet med kalsium blir strontium absorbert fra tarmen, inkorporert i ben og sekrert via nyrene. Strontiumioner stimulerer kalsiumsensorreseptorer og får preosteoblaster til å differensiere til osteoblaster, som øker bendannelsen og sekrerer osteoprotegrin. Strontium hemmer osteoklastene, altså senker benspising. Strontiumatomer er adsorbert på hydroksyapatite krystaller, men blir til slutt byttet ut med kalsium i benmineralene og forblir i ben i mange år. Legemidlet er godt tolerert; lav insidens av kvalme og diaré er rapportert. **Vitamin-D preparater:** Vitamin D-preparater blir brukt i behandling av vitamin D-mangel, benproblemer assosiert med renal feil og hypoparatyreoidisme. Det viktigste preparatet som er klinisk brukt er ergokalsiferol. Andre preparater er alfakalsidol og kalsitriol. Alle kan gis oralt og er godt absorbert med mindre det forekomme obstruktiv leversykdom (vitamin D er fettløselig og gallesalter er nødvendig for absorpsjon). Paricalcitol, en syntetisk vitamin D analog med mindre potensial til å forårsake hyperkalsemi blir brukt til å forhindre sekundær hyperparatyreoidose som forekommer hos pasienter med kronisk renal feil grunnet assosiert hyperfosfatemi. Gitt oralt blir vitamin D bundet til spesifikke alfaglobuliner i blodet, og eksogent vitamin D kan blir funnet i fett mange måneder etter dosering. Hovedruten for eliminasjon er via avføring. For stort inntak av vitamin D forårsaker hyperkalsemi. Hvis hyperkalsemi forblir, spesielt i nærvær av forhøyede fosfatkonsentrasjoner, blir kalsiumsalter sluppet ut i nyrene og urin, og forårsaker renal svikt og nyrestein. **Biologiske legemidler:** * inhiberer rankl Denusomab er et rekombinant humant monoklonalt antistoff som hemmer RANKL, det primære signalet for benspising. Det er brukt i postmenopausale kvinner med risiko for osteoporose, og forhindrer skjelettrelaterte hendelser i pasienter med benmetastaser fra solide tumorer. Det er spesielt brukendes når bisfosfonater ikke er passende. Kalsium og vitamin D mangel må bli korrigert, og behøvelig tannarbeid må bli gjort før behandling med denosumab for å redusere risikoen for osteonekrose av kjeven. Det blir administrert subkutant hver 6. måned for kvinner med postmenopausal osteoporose eller menn med prostatakreft med økt risiko for osteoporose, grunnet hormonablasjon, eller mer frekvente i pasienter med benmetastaser. Bivirkninger inkluderer endret tarmvaner, dyspné, hypokalsemi, hypofosfatemi, infeksjon eller utslett, i tillegg til sjelden osteonekrose av kjeven. **Kalsitonin:** De viktigste legemidlene tilgjengelig for klinisk bruk er salcatonin. Syntetisk human kalsitonin er også tilgjengelig. Kalsitonin gis subkutant eller intramuskulært, og det kan oppstå lokal inflammasjon på injeksjonsstedet. Det kan også gis intranasalt, som er mer praktisk men mindre effektivt. Halveringstiden er 4-12 minutter, men virkningen varer i flere timer. Bivirkninger inkluderer kvalme og oppkast. Rødming kan forekomme, det samme gjør prikkende følelse i hendene og en uønsket smak i munnen. **Kalsiumsalter:** Kalsiumsalter som brukes terapeutisk er kalsiumglukonat og kalsiumlaktat, som gis oralt. Kalsiumglukonat brukes også som intravenøs injeksjon i krisetilfeller av hyperkalemi, intramuskulær injeksjon brukes ikke fordi det gir lokal nekrose. Kalsiumkarbonat, et antacid og fosfatbinder, absorberes vanligvis veldig lite fra magen (en fordel fordi en effekt i magen eller tarmen er ønsket for et legemiddel som har som intensjon å være buffer for magesyre og for å redusere fosfatabsorpsjon), men man er bekymret for at lave nivåer systemisk absorpsjon har potensiale til å forårsake arteriell kalsifikasjon i pasienter med renal svikt, særlig hvis det er komplisert med hyperfosfatemi (produktet av kalsium og fosfation konsentrasjoner brukes noen ganger klinisk for å estimere risiko for vevsavsetning av uløselig kalsiumfosfat). Bivirkninger: orale kalsiumsalter kan forårsake forstyrrelser i GIT. Intravenøs administrasjon ved krisetilfeller av hyperkalemi krever omsorg, særlig hos pasienter som får hjerteglykosider, hvor toksisiteten påvirkes av ekstracellulær kalsiumionekonsentrasjon. **Kalsimimetiske forbindelser:** Kalsimimetiske forbindelser øker sensitiviteten av paratyreoid kalsiumsensorreseptorer til konsentrasjon av kalsium i blod med en konsekvent senkning i sekresjon av PTH og reduksjon i konsentrasjonen av kalsium i serum. Det finnes to typer kalsimimetiske forbindelser: 1. Type I agonister, inkludert ulike uorganiske og organiske kationer; Sr2+ 2. Type II er allosteriske aktivatorer som aktiverer reseptoren indirekte. Cinacalcet, som blir brukt for behandling av hyperparatyreoidose er et eksempel.

Answer 69

* vil øke absorbsjon av kalsium fra tarmen, senke utskillelsen av kalsium gjennom nyrene ( i tilegg til å ta ut fra ben, mobilisere) * Kanskje vil det økte kalsiuminnholdet i blodet påvirke PTH til å senke mobiliseringen (denne effekten er kanskje større en mobiliseringen av kalsium via d-vitamin selv Vitamin D (kalsiferol) består av grupper av lipofile prehormoner som er konvertert i kroppen til biologisk aktive metabolitter som fungerer som ekte hormoner, de sirkulerer i blodet og regulerer aktiviteten av ulike celletyper. Deres hovedvirkning, mediert av nukleære reseptorer i steroid-reseptor-superfamilien, er opprettholdelse av kalsiumkonsentrasjon i plasma ved å øke absorpsjon av kalsium i tarmen, mobilisere kalsium fra ben, og senke renal sekresjon. I mennesker er det to viktige former av vitamin D, kalt D2 og D3: Kosttilskuddet ergokalsiferol (D2), derivert fra ergosterol i planter Kolekalsiferol (D3) generelt i huden fra 7-dehydrokolesterol ved eksponering for sol (UV) eller dannet fra kolesterol i tarmveggen. Kolekalsiferol blir konvertert til kalsifediol i leveren, og det blir igjen konvertert til en rekke andre metabolitter med variert aktivitet i nyrene, hvor den mest potente er kalsitriol. Syntesen av kalsitriol fra kalsifediol blir regulert av PTH, og påvirkes også av fosfatkonsentrasjon i plasma, og av kalsitriolkonsentrasjonen selv gjennom en negativ feedback-mekanisme. Reseptorer for kalsitriol finnes over alt, og kalsitriol er veldig viktig for funksjon av mange celletyper. Hovedvirkningene av kalsitriol er stimulering av absorpsjon av kalsium og fosfat i tarmen, og mobilisering av kalsium fra ben, men den øker også kalsiumreabsorpsjon i nyretubuli. Effekten på ben involverer promotering av modning av osteoklaster, og indirekte stimulering av deres aktivitet. Det senker collagensyntesen av osteoblaster, men effekten på ben er kompleks og består ikke bare av mobilisering av kalsium, fordi klinisk vitamin D-mangel, hvor mineralisering av bein er hemmet, vil inntak av vitamin D gjendanne ben. En forklaring kan ligge i det faktum at kalsitriol stimulerer syntesen av osteokalsin, kalsiumbindende protein i benmatriks.

Answer 70

* Sykdomsom karakteriseres ved følgende symptomer: * bevegeleshemming (hypokinesi) → brady kinesi * Muskelstivhet (rigiditet) * hvileskjelvinger (resting tremor) * Balansebesvær (posturale symptomer) * Kognitiv svikt * komorbiditet (depresjon, demens osv) * Disse symptomene skyldes nedsatt mengde dopamin i hjernens basalganglier * ca 200 nye tilfeller av parkinsons sykdom per million mennesker per år * startalderen er vanligvis fra 40 til 70 år (snitt 55 år), men forekommer tilfeller som starter i 20-årene Viljestyrte bevegelser styres av summen av efferente impulser fra den motoriske cortex til muskulaturen. Aktiviteten i de efferente impulsene påvirkes av impulser fra modulerende nevronale nettverk, som finnes i basalgangliene. Substantia nigra og striatrum er to sånne ansamlinger av nevrokjerner med stor innbyrdes kommunikasjon som også kommuniserer med motorisk cortex. Dopamin og acetylkolin er to av signalsubstansene i basalgangliene. Dopaminerge nevroner løper fra substantia nigra og frigjør dopamin i striatum, og andre internevroner frigjør aectylkolin i striatum. Patologisk-anatomisk er Parkinson en degenerativ lidelse i basalgangliene som karakteriseres av tap av dopaminerge nevroner i substantia nigra. Symptomer opptrer først når 80-90 % av de dopaminerge nevronene er borte. Sykdommen er på den måten et dopaminmangelsyndrom hvor balansen i den modulerende effekten av dopamin og acetylkolin på motorisk cortex, og dermed efferente impulser til muskulaturen, forrykkes. Symptomene er et resultat av mangel på dopamin og av ubalansen av dopamin og acetylkolin, se bildet. *Bildetekst: Tap av dopaminerge nevroner i substansia nigra ved Parkinsons sykdom. Når dopaminerge nevroner i substansia nigra degenererer vil det resultere i forstyrret efferent impulstrafikk og forstyrrelse av en rekke funksjoner.* Ettersom antall dopaminerge nevroner avtaar i substansia nigra, synes antall dopaminerge reseptorer å øke, en rent kompensatorisk mekanisme. Dette gjør så symptomene til en viss grad holdes i sjakk. Impulsaktiviteten synes å være avhengig av at det finnes en viss mengde aktive dopaminerge nevroner som frigir dopamin. Det finnes ulike dopaminerge reseptorer (D1-5), som formidler ulike effekter, noe som forklarer at Parkinson fremviser et sett av symptomer (et syndrom). Psykiske symptomer med emosjonelle forandringer og etter hvert kognitiv svikt skyldes trolig svikt i kommunikasjonen mellom basalgangliene og andre deler av hjernen. Symptomer fra mage-tarmsystemet, urinveiene, huden og hjerte-karsystemet skyldes endringer i det autonome nervesystemet. Rød tekst: Grunner til at nevronene dør: * Miljøfaktorer (sprøytemidler) * Skader (traumer) * Genetisk faktor * Proteiner som klumper seg, de blir ikke riktig folding som fører til opphopning --\> mindre dopaminerg siganlering Symptomer og kliniske særtrekk De fire hovedsymptomene er Tremor/sjelvinger: ufrivillige, raskt gjentagende bevegelser som ofte starter i tommel og fingre. Etter som sykdommen tiltar, kan tremoren tilta i hender, armer, hode og overkropp Rigiditet/muskelstivhet: stivhet i muskulaturen som særlig ytrer seg ved passiv motstand mot bevegelser. Kan presentere seg som jevn motstand (blyrørsrigiditet) eller hakket motstand (tannhjulsrigiditet) Hypokinesi/bevegelseshemming: betyr liten bevegelighet og gir seg utslag i problemer både med å starte og å stanse bevegelser, og at bevegelsene skjer langsomt. For de fleste er dette de mest plagsomme symptomene. Det er typisk med liten aktivitet i mimiske muskler (ansikt), og sammen med økt talgsekresjon i ansiktshuden fremstår pasienten med "maskeansikt". Svelgeproblemer er vanlig slik at sikling kan være uttalt. Stemmebruken blir også etter hvert uttrykksløs og monoton. Postural instabilitet/balansebesvær: gjør at pasientene har dårlig kontroll av kroppsstillingen. De har en karakteristisk fremoverlutende gange med trippende, små skritt og økt falltendens. "On-off"-fenomener er hyppige og plutselige endringer (innenfor samme dag) i sykdomsstatus fra god bevegelighet til uttalt bevegelseshemmin. On-off-fenomene sees gjerne etter en viss tid sykdomsutvikling. Alle symptomene kan relateres til de nevroanatomiske forandringene som stadig blir mer fremadskridende. . Emosjonelle forandringer og kognitiv svikt, obstipasjon, urininkontinens, hypotensjon, forstyrrelser i temperaturreguleringssystemet, økt svetting og voksaktig ansiktshud ses ved fremskreden sykdom.

Answer 71

Dekarboksylasehemmer, fordi den reduserer levodopadosen ti ganger, og dette gjør den ved å redusere førstepassasjemetabolismen og øke mengden levodopa som når frem. Dette gir mindre perifere bivirkninger. *Omdanning av levodopa ved peroralt inntak. Dersom levodopa gis peroralt, vil ca. 90 % av substansen brytes ned i tarmveggen av enzymene dopadekarboksylase og MAO-A. Ca. 9 % brytes ned i perifert vev av dopa-dekarboksylase og COMT. Bare ca. 1 % av dosen når CNS, hvor det skal virke.* For at en skal kunne nyttiggjøre seg mindre doser levodopa er det utviklet dopadekarboksylasehemmere som karbidopa og benserazid. Disse legemidlene hindrer omdanningen av levodopa perifert, men passerer ikke BBB. Ved å gi en kombinasjon av levodopa med disse hemmerne oppnås både mindre perifere effekter av dopamin og økt konsentrasjon av dopamin i nevroner i substantia nigra Rød tekst: Hva vil skje dersom dopamin når periferen? Adrenerge bivirkninger

Answer 72

Fordi man får mindre nevroner Forklaringen er sannsynligvis at det etter hvert finnes for få gjenværende funksjonelle dopaminerge nevroner til å omdanne levodopa til dopamin. I tilegg til at det har en effekt med ukjent mekanisme Rød tekst: Du vil ikke hindre full utvikling av sykdommen, Men vil ha det bedre mens den utvikles.

Answer 73

Kommer ikke over BBB Dopamin kan ikke brukes i ren form siden substansen i liten grad passerer BBB. Det benyttes et forstadium, levodopa, i kombinasjon med enzymer som hemmer perifer nedbrytning, slik at dose kan være lav. Grunnen til at levodopa går over er at den etterligner aminosyre og utnytter aktiv transportkanal. ???

Answer 74

Har for lite nevroner til at det funker. virkningen avhenger av dopaminerge nevroner i substansia nigra.

Answer 75

Ta det sammen med dekarboksylasehemmere.

Answer 76

Virkningsmekanisme: virker ved at de binder til intracellulære reseptorer som så dimeriserer og migrerer til kjernen. Her interagerer komplekset med DNA, ved å binde til promotorregioner, slik at gentranskirpsjon modifiseres. Dette inkluderer syntese av noen proteiner og syntesehemming av andre proteiner. Interaksjonen med DNAet tar lang tid og forklarer ikke effektene som oppstår relativt hurtig. De hurtige effektene skyldes en annen mekanisme hvor glukokortikoidene, sammen med sin reseptor, interagerer med reguleringsfaktorer i cytosol. De antiinflammatoriske og immunosupressive effektene er redusert induksjon av COX-2, induksjon av annexin-1 (hemmer phospholipase 2 → reduserer produksjon av prostanoider), redusert transkripsjon av cytokiner, TNF og interferoner og redusert aktivering av t-hjelpeceller (nedsatt proliferasjon av T-celler). Rødt: I tillegg nedsatt konsentrasjon av komplement-komponenter i plasma, nedsatt histaminfrigjøring fra mastceller, nedsatt IgG-produksjon og nedsatt fibroplastfunksjon som fører til redusert tilheling og reparasjon. Bivirkninger: De viktigste bivirkningene er forandring i kroppsfigur og utseende (vektøkning, Cushings syndrom), hudforandringer (hudatrofi), osteoporose (alvorlig bivirkninger), myopati med muskelatrofi, veksthemming, diabetes, ulcus og gastrointestinal blødning

Answer 77

**Behandling:** * Sykdommen deles inn etter alvorlighetsgrad og behandles deretter * Lokalbehandling er tilstrekkelig for de fleste * Ca. 20 % trenger behandling i form av fototerapi, systemisk behandling eller biologisk behandling * Viktig med daglig fuktighetsbehandling og skjellfjerning før lokalbehandling * Salisylsyre (keratinolytisk) * Karbamid (=urea, keratinolytisk og binder vann) **Lokalbehandling** * Glukokortikoider * Vitamin D3-analoger (kalsipotriol og kalsitriol) * Binder til nukleære reseptorer i keratinocytter og modulerer gentranskripsjon → hemmer keratinocyttproliferasjon og hemmer normal differensiering av keratinocytter * Immunmodulerende effekter? * ADR: lokal hudirritasjon, store doser kan gi hyperkalsemi * Tjære (lite brukt i dag) * Iktamol (inotyol) * Ditranol (“syntetisk tjære”) * Hemmer DNA.syntesen og dermed nydannelsen av celler i huden * Brukes sjeldent pga lokal irritasjon og misfarging av hud/klær **Systemisk behandling** * Ved dårlig effekt av lokal behandling eller ved alvorlig psoriasis * Immunsuppressiv behandling: * Metotreksat: Hemmer enzymet dihydrofolat reduktase → redusert DNA syntese og redusert proliferasjon av keratinocytter * Ciklosporin: Reduserer transkripsjon av ulike cytokiner bl.a. IL-2, TNFa → redusert proliferasjon av T-lymfocytter * Biologiske legemidler * Retinoider (acitretin) * Vitamin A-analog: normaliserer celledifferensiering og keratinisering * ADR: tørr hud, munntørrhet, muskelsmerter, hodepine, hårtap, endret lipidbilde, levertoksisk, teratogent **Biologiske legemidler:** * Relativt ny behandling * Virkningsmekanisme: * Blokkerer i hovedsak monoklonale antistoffer som antas å være viktig i sykdomsutviklingen: TNFa, IL 12/23, IL17A * ADR: reaksjoner på stikkstedet, allergiske reaksjoner, influensalignende symptomer Etanercept er et fusjonsprotein mellom humant IgG og en reseptor for tumornekrosefaktor som gir kompetitiv hemming av TNF (8). Den løselige reseptoren hindrer at TNF binder seg til sin membranbundne reseptor. Gis subkutant og pasient må overvåkes av spesialist. Vanlige bivirkninger er reaksjoner på injeksjonssted, feber, hodepine, økt infeksjonstendens, levkopeni og anemi. TNF-alfa er et inflammasjonscytokin, og ved å hemme dette cytokinet kan man stanse betennelsesprosesser som kan være opphav til blant annet utslett man får ved psoriasis (9). Legemidlet brukes mot en rekke hudsykdommer, blant annet psoriasis hos personer som ikke har hatt god effekt av annen behandling.

Answer 78

Dermale GK - behandlingsprinsipper * Intensiv behandling initialt, deretter nedtrapping * Periodevis pga avtakende effekt (takyfylakse) (?) * Trappes gradvis ned for å unngå oppblussing av sykdom (rebound effekt) * Ulike styrker på ulike områder av kroppen * Vask hender etter påføring! * Okklusjon for økt absorpsjon - NB: systemisk effekter * ADR: Lokal hudatrofi, striae, forsinket sårtilheling

Answer 79

* Kronisk, residiverende, inflammatorisk hudsykdom * Symptomer: røde utslett, gjerne med sølvaktige skjellende skorper som flasser, kløe * Regnes som en autoimmun sykdom, arvelig komponent * Autoantigener dannes i huden og aktiverer lymfocytter til dannelse av inflammatoriske cytokiner, og derved vedlokehold av inflammasjon * Ved psoriasis er celledelingen hos keratinocyttene 10-20 ganger raskere enn i normal hud, og cellemodningen er forstyrret * Intensitet og utbredelse varierer fra person til person. Ofte et svingende forløp * Utløsende faktorer: * Infeksjoner, legemidler, stress, overvekt, alkoholisme, hudtraumer, vinter Psoriasis er en autoimmun sykdom, som rammer 2-3% av befolkningen (2). Det første utbruddet kommer gjerne mellom 10- og 30-årsalderen og er like vanlig hos menn og kvinner. Symptomer er rødt hudutslett, hvor huden gjerne danner skjell med sølvgrå/hvit farge, som kommer og går (1). De karakteristiske områdene hvor symptomene først oppstår er albuer, knær og hodebunn. Sykdomsforløpet arter seg ved innflamasjon og hyperprolifirering av keratinocytter. Dette fører til en oppsamling av død hud som både kan klø og være smertefullt. 10-30% av de med psoriasis utvikler psoriasisartiritt, hvor sykdommen angriper ledd og gir smerter og stivhet. (3) Årsak til psoriasis er ikke kjent, men genetiske faktorer predisponerer (2). Andre forhold som kan utløse sykdommen er infeksjoner, legemidler, psykisk påkjenning og stress. Selv om psoriasis i det fleste tilfeller ikke er fysisk hemmende, oppleves sykdommen som veldig stigmatiserende (4). Det finnes ingen helbredene behandling av psoriasis (2). Behandlingsforløpet består derfor i å lindre symptomene. Dette gjøres blant annet ved hjelp av oppbløtende fuktighetskremer som hjelper mot lokal avskalling, antiinflamatorisk behandling med glukokortikoider i varrierende styrke og vitamin D-analoger (4). Ved alvorlige tilfeller kan det være nødvendig med systemisk behandling med eksempelvis metotreksat. **Psoriasis** Psoriasis er en kronisk, inflammatorisk hudsykdom. Symptomer på psoriasis er røde utslett, ofte med sølvaktige skjellende skorper som flasser og har skarpe grenser til normal hud, samt kløe. Sykdommen regnes som autoimmun, og den er arvelig. I huden dannes det antigener som aktiverer kroppens immunforsvar til å skille ut inflammatoriske cytokiner, som vedlikeholder inflammasjon. Ved psoriasis har man forstyrret cellemodning, og celledeling av keratinocyttene skjer 10-20 ganger raskere enn normalt (3). Alle hudflater kan rammes av sykdommen, også slimhinner og negler (1, s. 335). Behandling av psoriasis avhenger av intensitet og utbredelse, og ofte er det tilstrekkelig med lokal behandling. Eksempler på slik behandling er glukokortikoider, vitamin D3-analoger, tjære og ditranol. Dersom lokal behandling ikke er nok, kan man gå over til systemisk behandling med blant annet metotrexat eller retinoider. Andre tiltak som kan hjelpe er sol og saltvannsbad, behandling med kunstige UVB-stråler eller fotokjemoterapi (3).

Answer 80

**Målene:** * normalisere fysisk funskjon i tidlig stadie av sykdommen * maksimere fysisk funksjon ved vidrekommet sykdom * forebygge skade og progresjon av skade **mål for legemidler:** * inflammasjon * Behandling av symptomer: NSAIDs, glukokotikoider * sykdoms modifiseringer: glukokortikoider, DMARDs

Answer 81

Anti-inflammatorisk effekt av metotreksat kommer gjennom flere ulike cellulære mekanismer. * **Folat-antagonisme**: Kompetitiv inhibering av dihydrofolat reduktase ødelegger syntese av puriner og pyrimidiner ved å hindre regenerering av tetrahydrofolat fra dihydrofolat, noe som er essensielt for å danne folat-kofaktorer som trengs i purin og pyrimidin syntesen. (Mest aktuell ved bruk mot maligne celler) * **Polyamin inhibering**: Når metotreksat hemmer dihydrofolat reduktase fører det til en reduksjon i antall metyldonorer, som tetrahydrofolat. Dette fører igjen til at lymfotoksiske polyaminer ikke blir dannet. Flere polyaminer har vist seg å akkumulere i synovialvev og væske, så å hemme dannelse av disse har anti-inflammatorisk effekt. * **Adenosin-akkumulering:** Metotreksat hemmer også AICAR transformylase, noe som fører til økte AICAR-nivåer intracellulært. Økningen har potent inhibitorisk effekt på AMP deaminase og adenosin deaminase, som hemmer katabolisme AMP og adenosin. Den konsekvente økningen av adenosin gir anti-inflammatorisk effekt. En metabolitt av AICAR: AICARriboside, akkumulerer og inhiberer adenosin deaminase. à Økning av adenosin à anti-inflammatorisk effekt. (både ved lav og høy dose. Denne er tenkt som hovedansvarlig) * **Reaktive oksygener:** generering av ROS fører til økt apoptose av T-celler. Antagonisme av polyaminer kan også føre til dette. * **Utrykk av adhesjonsmolekyler:** mindre utrykk av adhesjonsmolekyler og dette fører til færre inflammatoriske celler i leddene. * **Modifisering av cytokiner:** ukjent mekansime, men etter metrotreksat produserer t-cellene mindre cytokiner. * **Eikosanoider og metalloproteinaser:** uklar mekanisme, men påvirker COX-2 som gir en reduskjon av prostanoider i tilegg til nedsatt MMP. ( ligner NSAIDs)

Answer 82

Biologiske legemidler, en gruppe legemidler som inneholder virkestoff fremstilt av levende organismer, som bakterier, sopp, virus eller levende cellekulturer. De fleste biologiske legemidler virker ved å stimulere eller hemme immunsystemet. Vaksiner er et eksempel på legemidler som stimulerer immunsystemet. Biologiske legemidler som brukes i behandlingen av autoimmune sykdommer, som for eksempel leddgikt, virker derimot ved å dempe aktiviteten i immunsystemet. Insulin, som brukes i behandling av diabetes, er et av de enkleste biologiske legemidlene vi har. Virkestoffene er ofte proteiner eller stoffer som stammer fra proteiner (derivater). Biologiske legemidler består gjerne av store og komplekse molekyler, og er ofte svært kostbare. https://sml.snl.no/biologiske\_legemidler

Answer 83

Symptomlindrende: * NSAIDs * Glukokotikoider Sykdomsmodifiserende: * glukokotikoider * lavdose metotreksat * DMARDs Første valg er lavdose glukokotikoider og metotreksat (folsyre). Dersom dette ikke funker : * risiko faktorer: legg til uansett biologisk legemiddel * ikke risiko faktorer: bytt eller legg til et annet csDMARD (sulfasalazine) og glukokotikoider dersom dette igjen ikke fungerer: * bytt til et annaet biologisk legemiddel (uansett om det er i samme klasse) + metotreksat eller et tsDMARDs (Jak-inhibitorer, tofacitinib)

Answer 84

Hemmer enzymet dihydrofolat reduktase som omdanner folsyre til tetrahydrofolat og på den måten hemmer dannelse av nukleinsyrebaser og videre syntese av RNA og DNA. (Dette skjer mest i de cellene som prolifererer raskest. Eksempelvis lymfocytter) Ved å redusere syntesen av DNA, produseres det mindre betennelsesceller i synovialhinnen, noe som demper den inflammatoriske prosessen og reduserer skade på leddbrusk og andre leddnære strukturer.

Answer 85

De vanligste bivirkningene skyldes oro‑gastrointestinal toksisitet og viser seg gjerne etter 2–3 dager som anoreksi, ulcererende gingivo-stomatitt, faryngitt, magesmerter, diaré. (Kvalme er som regel relativt lite uttalt ved konvensjonell metotreksatdosering.) Beinmargsuppresjon med levkopeni og ev. trombocytopeni er også vanlig, men sees oftest ved noe høyere doser enn de som gir de gastrointestinale symptomene, og starter noen dager senere. Enkelte av bivrikningen til metotrekasat han lindres ved å gi folsyre de dagene pasienten ikke bruker metotreksat.

Answer 86

* kronisk inflammatorisk, autoimun sykdom * angrep av synovialhinne, brusk, leggbånd, sener og leddnært bindevev * vanlig (0,5-1% av befolkning) * ukjent utløsning, men genetiske (60%, ulike gener og epigenetiske modifikasjoner) og ikke-genetiske faktorer (40% er røyking, bakterieflora, kvinner, diett og etnisk faktor) * bentennelse i synovialhinne (pga en reseptor HLA-DR4 starter dette) ved start som gir pannus og kloklene fusjonerer og forskyves. * genetiske og ikke genetiske aktiverer begge immunforsvar * aktiveringen fører til en rekke responser i synovialhinner: - Antigen blir presentert av en antigenpresenteredecelle og aktiverer T-celler - T-cellene oppregulerer uttrykk av CD40-ligand, som stimulerer differensiering av B-celler til plasmaceller og starter syntese av auto-antistoff - T-cellene produserer proinflammatoriske stoffer, IL-17, som fører til osteoklastogenese og svekket reparasjon av brusk - Aktiverte makrofager infiltrerer det affiserte leddet og cytokiner, f.eks. TNF-alfa, IL-1 og IL-6 blir frigjort (bryter ned brusk og bein substans) - TNF-alfa øker aktiviteten til osteoklastene, som fører til degradering av bein-matrix - TNF-alfa aktiverer synovilafibroblaster som fører til produksjon av cytokiner, kjemikiner og matrix metalloproteinase (MMPs) og degradering av bein matrix (fra forelsening) * symptomer: stivhet, smerte, hevelse i affiserte ledd. Først hender og føtter (symetrisk). Deretter store ledd. bedre etter bevegelse. værre etter stillesitting. ved alvorlig hjerte, lunge, øyner (NSAIDs, gluko) * utvikling av sykdom = skade på leddnære strukturer og feilstillinger i ledd --\> funksjonsnedsettelse og invalidisering. * progredierende: skadene som oppstår kan ikke heles --\> behandlingen rette seg mot symptomlindring og sykdomsmodifisering. * test RF, jo mer jo værre RA. Revmatoid artritt er en kronisk, inflammatorisk, autoimmun sykdom hvor synovialhinne, brusk, leddbånd, sener og leddnært bindevev angripes. Det er en av de vanligste kronisk inflammatoriske sykdommene i velutviklede land og man regner med at ca 0,5-1% av befolkningen i Norge har leddgikt. https://www.revmatiker.no/diagnose/leddgikt/ Det er ukjent hva som utløser revmatoid artritt, men både genetiske og ikke-genetiske faktorer spiller en rolle. De genetiske faktorene, som utgjør ca. 60 % av risikoen, er ulike gener (HLA-DRB1) og epigenetiske modifikasjoner. De ikke-genetiske faktorene, som utgjør ca. 40 % av risikoen, er røyking, bakterieflora, kvinner, diett og etnisk faktor. (fra forelesning) Ved sykdomsstart utvikles en betennelse i synovialhinnen. De genetiske og ikke-genetiske faktorene (ukjent) aktiverer både det adaptive og det medfødte immunforsvaret. Immuncellene i synovialhinnen aktiveres derfor og medfører en rekke responser som gir sykdom: * Antigen blir presentert av en antigenpresenteredecelle og aktiverer T-celler * T-cellene oppregulerer uttrykk av CD40-ligand, som stimulerer differensiering av B-celler til plasmaceller og starter syntese av auto-antistoff * T-cellene produserer proinflammatoriske stoffer, IL-17, som fører til osteoklastogenese og svekket reparasjon av brusk * Aktiverte makrofager infiltrerer det affiserte leddet og cytokiner, f.eks. TNF-alfa, IL-1 og IL-6 blir frigjort * TNF-alfa øker aktiviteten til osteoklastene, som fører til degradering av bein-matrix * TNF-alfa aktiverer synovilafibroblaster som fører til produksjon av cytokiner, kjemikiner og matrix metalloproteinase (MMPs) og degradering av bein matrix (fra forelsening) Vanlige symptomer er stivhet, smerte og hevelse i affiserte ledd, hvor stivheten spesielt ses om morgenen. Leddene i hendene og føttene er de som vanligvis angripes først og sykdommen gir ofte symmetrisk påvirkning. Etter hvert som sykdommen progredierer kan symptomer komme fra større ledd. Symptomene blir ofte bedre etter bevegelse og verre etter stillesitting. Ved avansert sykdom kan også hjerte, lunger og øyne rammes. Paracetamol og NSAIDs er legemidler som ofte brukes for å lindre symptomene. Dersom sykdommen får utvikle seg kan det oppstå skade på leddnære strukturer og feilstillinger i ledd som fører til funksjonsnedsettelse og invalidisering. Sykdommen er progredierende og skadene som oppstår kan ikke heles, derfor vil behandlingen rette seg mot symptomlindring og sykdomsmodifisering.

Answer 87

Magesår, (astma)

Answer 88

Biologiske DMARD: binder til cytokin og hemmer binding til reseptor _TNF-hemmere_ * Adalimumab * Certolizumab pegol * Etanercept (løselig reseptor for TNFa fusjonsprotein) * Golimumab * Infliximab (antistoff mot tnfa ) _B-celle reduksjon_ * Rituximab (antistoff mot CD20 på b-celler) _Anti-T-celle kostimulering_ * Abatacept (fusjonsprotein som binder til CD28 ligand og CD80/CD86 på antigen presenterende celler --\> blokkerer interaksjone mellom antigenpresenterende celler og T-celler og hindrer derfor aktivering. Fører til hemming av T-celle proliferering og B-celler. ) Anti-IL 6R * Tocilizumab

Answer 89

NSAIDs brukes ved RA som symptomlindrende behandling: * smertelindrende (mild til moderat smerte, spesielt smerte fra innflammasjon og vevsskade. mindre produksjon av prostaglandinger = mindre sesitive nociceptorer på nerveterminatorer) * febernedsettende (hemmer prostaglandinsyntesen i hypotalamus, den hypotalamiske termostaten blir satt til normal temperatur igjen) * antiinflammatorisk ( reduserer produksjon av proinflammatoriske prostaglandiner hovedsaklig gjennom hemming av COX-2. Senker vasodilasjon og ødemer) Brukes i så høye doser ved RA så er veldig vanlig med bivirkninger. Kommer av hemming av COX-1. kvalme, oppkast, smerte, gastritt, blødning. Sykdomsbilde for pasienter kan være komplekse. NSAIDs interagerer ved andre legemidler. eks ACE-hemmere.

Answer 90

Minipiller / “the progestogen-only pill” Legemidler brukt i minipiller er noretisteron, levonorgestrel eller etynodiol. Pillen tas daglig uten avbrudd. Effekten er primært på livmorhalsslimet, som gjøres ugjestmild for sædceller. Progestogenet hindrer trolig også implantering gjennom effekt på endometriet, og gjennom bevegeligheten og sekresjonen av egglederne. Minipille er et egnet alternativ til kombinasjonspillen hos kvinner hvor østrogen er kontraindisert, eller kvinner som får uakseptabel økning i blodtrykk under behandling med østrogen. Den antikonseptive effekten er mindre pålitelig enn for kombinasjonspillen, og forglemmelse av en dose kan føre til graviditet. Forstyrrelser av menstruasjonen (særlig irregulære blødninger) er vanlig. Det er bare en liten andel kvinner som bruker dette prevensjonsmiddelet, så sikkerhetsinformasjon for langtidsbruk er mindre pålitelig enn for kombinasjonspillene. Farmakokinetikk for orale prevensjonsmidler: Både kombinasjonspillene og minipillene blir metabolisert av CYP450 enzymer. På grunn av at minimum effektive dose av østrogen blir brukt (for å unngå overdreven risiko for tromboembolisme), kan enhver økning i clearance resultere i feil i prevensjonen, og andre enzym-induserende legemidler kan gi denne effekten for begge preparatene. Dette inkluderer rifampicin, rifabutin, carbamazepin, fenytin med flere. Bredspektret antibiotika som amoxicilling kan forstyrre effekten ved å endre tarmfloraen, og forårsake svikt i kombinasjonspillen (kan ikke skje med minipille).

Answer 91

Kombinasjonspiller er veldig effektive, i hvert fall med tanke på samtidig sykdom og samtidig bruk av legemidler med potensielle interaksjoner. Østrogenet i de fleste kombinasjonspillene (andregenerasjonspiller) er etinyløstradiol, men noen inneholder mestranol i stedet. Progesteronet kan være noretisteron, levonorgestrel, etynodiol eller, i tredjegenerasjonspiller, desogestrel eller gestodene, som er mer potente, har færre androgene effekter og forårsaker mindre forandringer i metabolismen av lipoproteiner, men som muligens har en større risiko for tromboembolisme enn andregenerasjonspiller. Innholdet av østrogen er vanligvis 20-50 mikrogram etinyløstradiol (eller lignende) og man velger den pillen med lavest østrogen og progesteron, med best toleranse og som gir en god kontroll av syklusen hos den individuelle kvinnen. Kombinasjonspiller tas i 21 påfølgende dager etterfulgt av 7 pillefrie dager, som gir en bortfallsblødning. Normal menstruasjonssyklus starter vanligvis ganske kort tid etter avsluttet behandling, og permanent tap av fruktbarhet (som kan være resultat av tidlig menopause heller enn langtidsbruk av p-piller) er sjelden. Virkningsmekanismen er: * Østrogen hemmer sekresjon av FSH via negativ feedback til fremre hypofyse, og undertrykker dermed utviklingen av eggstokkens follikler. * Progestogen hemmer sekresjon av LH og hindrer dermed eggløsning; den gjør også livmorhalsslimet mindre egnet for passasje av sædceller * Østrogen og progestogen sammen endrer endometriet slik at det ikke skjer implantasjon De kan også forstyrre de koordinerte kontraksjonene av livmorhalsen, livmoren og egglederne som legger til rette for befruktning og implantasjon. Pillene har blitt brukt helt siden 1960-tallet, og generelt sett er kombinasjonspiller en effektiv metode for prevensjon. Det er tydelige helsemessige fordeler ved å ta pillen, og alvorlige bivirkninger er sjeldne, men det finnes noen få bivirkninger ved bruken, og flere viktige spørsmål må tas hensyn til før bruk. Vanlige bivirkninger: * vektøkning, på grunn av væskeansamling eller en anabolsk effekt, eller begge * mild kvalme, rødming, svimmelhet, depresjon eller irritabilitet * hudforandringer (f.eks. akne og/eller økt pigmentering) * amenoré av variabel varighet ved opphør av pillen Gunstige effekter av kombinasjonspillen er at den senker menstruasjonssymptomer som irregulære sykluser og mellomblødninger (?). Jernmangelanemi og premenstrual spenning reduseres, det samme skjer også med godartet brystsykdom, livmorfibroider (livmorknuter etc) og funksjonelle cyster i eggstokkene. Uønsket graviditet, med en mødredødelighet på 1 av 10 000 i utviklingsland og 1 av 150 i Afrika, blir unngått.

Answer 92

* Hypofysens forlapp er kroppens overordnede endokrine kjertel, og produserer hormoner som regulerer hormonproduksjon i andre endokrine kjertler, blant annet skjoldbruskkjertelen (thyroidea), binyrene og gonadene.

Answer 93

Spørsmål som må blir vurdert: **Er det en økt risiko for kardiovaskulære sykdommer (venetrombose, myokard infarkt, slag)?** Med andregenerasjos p-piller (østrogeninnhold mindre enn 50 mikrogram) er risikoen for tromboembolisme liten (forekomst på ca. 15/100 000 brukere per år, sammenlignet med 5/100 000 ikke-gravide som ikke bruker pillen per år, eller 60 episoder med tromboembolisme per 100 000 graviditeter). Risikoen er større i undergrupper med tilleggsfaktorer som røyking (som øker risikoen vesentlig) og langvarig bruk av pillen, spesielt for kvinner over 35 år. Tredjegenerasjonspiller som inneholder progestogenet desogestrel eller gestodene er forekomsten av tromboembolsk sykdom omtrent 25 per 100 000 brukere per år, som fremdeles er en liten absolutt risiko sammenlignet med risikoen for tromboembolisme under en uønsket graviditet. Generelle risikofaktorer som røyking, hypertensjon og fedme har blitt identifisert, og kombinasjonspiller er sikre å bruke for de fleste kvinner i store deler av deres reproduktivitet. **Påvirkes kreftrisikoen?** Risikoen for eggstokkreft og livmorkreft reduseres. **Får pasienten økt blodtrykk?** En markert økning i arterielt blodtrykk forekommer hos en lav prosent kvinner rett etter at de starter på kombinasjonspiller. Dette er assosiert med økt sierkulerende angiotensinogen, og forsvinner når behandlingen avsluttes. Blodtrykkes måles derfor ved start på orale prevensjonsmidler, og det erstattes med et alternativt prevensjonsmiddel om nødvendig.

Answer 94

Sekresjonsraten regulerer plasmakonsentrasjonen, den varierer betydelig over tid. Negativ feedback-mekanisme De fleste endokrine celler mottar hele tiden informasjon fra sine målceller. På basis av denne informasjonen justerer cellene sin hormonproduksjon. Denne typen prosesstyring kalles tilbakekoblingskontroll (feedback-kontroll). Den vanligste formen for tilbakekoblingskontroll er negativ tilbakekobling. Det innebærer at når de endokrine cellene registrer endring i målcellenes aktivitet, iverksettes tiltak som motvirker endringen. Hvis den initiale virkningen på målcellene f.eks. er for stor, instruerer målcellene de endokrine cellene om å redusere hormonsekresjonen. Hvis derimot stimuleringen av målcellene er for lav, gir de beskjed til de endokrine cellene om at hormonsekresjonen må økes. På denne måten finjusteres hormonproduksjonen, slik at den hele tiden i størst mulig grad er i samsvar med kroppens behov. Negativ tilbakekoblingskontroll er med andre ord svært viktig for å holde kroppen indre miljø stabilt (homeostasen). Noen kroppsfunksjoner reguleres gjennom positiv tilbakekoblingskontroll. Eksempel: hypothalamus produserer hormon til hypofysen → hormonet går ut i blodet og binder til skjoldbruskkjertelen, som setter igang produksjon av thyreoideahormon → ved nok thyreoidhormon vil det hemme produksjon av thyreoidstimulerende hormon

Answer 95

* Dopaminreseptorer (D1-5) * Nigrostiatalbanen: ekstrapyrimidale effekter, akutte dystonier (muskelspasmer), parkinsonisme, dyskinesier (ufrivillige bevegelser) * Tuberohypofyseal nervebane: økt prolaktinutskillelse, sedative effekter, karbivirkninger, altså større pupper, nedsatt libido, melkeproduksjon. * Adrenerge alfa1-reseptorer * Hypotensjon * Histamin-1-reseptorer * Sedativ, vektøkning (??) * mAch (muskarine acetylcholinreseptorer) * Munntørrhet, tåkesyn (??) * 5HT2A (serotonin-reseptorer)

Answer 96

_Positive:_ * hallusinasjoner (mest hørselshallusinasjoner men også visuelle, taktile - berøring, olfaktorisk-smak og gustatorisk-lukt). * hallusinasjoner kan beskrives som sensoriske opplevelser uten at det er eksterne stimuli som utløser dem. * Positive symptomer kan også være vrangforestillinger, som beskrives som feilaktige eller urealistiske forestillinger om andres motiver og handlinger som forsvares med stor energi og affekt og som ikke lar seg rokke * unormal uorganisert oppførsel (aggresiv oppførsel, desorientering) * katatoni (form for fortyrret adferd hvor personer stivner i ulike posisjoner eller virker ukontaktbar for omgivelsene) *Positive: det man ser, tegn* _Negative:_ * refereres til nedsatt følelsesmessig reaksjonsevne, nedsatt motivasjon, anhedonia (manglende evne til å føle glede), sosial apati * Negative: gjør at de ikke har normal interaksjon med andre mennesker. Fra VTA til områder i prefrontal cortex. Mesocortical bane* _Affektive:_ * refereres til affektiv svikt som stemningslidelser, depresjon, mani, angst, demoralisering og impulsivitet. Suicidalitet (5 % begår selvmord) _Kognitive:_ * Nedsatte kognitive funksjoner som arbeidshukommelse, læring, eksekutive funksjoner og selektiv oppmerksomhet. Uorganiserte tanker. * Verst i forhold til å ha et fungerende liv. Klarer ikke ha organisert liv, stå opp osv..*

Answer 97

Dopaminhypotesen: Rød tekst: Dopamin har forskjellige funksjoner som: * motorikk/bevegelse (nigrostriatal banen), regulering av emosjoner, belønning (mesolimbiske banene), kognisjon (mesokortikal bane), endokrine funskjoner (tuberoinfundibulær banen) * 5 ulike dopaminergiske baner sørger for disse funksjonene (talamiske banen → ukjent funksjon) Teorien baserer seg på overaktivitet i dopaminerge baner. Det er påvist fem ulike dopaminreseptorer (D1-5) i sentralnervesystemet. Teorien om overaktivitet av dopamin er egnet som forklaring på effekten av antidopaminerge legemidler ved psykotiske tilstander. Det er særlig legemidler som blokkerer D2-reseptorer som viser antipsykotisk effekt. Antipsykotisk effekt kan motvirkes av substanser som øker dopaminkonsentrasjonen, for eksempel levodopa og amfetamin. Rød tekst: Økt dopaminergisk nevrotransmisjon i mesolimbisk bane → positive symptomer Nedsatt dopaminergisk nevrotransmisjon i mesokortikal banen → negative symptomer (DLPC endestasjon) Ønsket er å redusere dopaminergisk nevrotransmisjon i den mesolimbiske banen og øke i den mesokortikale banen. Dette går ikke pga man påvirker reseptorer som virker i begge banene. (er lokalisert i begge) Glutamathypotesen Bilde 1 Bilde 2 * NMDA-reseptor antagonister (ketamin, PCP, osv) forverrer både positive og negative symptomer, samt kognitiv svikt i pasienter med schizofreni. Gir svekket glutaminergisk nevrotransmisjon * Genetisk polymorfisme i glutamatergiske gener kan forårsake morfologiske og funksjonelle forandringer i hjernen: * Tap av grå substans * Forstørrelse av ventriklene * Kobling mellom hjerneområder (i.e. DLPC) involvert i arbeidshukommelse * Tap av glutamatergiske synapser i prefrontal korteks, temporal korteks og hippocampus * Glutamatnivåer i korteks er betydelig lavere ved schizofreni. * Påvirker den dopaminergiske mesokortikale banen * Dysfunksjon/hypofunksjon ved NMDA-reseptor, AMPA-reseptor, kaiat-reseptor og mGluRer * Dyremodeller og utvikling av nye legemidler (kognitiv svikt) Rød tekst: Hypotesen tar utgangspunkt i at ved inntak av visse typer narkotika (PCP, amfetamin osv) vil både de positive og de negative symptomene bli forverret. (kan føre til kognitiv svikt) i pasienter med schizofreni. Det som skjer er at narkotikaen binder til NMDA-reseptorer og virker hemmende. Ved hemming vil glutamatergisk nevrotransmisjon svekkes. (binding →hemmende signal fra gaba celle svekkes → vesikkel med glutamat vil ikke fusjonere → mindre glutamat i synapsespalte) I tillegg kan schizofrene ha genetisk polymorfisme i glutamatergiske gener og på den måten blir det funksjonelle forandringer i hjernen (tap av grå substans, forstørrels av ventriklene). Kan også ha kuttet ut viktige synapser i tenårene (glutamateriske synapser)

Answer 98

_Første generasjons antipsykotika (typiske antipsykotika)_ Eks: chlorpromazine, haloperiodol, fluphenazine, flupentixol, clopentixol. Virkningsmekanisme: D2 dopamin reseptor antagonister, men ikke bare D2 (D1, D2, a1, H1, mACh og 5-HT2a) virker med samme styrke på reseptorene Virkning: lindrer bare positive symptomer, sedasjon (akutte tilfeller, eks aloperidon, slik at det blir enklere å kontrollere pasienten) Bivirkninger: * ekstrapyrimidale (EPS), hemming av D2 reseptorer i dopaminergisk nigrostriatale nervebaner ; akutte dystonier (muskelspasmer) og parkisonisme, tarditive dyskinesier (ufrivillige bevegelser i ansikt, tunge og nakkemuskler, etterhvert hele kroppen, 20-40% av pasienter behandlet med typiske antipsykotika) * endokrin dysfunksjon, hemming av D2 reseptorer i dopaminergisk tuberohypofyseal nervebaner; (økning av prolaktinutskillelse, sedaktive effekter, kar-bivirkninger)--\> større pupper, nedsatt libido, melkeproduksjon * Andre bivrikninger; hemming av kolinergiske, andrenergiske, serotoninergiske og histaminergiske reseptorer gir en del andre bivirkninger. Agranulocytose (lavt antall hvite blodceller), malignt antipsykotisk syndrom, vektøkning Ca 30% av pasienter responderer ikke på behandling Forsinket klinisk effekt Effektivitet er direkte koblet med D2 bindingsaffinitet _Andre generasjons antipsykotika (atypiske antipsykotika)_ Eks: Clozapine, Risperidone, Sertindole, Quetiapine, Amisulpride, Aripiprazole, Zotepine, Ziprasidone, Olanzapine. Virkningsmekanisme: antagonist ved både D2 og 5HT2A-reseptor (denne regulerer dopaminutskillelse i nigrostriatalbanen. Ved binding vil dopaminutskillelsen senkes --\> EPS). Ikke bare disse, men også D1, D3, alfa1, H1 og mACh. Virkning: lindrer positive symptomer og har noe virkning på negative symptomer. Bivirkninger: * Færre ekstrapyrimidale bivirkninger * Gir ikke en økning av prolaktinutskillelse (bryst, melk) * Vektøkning (økt appetitt og metabolsk syndrom) 1. Generasjons antipsykotika: typiske, virker på ulike dopaminerge reseptorer (D1-5) 2. Generasjons antipsykotika: atypiske, virker også på ulike dopaminerge reseptorer med er mer selektivitet mot D2 reseptorer. Dette er også årsaken til mindre bivirkninger. virker i tillegg på serotoninreseptorer Dopaminerge reseptorer finnes også i andre baner enn bare de mesolimbiske, en hemming av dem i den muskulære banen vil kunne føre til parkinsonisme, hemming i mesokortikal vil føre til de negative symptomene. At de påvirker histamin reseptorer kan gjøre at man blir trøtt. Muskaring påvirkning vil gi munntørrhet. Velger andregenerasjons pga mindre bivirkninger, men man legger på seg ganske mye (tar lang tid før vekten stabiliserer seg). Dersom man er i risikogruppe for hjertekarsykdommer så kan man bruke førstegenerasjons.

Answer 99

Fordi de hemmer D2 også i nigrostriatalbanen.

Answer 100

Kan prøves dersom andre førstevalgs alternativer ikke virker. * behandling av behandlingsresistente pasienter * Reduserer risiko for selvmord og selvmordstanker Alvorlige bivirkninger: * Agranulocytose (høy insidens, 1-2 %) * Myokarditt * Sedasjon * Vektøkning * Osv Også leukopenia = manglende leukocytter, må ha gjevnlig blodkontroll pga dette Rød tekst/foreleser: Clozapin har effekt på alle pasienter. Nyere antipsykotika. Kan prøves når andre alternativer ikke fungerer Veldig alvorlige bivirkninger; agranulocytose, kan føre til sepsis Mest potent, men brukes ikke så ofte pga den over

Answer 101

Det finnes fire opioidreseptorer; my, delta, kappa og (sigma.) * gpcr * kalium åpner * kalsium lukk * dårlig eksitabilitet Virkningsmekanismer: De binder til GPCR og inhiberer adenylat cyclase (nedsatt cAMP) som forårsaker aktivering av MAP kinase (ERK). Virker via direkte G-kobling til ionekanaler. Fremmer åpning av K+-kanaler og lukking av spenningsstyrte Ca2+-kanaler. Dette hindrer et aksjonspotensiale i å gå fordi en nedgang i K+ forårsaker hyperpolarisering. Fører også til mindre transmittor utslipp pga hemmingen av kalsium kanaler. = totalt effekt inhibering av smertesignal. Opioider formidler sine analgetiske effekter via sine opioidreseptorer i CNS. Når opioider binder til reseptorene øker utstrømmingen av kaliumioner. Dette gjør cellen mer negativ på innsiden, cellen hyperpolariseres. Samtidig reduseres innstrømmingen av kalisum i nevronet. En hyperpolarisert nervecelle krever en kraftigere stimuli for å utløse depolarisering, dermed reduseres frigjøringen av transmittersubstans i synapsene mellom afferente nerver som formidler en smerteimpuls. Det fører til at færre smertestimuli når frem til det somatosensoriske området der smerten oppleves.

Answer 102

Ønskede: * Sentralnervøse effekter: * Analgesi - av alle typer smerter, smertedempende (my, delta, kappa) * Eufori - demper angst og redsel, og gir følelse av velbefinnende * Hostedemping - dempet aktivitet i hostereflekssentret Uønskede: * Sentralnervøse effekter: * Sedering - nedsatt våkenhetsnivå (kan også være positivt på søvn f.eks) * Avhengighetsskapende (my) * Respirasjonsdemping - nedsatt sensitivitet i respirasjonssentret for CO2 (my, beta-2?) * Kvalme - stimulering (redusert inhibering) av kvalmesentret * Pupillekonstriksjon - parasympatisk stimulering (my) * Nedsatt urinproduksjon - stimulering av ADH-sekresjon Perifere effekter: * Obstipasjon - reduserer gastrointestinal motilitet (kappa, autonom?) * Hypotensjon - dilatering av perifere kar (adrenerge reseptorer?) * Kløe - frigjøring av histaminer

Answer 103

Mangler CYP-enzym som konverterer kodein til morfin. "Kodein metaboliseres til morfin via CYP2D6 . Ved helt eller delvis CYP2D6-mangel vil tilstrekkelig analgetisk effekt ikke oppnås. Opptil 7% av den kaukasiske populasjonen kan ha denne mangelen." https://www.felleskatalogen.no/medisin/paralgin-forte-paralgin-major-karo-pharma-562631

Answer 104

Smerte er en ubehagelig sensorisk og emosjonell opplevelse assosiert med faktisk eller potensiell vevsskade (skade, inflammasjon, kreft, eller noe helt annet). Kan også forårsakes av nerve- og hjerneskade. Subjektiv opplevelse av nocicepsjon. Patologisk: smerte som kommer av ulike sykdommer der vevsskader er årsaken til smerten som fører til at kjemiske substanser skilles ut og påvirker nociseptorene.

Answer 105

Nerveceller kalt nociseptorer kan detektere skadelig stimuli i periferen (kjemisk, trykk eller temperatur). Disse blir også kalt afferente nervefibre, fordi de bringer informasjon fra periferen til CNS. Ved deteksjon vil det skje en depolarisering som fører til et aksjonspotensial. Aksjonpotensialet (signalet) vil så føres videre, langs aksonet, og til dorsal hornet. Det finnes ulike typer nocireseptorer, Adelta fibre og C-fibre. Adelta-fibre er myeliniserte fibre med stor diameter som gjør at signalet går raskt, men er også kortvarig. C-fibre er umyleiniserte fibre med mindre diameter som gjør at signalet går langsommere, men varer også lengre. I dorsal hornet vil signalet bli ført videre via en synapse. Nevrotransmittor fra den presynaptiske cellen binder til reseptorer på den postsynaptiske cellen. Et eksempel på en nevrotransmitter er glutamat som sammen med glycin binder til AMPA på presynaptisk celle. Signalet føres så videre i det andre nevronet gjennom den spinothalamiske trakta, en bestemt kanal, og videre til thalamus i hjernen. I thalamus oppfattes signalet om smerte og hvor smerten er lokalisert. Signalet sendes videre til ulike deler av sensorisk cortex, alt ettersom hvor signalet kom fra. Ved prolaps vil, som sagt, nervebaner kunne bli sammen trykket. Denne type smerte kategoriseres da som nevrogen smerte. Da vil aksjonspotensialet begynne et annet sted i smertebanen enn ved nerveendene på det første nevronet. (som ved nociceptisk smerte) Signalet følger deretter samme bane som ved nociceptisk smerte.

Answer 106

* forklaringsmodell for hvordan smerte oppleves forskjellig fra person til person * system som avgjør hvor mye smertesignal som går fra periferen til CNS * dette systemet ligger i den dorsale horn (bakre horn) * noen har flere åpen enn addre, regulert med on eller off. on = forsterker, off = reduserer smerte (morfin inhiberer on-celler og forsterker off-celler) * faktorer som påvirker hvorvidt passasjen er åpen: psykologiske faktorer, tidligere erfaringer, motivasjon, sinnstilstand, følelse av kontroll.

Answer 107

Det finnes fire opioidreseptorer; my, delta, kappa og sigma. Virkningsmekanismer: De binder til GPCR og inhiberer adenylat cyclase (nedsatt cAMP) som forårsaker aktivering av MAP kinase (ERK). Virker via direkte G-kobling til ionekanaler. Fremmer åpning av K+-kanaler og lukking av spenningsstyrte Ca2+-kanaler. Dette hindrer et aksjonspotensiale i å gå fordi en nedgang i K+ forårsaker hyperpolarisering Opioider formidler sine analgetiske effekter via sine opioidreseptorer i CNS. Når opioider binder til reseptorene øker utstrømmingen av kaliumioner. Dette gjør cellen mer negativ på innsiden, cellen hyperpolariseres. Samtidig reduseres innstrømmingen av kalisum i nevronet. En hyperpolarisert nervecelle krever en kraftigere stimuli for å utløse depolarisering, dermed reduseres frigjøringen av transmittersubstans i synapsene mellom afferente nerver som formidler en smerteimpuls. Det fører til at færre smertestimuli når frem til det somatosensoriske området der smerten oppleves.

Answer 108

Respirasjonsdepresjon Motgiftene nalokson eller naltrekson, selektive antagonister som blokkerer og fortrenger reseptorene.

Answer 109

COX 1 * analgetisk: prostaglandiner øker sensitiviteten til nociceptorer * antiinflammatorisk: prostaglandiner er med i inflammasjonsprosessen (cox2 dannes i immunceller under innflammasjon) * antipyretisk: prostaglandinger i hjernen endrer termostat * cox 2 bivirkninger COX-1 er et enzym uttrykt i de fleste vev, inkludert blodplatene. Dette enzymet er viktig for kroppen fordi det opprettholder vevshomeostasen, for eksempel er det ansvarlig for produksjonen av prostaglandiner som er involvert i beskyttelsen av mageslimhinnen, plateaggregasjon, den autoregulerte blodgjennomstrømningen i nyrene og igangsttelse av fødsel. COX-2 produseres vanligvis i inflammatoriske celler når de blir aktivert av for eksempel inflammatoriske cytokiner (IL-1 og TNFalfa), og derfor er COX-2 antatt å være ansvarlig for produksjonen av prostanoide mediatorer (prostaglandiner, tromboksaner og prostacykliner) under inflammasjon. Unntak: COX-2 uttrykkes i nyrene og genererer prostacyklin som spiller en rolle i renal homeostase og CNS hvor funksjonen ikke er helt kjent. Viktig for opprettholdelse av nyregjennomblødningen og utskillelse av natrium. NSAIDs hovedmekanisme er å hemme COX-enzymene og dermed prostanoidsyntesen. En annen mekanisme som kan bidra til den antiinflammatoriske effekten er: neutrofiler og makrofager produserer reaktive oksygenradikaler som er involvert i vevsskade i noen tilstander. Noen NSAIDs har også en rensende effekt av oksygenradikalene. Aspirin hemmer i tillegg uttrykk av transkripsjonsfaktoren NF-kappa-beta, som har en nøkkelrolle i transkripsjonen av gener som koder for inflammatoriske mediatorer. Antiinflammatorisk: NSAIDs reduserer i hovedsak de komponentene av inflammatorisk- og immunrespons hvor prostaglandiner, hovedsakelig avledet fra COX-2, spiller en stor rolle. Dette inkluderer * Vasodilatasjon: ved å redusere syntesen av vasodilaterende prostaglandiner * Ødemer: indirekte virkning → vasodilatasjon legger til rette for og forsterker virkningen til stoffer som histamin, som øker permeabiliteten til postkapillære venuler?? Antipyretisk: et senter i hypothalamus som kontrollerer balanse mellom varmetap og varmeproduksjon regulerer normal kroppstemperatur. Feber forekommer når det er en forstyrrelse av denne hypotalamsike “termostaten”, som fører til at “set point” for kroppstemperaturen øker. NSAIDs “tilbakestiller” denne termostaten. Når “set point” for kroppstemperaturen er tilbake til normalt vil de temperaturregulerende mekanismene (dilatasjon av overfladiske blodårer, svetting etc.) jobbe for å redusere kroppstemperaturen. Normal kroppstemperatur hos mennesker blir ikke påvirkes av NSAID. Den antipyretiske effekten kommer av hemming av prostaglandinproduksjon i hypothalamus via hemming av COX-2. Analgetisk: NSAIDs er effektive mot milde til moderate smerter, spesielt smerter som kommer fra inflammasjon eller vevsskade. Det er oppdaget to mekanismer; perifert vil NSAID senke produksjon av prostaglandiner som “gjør nosiseptorer følsomme for inflammasjonsmediatorer som bradykinin” og er derfor effektive mot artritt, bursitt, smerter muskulært og vaskulært, tannsmerte, dysmenoré, smerter etter fødsel og smerter fra kreftmetastaser i bein. Alle tilstandene er assosiert med økt lokal prostaglandinsyntese, trolig som et resultat av COX-2 induksjon. Evnen til å redusere hodepine kan være relatert til reduksjon i vasodilaterende prostaglandiner som virker på cerebral vaskulatur. I tillegg er det en annen mindre krakterisert sentral mekanisme, muligens i ryggmargen. Inflamamsjonslesjoner øker COX-2 og prostaglandinfrigjøring i margen, som fører til tilrettelegging og overføring fra afferente smertefibre til “relay” nevroner i dorsal horn. Bivirkninger: * GIT-forstyrrelser: mest vanlig (34-46 %). Kommer hovedsakelig fra hemming av COX-1-enzymer i GIT som syntetiserer prostaglandiner som normalt hemmer syresekresjon og beskytter slimhinnene. Kan ta misoprostol sammen med NSAID for å unngå disse plagene. Symptomer: dyspepsi, forstoppelse, kvalme, oppkast, blødninger og sårdannelse. * Hudreaksjoner: ukjent mekanisme. * Uønskede nyreeffekter: ved høy dose/misbruk kan det være skadelig for nyrene. Dette skijer gjennom hemming av biosytnese av de prostanoidene involvert i opprettholdelse av renal blodgjennomstrømning. * Kardiovaskulære bivirkninger: NSAIDs tar bort effekten av noen antihypertensive legemidler og øker blodtrykket i pasienter som ikke tar disse legemidlene, som igjen kan føre til kardiovaskulære sykdommer som slag og hjerteinfarkt. * Andre bivirkninger: alle NSAIDs (bortsett fra COX-2 selektive) forhindrer blodplateaggregasjon og kan derfor forlenge blødninger.

Answer 110

Kombinasjon kommer av at det tar tid (4-5 dager) før warfarin begynner å virke. Selv om vi stopper å glykosylere ulike faktorer, finnes disse allerede og må erstattes. ved stabil INR kan heparin seponeres

Answer 111

For at koagulasjonsfaktor II, VII, IX og X skal kunne binde seg til fosfolipidene må de være karboksylert. Karboksylaseenzymet trenger redusert vitamin K for å kunne karboksylere disse faktorene. Warfarin er en vitamin K antagonist og hemmer kompetitivt enzymatisk reduksjon av vitamin K og dermed gamma-karboksyleringen av glutamin på koagulasjonsfaktorene II (protombin), VII, IX og X (samt protein C og S). Når faktorene ikke blir karboksylert festes de ikke til blodplatepluggen og kaskaden stoppes opp. Proppen blir ikke bundet av et fibrinnettverk som holder den sammen.

Answer 112

Dose respons er svært individuell og det terapautiske viduet er smalt. vi må derfor monitorere effekten av warfarin. Monitoreringen foregår ved å måle INR (international normalised ratio). En blodprøve tilsettes vevsfaktor i rørsystem og testes ut, for deretter å bli målt opp mot en standard. Referanseområde 2,5 [2,0-3,0] INR over 4-5 gir økt blødningsfare INR måles hyppig de første ukene, deretter kontroll ca hver 4.-6- uke når INR er stabil.

Answer 113

Metabolisme: * Amiodarone, metronidazol → CYP2C9 hemming * Johannesurt → CYP2C9 induksjon * Rifampicin → CYP1A2 induksjon * cimetidin → CYP1A2 induksjon * amiodarone, verapamil, div antibiotka → CYP3A4 hemming * karbamazepin, fenytoin, johannesurt → CYP3A4 induksjon Redusert absorbsjon/produksjon av vitamin K i GI * div antibiotika Fortregning fra plasmaproteiner * ACA, NSAIDs Dette kan man se på INR. Dersom man skal bruke et legemiddel samtidig så stiller man inn INR i forhold til den, den dagen man tar bort må man stille inn INR.

Answer 114

Ved atrieflimmer brukes warfarin for å redusere risikoen for dannelse av blodpropper (spesielt i venstreforkammer som går til hode) som kan forårsake hjerneslag og andre blodproppsykdommer. Høyere risiko for blodpropp ved samtidig diabetes, høy alder, høyt blodtrykk, eller tidligere hjerteinfarkt. se over for virkningsmekansime. For at koagulasjonsfaktor II, VII, IX og X skal kunne binde seg til fosfolipidene må de være karboksylert. Karboksylaseenzymet trenger redusert vitamin K for å kunne karboksylere disse faktorene. Warfarin er en vitamin K antagonist og hemmer kompetitivt enzymatisk reduksjon av vitamin K og dermed gamma-karboksyleringen av glutamin på koagulasjonsfaktorene II (protombin), VII, IX og X (samt protein C og S). Når faktorene ikke blir karboksylert festes de ikke til blodplatepluggen og kaskaden stoppes opp. Proppen blir ikke bundet av et fibrinnettverk som holder den sammen.

Answer 115

_Kliniske risikofaktorer - faktorer som er der hele tiden_ * alder * overvekt/fedme (dersom man er stor og høy, stor kropp gir blodpropp) * Tidligere VTE (30% av de som har hatt det før får det igjen) * arvelig predisposisjoner * co-morbiditet (kardivaskulær sykdom, kronisk infeksjon, myeloproliferative (mye røde blodlegmer), SLE) * Hormonelle faktorer (p-piller, graviditet, østrogen-tilskudd) _Provoserende faktorer - faktorer som trigger_ * kirurgi * traume * immobilisering (lite aktivitet over dager) * akutte indremedisinske tilstander (MI,slag, infeksjoner) * intravaskulære katetre * malignitet (kreft)

Answer 116

I dette tilfellet kunne det vært aktuelt å bruke DOAC (direktevirkende hemmere av enden Xa eller tromin) i stedet for warfarin. Fordeler: * enklere i bruk enn warfarin (ingen monitorering) * mindre interaksjoner Ulemper: * Ved dårlig nyrefunksjon (bruk warfarin i stedet) * Gir i likhet med warfarin blødningsfare (apixaban har kommet litt bedre ut i blødningsprofil) * Har kortere halveringstid enn warfarin og krever derfor god compliance (ikke glemme å ta tablett pga blødning) * Er veldig ny så hele bivirkningsporfilen er ikke kartlagt og bivirkninger må meldes inn

Answer 117

Lavmolekylære hepariner: * binder til AT og gir økt aktivitet av antitrombin * altså hemmer enzymet trombin og faktor X. effekten av antirombolin blir mye større og kaskaden hemmes. * brukes ved behandling av akutt VTE ofte i kombinasjon med warfarin _Virkningsmekanisme:_ Den antikoagulante effekten er umiddelbar in vivo og in vitro. Heparin virker på flere trinn i koagulasjonen. Viktigst er en doseavhengig potensering av den fysiologiske koagulasjonshemmeren antitrobin som hemmer flere av koagulasjonsfaktorene, blant annet trombin og faktor Xa, men også frigjøring av koagulasjonshemmeren "tissue factor pathway inhibitor" fra karveggen. Heparin tilføres subkutant eller intravenøst. Warfarin se lengre opp.

Answer 118

Kjertelen produserer hormonene tyroksin og trijodtyronin, som regulerer stoffskiftet, og kalsitonin, som bidrar til å regulere blodets innhold av kalsium. **Tyroksin** er et hormon som produseres i skjoldbruskkjertelen. Tyroksin inngår i regulering av energiomsetningen, og har en sentral rolle i langtidsreguleringen av basalstoffskiftet. Hormonet er viktig for vekst og normal utvikling allerede fra fosterstadiet og tyroksinmangel fører til hemming av både fysisk og psykisk utvikling. Tyroksin inneholder jod, og mangel på jod fører til nedsatt produksjon av hormonet og utvikling av struma. **Trijodtyronin** er et hormon som virker stimulerende på stoffskiftet og er det mest potente av thyroideahormonene. **Kalsitonin** er et hormon som dannes i celler som ligger spredt i tyroideakjertelen. Sekresjonen av kalsitonin reguleres av konsentrasjonen av kalsium i serum. Kalsitonin reduserer kalsiumkonsentrasjonen i serum ved å hemme aktiviteten til osteoklastene i benvev. Kalsitonin hemmer osteoklastaktiviteten ved å binde til reseptorer på osteoklastene. Derved hemmes frigjøring av kalsium fra skjelettet. I tillegg reduseres reabsorpsjonen av kalsium i nyrene. Totaleffekten er redusert kalsiumkonsentrasjon i serum. Effekten inntrer raskt, men er kortvarig (dager), noe som sannsynligvis skyldes nedregulering av reseptorene som kalsitonin binder til. Rødt: Høyt kalsiumnivå, kalsitonin dannes, PTH regulerer. Parathyroidea ligger i skjoldbruskkjertelen.

Answer 119

Hypotyreose er for lite produksjon av tyroksin. Forekomsten øker med alder. 4-6 ganger hyppigere hos kvinner. Rammer 2-5% av befolkningen, hvor 1% ikke er diagnostisert Kan deles inn i primær og sekundær/tertiær hypotyreose Primær hypotyreose: * destruksjon av tyroidea vev: autoimmun (dette er den vanligste), stråling/kirurgi * svikt i biosyntese: jodmangel, medikament * forbigående tyroiditt: post partum tyroiditt Ved sekundær er det hypofysesvikt, tertiær svikt i hyptalamus. **symptomer** * tretthet * depresjon * vektøkning * tørr hud * hårtao * kuldefornemmelse * obstipasjon * heshet * nedsatt svetting * hevelse: hender, ansikt, rundt øyne Thyroksin stimulerer virkningen av osteoklaster, reduserer beintetthet og frigjør kalsium. Osteoporose forekommer i assosiasjon med thyrotoxicosis og det er viktig å ikke bruke for mye thyroxin ved behandling av hypothyroidisme.

Answer 120

Negativ feedback-mekanisme De fleste endokrine celler mottar hele tiden informasjon fra sine målceller. På basis av denne informasjonen justerer cellene sin hormonproduksjon. Denne typen prosesstyring kalles tilbakekoblingskontroll (feedback-kontroll). Den vanligste formen for tilbakekoblingskontroll er negativ tilbakekobling. Det innebærer at når de endokrine cellene registrer endring i målcellenes aktivitet, iverksettes tiltak som motvirker endringen. Hvis den initiale virkningen på målcellene f.eks. er for stor, instruerer målcellene de endokrine cellene om å redusere hormonsekresjonen. Hvis derimot stimuleringen av målcellene er for lav, gir de beskjed til de endokrine cellene om at hormonsekresjonen må økes. På denne måten finjusteres hormonproduksjonen, slik at den hele tiden i størst mulig grad er i samsvar med kroppens behov. Negativ tilbakekoblingskontroll er med andre ord svært viktig for å holde kroppen indre miljø stabilt (homeostasen). Noen kroppsfunksjoner reguleres gjennom positiv tilbakekoblingskontroll. Eksempel: hypothalamus produserer hormon til hypofysen → hormonet går ut i blodet og binder til skjoldbruskkjertelen, som setter igang produksjon av thyreoideahormon → ved nok thyreoidhormon vil det hemme produksjon av thyreoidstimulerende hormon lav TSH --\> mye T3 og T4 --\> hypertyreose høy TSH --\> lite T3 og T4 --\> hypotyreose

Answer 121

**Årsaker** De vanligste årsakene er Graves sykdom (TSH stimulerende antistoffer, TRAS), hormonproduserende tumorer i thyreoidea (knutestruma, toksisk adenom), tyreoiditt (betennelse) eller resultat av økt frigjøring av TSH fra hypofysen. **symptomer** * fin tremor * rask hjerteaksjon/atrie flimmer * vekttap på tross av økt matinntak * varmeintoleranse * slapphet * irritabilitet * apati * ødemer * diare * tørste * økt matlyst * menstruasjons forstyrrelse * nedsatt libido * svetting * håravfall * uro/nervøsitet **Behandling** * Jod (ved store doser blokkeres innbygningen av jodi i tyrosinenhtene og reduserer frigjøring av hormonene) * Radioaktivt jod (oppkonsentreres i tyreoidea slik at vev ødelegges * kirurgi (fjerning deler av tyroidea) * betablokkere mot symptomer Aktiviteten i thyreoidea kan reduseres av legemidler som hemmer innbyggingen av jod i aminosyrene (tyreostatika), ved tilførsel av store doser jod, eller av radioaktiv jod som bestråler og skader kjertelvevet hvor thyreoglobulin syntetiseres. I en del tilfeller benyttes kirurgisk fjerning av thyreoideavev. Målet med medikamentell behandling og kirurgisk fjerning av vevet er at gjenværende vev skal være tilstrekkelig for normal hormonproduksjon. Tilførsel av jod i store doser blokkerer innbyggingen av jod i tyrosinenhetene og reduserer frigjøringen av hormonene. Effekten kommer raskt og benyttes ved tyreotoksisk krise og som forbehandling før kirurgisk fjerning av kjertelvev, blant annet for å redusere vevets vaskularisering. Behandlingen bør ikke benyttes over lang tid siden den antithyreoide effekten avtar. Behandling med radioaktivt jod er mest benyttet ved høy alder og ved toksiske adenomer (godartet svulst). Det radioaktive jodet konsentreres i thyreoideavevet og skader vevet, slik at mindre hormoner dannes. Store doser fører til hypotyreose, som må behandles med substitusjonsterapi. Kirurgisk behandling benyttes ved stor struma og dersom kjertelvev strekker seg bakenfor brystbeinet og trykker på luftrøret. Kirurgi kan føre til lammelse av stemmebåndene ved at nervus recurrens skades. Rød tekst: Legemidler, struma. Propyltiouracil og karbimazol ?? Kan bruke betablokkere Hypo: levaxin/tyroksin, gir hormon