Eksamen

Question 1

Gi en oversikt over og forklar kort de vanligste årsaken(e) til anemi. Angi symptomer på anemi og beskriv hvordan de ulike typer anemi eventuelt kan behandles.

Answer 1

Anemi - nedsatt hemoglobin
Røde blodlegemer inneholder hemoglobin, som er bærer av oksygen fra lungene til vevene. Når mengden hemoglobin faller, reduseres blodets evne til oksygentransport. Hemoglobinkonsentrasjon under bestemte grenser betegnes anemi. Anemi er som regel uttrykk for underliggende sykdom.

Symptomer:
Symptomene ved anemi er betinget i oksygenmangel i vevene. De er avhengige av hvor alvorlig anemien er, og av hvor raskt den utviklet. Generelle symptomer ved anemi er:

• Slapphet og økt tretthet er uttrykk for dårlig oksygentilførsel til vevene
• Blekhet er uttrykk for lav hemoglobinverdi i blodet som sirkulerer i hud og slimhud. Best inntrykk får en av rødfargen på slimhinnen i øyelokk og bøyefurene i håndflater. Anemi er imidlertid vanskelig å vurdere ut fra hudfargens rødhet
• Tungpustethet og hjertebank er uttrykk for at vevene får for lite oksygen. Dette fører til økt stimuli til respirasjonsmuskulaturen for å øke ventilasjon, og til hjertet for å gi økt minuttvolum
• Pulserende banking i hodet er uttrykk for pulserende blodgjennomstrømning i hjernens arterier
• Angina pectoris er uttrykk for dårlig oksygenering i hjertemuskulaturen
• Utløsnings/forverring av hjertesvikt er uttrykk for overarbeid av hjertet i forsøk på å øke minuttvolumet
• Svimmelhet og besvimelsestendens er uttrykk for dårlig oksygentilførsel til hjernen. Det kan også forekomme tilleggssymptomer, avhengig av årsaken til anemien.

De vanligste anemiene skyldes mangel på jern, folsyre eller vitamin B12.

Question 2

Beskriv trappetrinnsregimet som benyttes ved medikamentell behandling av astma. Gjør rede for hvilke medikamentgrupper som benyttes på de ulike trinnene.

Answer 2

Question 3

Beskriv virkningsmekanismene til 3 aktuelle medikamentgrupper som benyttes ved behandling av astma.

Answer 3

Brokodilaterende legemidler:

Beta-2-reseptoragonister

● Dilaterer bronkier via en direkte virkning på beta-2-reseptorer i glatt muskulatur

• Hemmer mediatorfrigjøring fra mastceller
• Stimulerer mukocillær transport via en direkte virkning på flimmerhår
• Gis ved inhalasjon
  
  • Korttidsvirkende (salbutamol, terbutalin) som brukes ved behov. Effekt inntrer etter noen minutter og varer i 4-6 timer.
  • Langtidsvirkende (salmeterol, formoterol) som brukes fast. Effekten varer i ca. 12 timer.

● Kan gi tremor, takykardi og perifer vasodilatasjon

Xantinderivater (teofyllin og teofyllinsalter)

● Relakserer glatt muskulatur i bronkier

• Stimulerer mukociliær transport
• Stimulerer myokard, virker vasodilaterende, diuretisk og sentralstimulerende

● Lett antiinflammatorisk effekt

● Virkningsmekanisme (uklar):

• Fosfodiesterasehemmer
• Blokkerer adenosinreseptorer i bronkier (påvirker bl.a. immunprosesser)

○ Aktiverer deacetylasen HDAC2u

● Smalt terapeutisk vindu

• Doseavhengige bivirkninger som takykardi og vasodilatasjon
• Alvorlige kardiovaskulære og CNS-relaterte bivirkninger ved høye plasmakonsentrasjoner

○ Derfor gis det ikke til barn

● Metaboliseres av CYP-enzymer i lever. NB! Interaksjoner og røyking!

Montelukast

● Leukotrienreseptorantagonist på CysLT1-reseptorer på blant annet mastceller, esinofiler og bronkienes muskelceller

• Motvirker leukotrienassossiert betennelsesreaksjon
• Hindrer bronkokonstriksjon og relakserer bronkialmuskulaturen
• Reduserer mengden eosinofile leukocytter
• Brukes som tilleggsbehandling
• Brukes fast, og ikke til behandling av akutt astmaanfall

● Bivirkninger som hodepine og magesmerter forekommer, men er sjeldne og milde av karakter

Muskarine reseptorantagonister

● Ipratropium og tiopropium

• Blokkerer muskarinreseptorer i bronkiene og hemmer de kolinerge effektene av acetylkolin (bronkokonstriksjon)
• Hemmer slimsekresjon og fremmer mukociliær transport
• Tiopropium er mer selektiv og har lengre halveringstid

● Brukes profylaktisk og regelmessig

Antiinflammatoriske legemidler:

Glukokortikoider

● Inhalasjonsglukokortikoider er basis i vedlikeholdsbehandlingen av all astma!

• Beklometason, budesonid, flutikasjon, mometason og ciklesonid. De er prinsipielt likeverdige
• Markert lokal virkning på bronkiene, men vanligvis liten systemisk effekt
  
  • Redusert karpermeabilitet
  • Undertrykking av betennelsesreaksjoner
  • Redusert viskositet av bronkialsekret
  • Økt dannelse av adrenerge beta-2-reseptorer
• Antiinflammatorisk effekt skyldes
  
  • Nedsatt produksjon av cytokiner, spesielt Th2-cytokiner (IL5, -4 og -13). Det gir nedsatt rekruttering og aktivering av eosinofiler og nedsatt produksjon av IgE og IgE-reseptoruttrykk
  • Hemmer induksjon av COX-2 som gir nedsatt dannelse av PGE2 og PGI2 som har vasodilaterende effekt
• Glukokortikoidene binder intracellulære reseptorer som dimeriserer og migrerer til kjernen
• I kjernen interagerer de med DNA og påvirker gentranskripsjon. Påvirker proteinsyntesen i enten positiv eller negativ retning.
• Glukokortikoidene har mange antiinflammatoriske og immunsuppressive effekter!
• Bivirkninger ved bruk av inhalasjonsglukokortikoider:
  
  • Soppinfeksjon i munnhulen
  • Faryngolaryngeal irritasjon og heshet
  • → Husk munnskylling!
  • Høye doser inhalasjonsglukokortikoider eller bruk av orale glukokortikoider kan gi systemiske bivirkninger og binyrebarksuppresjon
    
    • Nedsatt immunforsvar
    • Cushings syndrom
    • Hyperglykemi
    • Osteoporose
    • Muskeltap
    • Veksthemming hos barn

■ Effekter på CNS (eufori, depresjon)

Omalizumab

● Humanisert monoklonalt antistoff mot humant IgE

• Omalizumab bindes til IgE og reduserer mengden sirkulerende IgE som kan utløse allergisk reaksjon
• Behandling med omalizumab bør kun vurderes hos pasienter med påvist IgE-merdisert astma.

■ Tilleggsbehandling til voksne og barn med alvorlig vedvarende allergisk astma

Question 4

Begrunn kort hvorfor det er viktig å skylle munnen etter inhalasjon med glukokortikoider.

Answer 4

Fordi man kan få soppinfeksjon i munnhulen eller faryngolaryngeal irritasjon og heshet

Question 5

Gjør rede for symptomer og patofysiologi ved sykdommen astma.

Answer 5

• kronisk inflammatorisk sydom i bronkialslimhinner -> luftveisobstruksjon
• obstruksjon kommer av: slimhinne ødem, sekretopphopning, og sammentrekning av glatt muskultatur under slimhinnene (bronkokonstriksjon)
• luftveiene er overfølsomme (bronkial hyperreaktivitet) eksempelvis katt, parfyme, kald luft, dette vet vi heller ikke hvorfor, men hos noen er det påvist mer IgE.
• ukjent årsak
• arvelig
• flere hypoteser (mikrobiom, renhet)
• symptomer: tilbakevendende episoder med hvesing/pipende respirasjon, kortpusthet, tranghetsfølelse i brystet, åndenød, hoste
• forverres ved: pelsdyr, temperaturforandringer, husstøvmidd, medikamenter (NSAIDs, betablokkere), fysisk antrengelse, pollen, luftveisinfeksjoner, røyk , sterk emosjonell belastning
• immunceller i lungene: IgE antistoff (binder til mastceller), mastceller (histamin, leukotriener, prostalgandin D2), eosinofiler (frigjøring av inflamatoriske enzymer og toksiske proteiner, produserer leukotriener og cytokiner), lymfocytter (th2 celler produserer cytokiner som tiltrekker eosinofiler og fremmer IgE syntese), neutrofiler, dentrittiske celler (antigen presenterende th2 celle produksjon), makrofager (frigjør antiinflamtorisk mediator og cytokiner), epitelceller (pro-inflammatoriske mediatorer), glatte muskelceller (pro-inflammatoriske mediatorer)

Astma er en kronisk inflammatorisk sykdom i bronkialslimhinner som gir reversibel luftveisobstruksjon, altså luften kommer ikke ned i alveolene hvor gassutvekslingen skjer.

• obstruksjonen skyldes slimhinneødem, sekretopphopnin og sammentrekning av glatt muskultatur under slimhinnene (bronkokonstriksjon)
• luftveiene er overfølsomme (bronkial hyperreaktivitet) eksempelvis katt, parfyme, kald luft, dette vet vi heller ikke hvorfor, men hos noen er det påvist mer IgE.

Årsaken til astma er ukjent, men arvelige forhold er viktige. Det finnes mange ulike teorier, hvor noen av dem er: utsatt for mye støv eller motsatt for rent (mindre insidens for de som bor på landet).
Studier viser at lungene er et mikrobiom, i likhet med tarmen. En hypotese det gjøres mye forskning på er at en ubalanse her fører til astma.

Symptomer:

● tilbakevendende episoder med hvesing/pipende respirasjon

• kortpusthet
• tranghetsfølelse i brystet
• åndenød

● hoste

symptomene på astma oppstår eller forverres ved kontakt eller eksponering for blant annet:

● pelsdyr

• temperaturforandringer
• husstøvmidd
• medikamenter (NSAIDs, betablokkere)
• fysisk antrengelse
• pollen
• luftveisinfeksjoner
• røyk

● sterk emosjonell belastning

I lungene finnes det mange immunceller som kan gi inlammasjon som derav gir obstruksjon og hypersenistivitet aktivering. Inflamatoriske celler og mediatorer i lungene er:

● mastceller

• de fleste astmatikere er atopikere
  
  • danner allergen-spesifikke IgE- antistoffer som bindes til mastceller i luftvegene
• aktivering av mastceller frigjør mediatorer som gir bronkokonstriksjon
  
  • histamin
  • leukotriener (cysteinyl-leukotriener)
  • Prostalglandin D2
• Esinofiler
  
  • økt mengder esinofiler hos de fleste astmatikere
    
    • frigjør inflammatoriske enzymer og toksiske proteiner
    • produserer leukotriener og utrykker flere pro-inflammatoriske cytokiner
• Lymfocytter
  
  • Th2- celler produserer cytokiner (IL-4,IL-5,IL-13)
    
    • tiltrekker esinofiler
    • fremmer IgE syntese, og øker uttrykk av IgE-reseptorer på mastceller og eosinofiler
• Neutrofiler
  
  • økt mengde neutrofiler hos personer med alvorlig astma
  • uklar patofysiologisk rolle
• Dendrittiske celler
  
  • antigenpresenterende celler som stimulerer Th2-celleproduksjon
• Makrofager
  
  • frigjør inflammatoriske mediatorer og cytokiner som forsterker den inflammatoriske responsen
• Epitelceller
  
  • Inflammatoriske celler og metiatorer, samt luftveisinfeksjoner kan stimulere epitelcellene til å produsere flere pro-inflammatoriske mediatorer som forverrer tilstanden.
• GLatte muskelceller

○ Produserer pro-inflammatoriske mediatorer

Behandling av astma:

Terapimål:

● redusere intensitet og hyppighet av astmasymptomer

• identifisere og redusere eksponering for utløsende faktorer
• optimalisere lungefunskjon
• redusere risiko for akutt forverring

● ingen eller minimale bivirkninger av legemiddelbehandling

Legemiddelbehandlingen deles inn i symptomatisk- og forebyggende behandling

• bronkodilaterende legemidler
• antiinflammatoriske legemidler

Question 6

Ipratropiumbromid (Atrovent©) brukes både ved astma og KOLS. I preparatomtalen står det at dette legemidlet kan gi bivirkninger som munntørrhet, økt hjertefrekvens, og forstoppelse. Forklar bakgrunnen for disse effektene.

Answer 6

• munntørrhet (legemidlet virker på muskarine reseptorer i bronkiene for å hemme kolinerge effekter av acetylkolin, men virker da også på muskarinreseptorer andre steder her hemmer det slimsekresjon i munn)
• økt hjertefrekvens (legemidlet virker på adrenerge reseptorer?)
• Forstoppelse (demper den parasympatiske delen av nervesystemet som er med på å styre glatt muskulatur i tarmen)
• Sml: hemming av det parasympatiske nervesystemet kan påvirke flere ulike funksjoner i kroppen. Fordøyelsessystemet blir påvirket ved at det produseres mindre spytt, og at tarmene arbeider saktere. Dette fører til at antikolinerge midler kan gi bivirkninger som munntørrhet og forstoppelse.

Question 7

Forklar forskjellene på astma og KOLS. Legg vekt på etiologi, patofysiologi, patogenese og symptomer.

Answer 7

Forskjeller:

• Revesibelt/ ikke reversibelt
• ukjent årsak/ røyk
• kjente inflammasjonsfagtorer (IgE)
• glukokortikoider har en plass
• leukotriener
• emfysem
• progredierende KOLS
• forverringer
• mer slim og surkling

Astma er en kronisk inflammatorisk sykdom i bronkialslimhinner som gir reversibel luftveisobstruksjon.

• Obstruksjonen skyldes slimhinneødem, sekretopphopning og sammentrekning av glatt muskulatur under slimhinnene (bronkokonstriksjon)

Luftveier er overfølsomme (bronkial hyperreaktivitet)

Årsaken til astma er ukjent. Arvelige forhold er viktige

Mikrobiom

• Symptomer: tilbakevendende episoder med hvesing/pipende respirasjon, kortpusthet, tranghetsfølelse i brystet, åndenød og hoste

Symptomene på astma oppstår eller forverres ved kontakt eller eksponering for blant annet:

• Pelsdyr

Temperaturforandringer

Husstøvmidd

Medikamenter (NSAIDs, betablokkere)

Fysisk anstrengelse

Pollen

Luftveisinfeksjoner

Røyk

• Sterk emosjonell belastning

Behandles med bronkodilaterende (beta-2-agonister, xantinderivater, montelukast, muskarine reseptorantagonister) og antiinflammatoriske legemidler (glukokortikoider, omalizumab).

Kols er luftstrømsobstruksjon som ikke er fullt reversibel.

• Kronisk inflammasjon i luftveiene og lungevevet

Progressiv sykdom

• Komorbiditet er vanlig

Fellesbetegnelse for

• Bronkiolitt: inflammatorisk reaksjon i små luftveier
• Emfysem: destruksjon av alveoler, “sammenslåing” av alveoler, tap av elastiske fibre. Skyldes proteaser (elastase) som frigis under inflammasjonen.

Vanligste årsak er tobakkstøyk

• Inflammasjon
• Hemmer alfa-1-proteinaseinhibitor

Gir symptomer som kronisk og vedvarende hoste, økt slimproduksjon og tung pust.

Behandles med røykeslutt, bronkodilatorer (beta-2-agonister, antikolinergika, teofyllin eller kombinasjon av disse, PDE4-hemmer kan også forsøkes som tilleggsbehandling ved alvorlig KOLS). Forebygging av infeksjonssykdommer med pneumokokk- og influensavaksine kan være hensiktsmessig.

• Ved akutte forverringer gis bronkodilaterende legemidler, perorale glukokortikoider, oksygen og bredspektrede antibiotika ved tegn til infeksjon. Mukolytika kan være nyttig.

Glukokortikoider og leukotriener har ingen effekt her.

Question 8

Hvilke ikke-medikamentelle tiltak vil du foreslå for pasienter med henholdsvis astma eller KOLS? Begrunn svaret.

Answer 8

Astma

• ikke passiv røyking
• ikke arbeidsplass med luftforurensning
• ikke by med luftforurensning (bergen)
• unngå infeksjonssmitte
• allergi, ta bort årsak
• fysisk aktivitet
• kald luft, ansiktsmaske

medikamentell forsiktighet

• ikke bruke ASA/NSAIDs (foreslått: hemming av COX fører til mer produksjon av leukotriener som gir sammentrekning av glatt bronkial muskaltur)
• forsiktig bruk av betablokkere

Kols

• slutte å røyke
• unngå passiv røyking
• unngå lufforurensning
• unngå infeksjonssmitte
• sunn livsstil: økt vekt øke belastning
• Overvektige pasienter vil ha nytte av å gå ned i vekt (mindre anstrengelsestungpust)
• fysioterapi ved alvorlig
• tverrfaklig rehabilitering

Ikke-medikamentelle tiltak ved astma:

• Reduksjon av luftforurensning. Aktiv og passiv røyking må unngås. Støvbeskyttende tiltak. God ventilasjon
• Pasienter som er spesielt utsatt for å få forverret sin astma ved infeksjoner bør forsøke å unngå smitte.
• Pasienter som tidligere har reagert med forverring av astma ved bruk av acetylsalisylsyre eller NSAIDs bør sterkt frarådes bruk av slike medikamenter
• Adrenerge betareseptorantagonister, spesielt ikke-kardioselektive, kan utløse og forverre bronkial astma. Hvis betareseptorantagonist benyttes hos slike pasienter, skal den være kardioselektiv (atenolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol) og da vurderes i kombinasjon med et betaadrenergt stimulerende middel til inhalasjon.
• Ved astma hvor inhalasjonsallergier (innendørs: katt, husstøvmidd og muggsopp) er av betydning for sykdommen, vil saneringstiltak av disse være viktig. Ved middallergi er det viktig å ventilere soverommet godt og henge sengetøyet regelmessig ut. Ved alvorlige middrelaterte symptomer bør det anskaffes et spesielt madrasstrekk.
• Under anfall vil mange pasienter oppleve fordel av å fiksere skulderbuen ved å støtte armene mot et bord eller lignende. Dette gir bedre utnyttelse av respirasjonsmuskulatur.
• Utenom anfall bør pasienter stimuleres til fysisk aktivitet. God tid til oppvarming, eventuelt bruk av betareseptoragonist før start og rikelig væskeinntak er nyttig.
• Inhalasjon av kald luft vil ofte utløse astma eller forverring av astma. En ansiktsmaske eller kuldebeskyttelsessett som varmer inhalasjonsluften til henholdsvis + 10 eller + 20 grader celsius fås på rekvisisjon som teknisk hjelpemiddel.
• https://www.legemiddelhandboka.no/T10.2.1.1/Mild_og_moderat_astma

Generelle anbefalinger for personer med KOLS:

• Unngå risikofaktorer (røyk eller annen luftforurensning)
• Årlig influensavaksine
• Vaksiner mot lungebetennelse (pneumokokk-vaksine) hvert tiende år for aller personer fra 65-årsalder, individuell vurdering hos kolspasienter under 65 år
• Sunne livsvaner: sunt kosthold, regelmessig mosjon etc..
• Overvektige pasienter vil ha nytte av å gå ned i vekt (mindre anstrengelsestungpust)
• Lungerehabilitering med trenings- og mestringsøvelser og fysioterapi bør vurderes ved moderat til alvorlig kols

Ikke-medikamentelle tiltak - minske risikofaktorer ved KOLS:

• Røykeavvenning: Røykestopp er den mest betydningsfulle intervensjonen ved KOLS. Røykestopp stanser det akselerte tapet av lungefunksjon og er viktig uansett hvilket stadium av KOLS pasienten har. Mindre hoste og oppspytt, varmere hender og bedre luktesans er gjerne første tegn til bedring. Alle røykere skal ved hver konsultasjon spørres om røykevaner og om de har tenkt å slutte.
• Reduksjon av luftforurensning, spesielt passiv tobakksrøyking. Fjern støv- og gasseksponering på arbeidsplassen.
• Oppmuntre til fysisk aktivitet/regelmessig trening. Kondisjonsfremmende tiltak er viktig for å redusere respirasjonsarbeidet ved aktivitet. Aktivitet er også viktig for å motvirke osteoporoseutvikling. Energiøkonomiserende tiltak gjelder kun ved alvorlig KOLS, hvor de daglige aktivitetsfunksjoner i stor grad er begrenset.
• Tverrfaglig rehabilitering er nyttig for de fleste pasienter som opplever KOLS-relaterte problemer i dagliglivet og bør fokusere på sykdomsforståelse, takling av psykososiale problemer, fysisk opptrening/mestring av daglige aktiviteter, medikamentkunnskap og trygderettigheter.
• Pasientopplæring har vist å sette kolspasienter bedre i stand til å mestre sykdommen, til å bruke medisinene riktig og bedre pasientens livskvalitet.
• Svekket skjelettmuskulatur kan styrkes ved regelmessig trening. Det er viktig å trene både under- og overekstremiteter.
• Pasienter med mye sekretproblemer og hyppige luftveisinfeksjoner bør få opplæring i sekretmobiliserende tiltak. Øvelsesbehandling med tanke på økonomisk bruk av respirasjonsmusklene og innlæring av hvilestillinger benyttes, men det har vært vanskelig å dokumentere klinisk effekt i kontrollerte forsøk.
• Langsiktig oksygenbehandling i hjemmet vil kunne bedre prognosen ved kronisk hypoksi. Hos de fleste vil dette oppnås ved en liten oksygentilførsel via nesekateter.
• Lav vekt eller vektreduksjon representerer hos kolspasienter en økt risiko for tidlig død. Sviktende ernæring kan skyldes dårlig tannstatus, nedsatt appetitt, sosial isolasjon, depresjon, vansker med matinnkjøp mm..
• Lungetransplantasjon kan vurderes ved langtkommet sykdom som tross all annen tilgjengelig behandling gir alvorlig funksjonssvikt og respirasjonssvikt.
• https://www.legemiddelhandboka.no/T10.2.2/Kronisk_obstruktiv_lungesykdom_(kols)

Question 9

Digoksin tabletter har en biotilgjengelighet på 60-80 %. Hva menes med begrepet biotilgjengelighet for et legemiddel?

Answer 9

Hvor mye som når systemisk sirkulasjon

Question 10

Hva menes med bipolar lidelse?

Behandling?

Answer 10

Hos noen veksler plagene mellom depresjon og mani - bipolar sykdom. Det er en livslang lidelse med dårligere prognose enn øvrige depresjonstilstander. Mani er det motsatte av depresjon. Pasientene er oppstemte, entusiastiske, fulle av selvtillit og meget fysisk aktive. Ofte er de utålmodige og irritable. Det er også et misforhold mellom stemningsleie og omstendighetene rundt pasienten. Det er arvelig og debuterer ofte i tidlig alder, og sykdomsbildet er gjerne mindre tilblandet med symptomer som angst og agitasjon (rastløshet). Depresjonsperiodene dominerer ofte, og de maniske periodene kan utebli. Behandling omfatter ofte andre legemidler enn de vanlige antidepressiva. Både antipsykotika og antiepileptika brukes. Ved forebyggende behandling har litium en sentral plass.

• 1: markert skifte mellom mani og depresjon
• 2: mest depresjon, hypomani ikke helt crazy men mer effektiv
• felles er depresjon, alvorlige episoder med depresjon kan føre til mani

Question 11

Dosen med litium bestemmes etter serumkonsentrasjonsmålinger. Hvorfor er plasmakonsentrasjonsmålinger et nyttig hjelpemiddel under vedlikeholdsbehandling med litium?

Answer 11

Litium er klinisk effektiv ved en plasmakonsentrasjon på 0,5-1 mmol/L. Over 1,5 mmol/L produseres varierte toksiske effekter. Det teraputiske vinduet er altså smalt.

Question 12

Nevn 4 karakteristika som skiller en kreftcelle fra en normal celle.

Answer 12

1. Ukontrollert proliferasjon (vekst på grunn av økt antall celler)

• Unngå apoptose
• Selvforsyning av vekstsignaler
• Usensitivitet til anti-vekstsignaler
• Vevsinvasjon og metastaser
• Grenseløs replikasjonspotensiale
• Vedvarende angiogenese (nydannelse av blodårer)

2. Dedifferensiering og tap av funksjon (reversering av differensiering)
3. Invasivitet (vokser inn i omgivende vev)
   - normale celler mottar overlevelsessignaler. Dersom en celle prøver å spre seg til et annet sted i kroppen, vil disse signalene slås av og cellen vil undergå apoptose. Kreftceller derimot har pga mutasjoner mistet denne restriksjonen og skiller i tillegg ut enzymer som gjør dem i stand til å bevege seg rundt.
4. Metastaser (spredning)

• Kreftcellene kan flytte seg via blod eller lymfesystemet
• Metastaser oppstår oftere i enkelte vev enn andre. Eks ved brystkreft vil man ofte finne metastaser i lungene, ben og hjerne. Dette kommer av at brystkreftceller uttrykker CXCR4 reseptorer på overflaten. Kjemokiner som fester seg til disse reseptorene finnes i høy grad i disse vevene.

Question 13

Hvilke er de vanligste genene som er mutert ved arvelig brystkreft, og hva er funksjonen til proteinene som disse genene koder for?

Answer 13

BRCA 1 og BRCA 2 koder for tumor supressorer og det er mutasjoner i disse genene som gir økt risiko for brystkreft og eggstokkreft.

I kroppen har vi gener som koder for proteiner som beskytter oss mot kreft. Disse genene kalles tumor supressor gener (proteiner som normalt hemmer cellevekst pga feil i DNA) og mutasjoner i disse genene vil kunne resultere i ufunksjonelle proteiner.

Question 14

I tillegg til kirurgi og standard kjemoterapi blir Hege tilbudt endokrin terapi. Hvordan virker denne, og hvilke biomarkører må være tilstede i Heges tumor for at endokrin terapi skal virke?

Answer 14

Biomarkørene som må være til stede er østrogen-reseptoerer og/eller progesteron-reseptorer (ER+/PR+), noe som betyr at tumoren er hormonsensitiv og vil vokse ved stimuli fra disse hormonene. Endokrin behandling består av anti-hormoner og hormoner som virker ved å binde til disse reseptorene og på den måten hindre at hormoner produsert av kroppen kan binde seg. De kan også virke ved å hemme kroppens produksjon av disse hormonene. Eksempel på et legemiddel er tamoksifen.

Question 15

Hege blir også behandlet med trastuzumab (Herceptin©). Beskriv virkningsmekanismen, og oppgi også hvilken biomarkør som må være tilstede i tumoren for at dette legemidlet skal ha effekt?

Answer 15

Biomarkøren som må være til stede er HER2-reseptoren (et overuttrykk av denne). Virkningsmekanismen til trastuzumab, som er et monoklonalt antistoff, er at den binder til reseptoren og aktiverer immunceller. I tillegg er det bevist at den induserer hemmere av cellesyklusen, kalt p21 og p27.

Question 16

Forklar hva som menes med begrepet clearance for et legemiddel. I hvilke tilfeller kan det være aktuelt å måle kreatininclearance, og hvorfor benyttes akkurat kreatinin til dette formålet?

Answer 16

Clearance er et mål på hvor mye plasma som renses fullstendig for et stoff over en gitt tid. Angis i ml/min. Målet brukes for å bedømme nyrefunksjon, mest brukt er kreatininclearance, som gir et bilde på hvor rask filtrasjonen er gjennom glomeruli i nyrene.

Aktuelt å måle ved dårlig nyrefunksjon for å hindre opphopning av legemidler i kroppen.

Kreatininkonsentrasjonen i blodet avhenger av muskelmassen og varier normalt ikke mye, men den stiger hvis utskillelsen via nyrene blir nedsatt.

Question 17

Benzodiazepiner stod tidligere sentralt i behandlingen av angstlidelser. Hvilken neurotransmitter er involvert i virkningsmekanismen til benzodiazepiner? Forklar kort, gjerne ved hjelp av en figur, hvordan benzodiazepinene utøver sin effekt.

Answer 17

GABA er den viktigste inhibitoriske nevrotransmitteren i CNS. Benzodiazepiner binder seg til GABAa-reseptoren og fremmer bindingen av GABA til reseptor.

Virkningsmekansime og virkning:

Benzodiazepiner binder til GABA- reseptorkomplekser i sentralnervøse nevroner og virker ved å forsterke bindingen av GABA. GABA-reseptoren har flere bindingsseter. Ett er for GABA (beta-enhet), et annet for benzodiazepiner (alfa/gamma-enhet). Benzodiazepinene åpner ikke Cl-kanaler, men ved binding øker de effekten av GABA på kanalen. Øker åpningsfrekvens av allerede eksisterende kanaler. Dette gir økt innstrømming av Cl- ioner og hyperpolarisering skjer. (trenger da kraftig stimuli for å depolariseres) . Øker altså den dempende effekten. (brukes også ved akutte kramper, epilepsi/feberkramper)

Question 18

Beskriv monoaminteorien, og forklar med bakgrunn i denne hvorfor man forventer effekt av SSRI og TCA gitt til en depressiv pasient. Er det noen aspekter ved virkningen av antidepressive legemidler som ikke lar seg forklare ved hjelp av monoaminteorien?

Answer 18

• Depresjon kommer av for lite monoaminer i synapsespalter i CNS, da spesielt NA og SER
• Basis observasjoner (SSRI, TCA MAO-hemmer -> økt monoaminerg transmisjon)
• Reserpin
• SER - stemning, NA - psykomotorisk stimulering
• ikke avkreftet eller bekreftet
• Svakheter: legemidler som øker men ikke har virkning, de som har virkning men ikke påvirker monoaminerg t, hvorfor det tar tid før effekt

Monoaminteorien hevder at depresjonen stammer fra en defekt monoaminerg transmisjon i CNS, særlig med hensyn til for lite NA og SER i enkelte sentralnervøse synapser. Teorien har basis i observasjonen av at antidepressive legemidler som trisykliske antidepressiver, SSRI og MAO-hemmere øker monoaminerg transmisjon. Det ble også observert at pasienter som fikk reserpin ble deprimerte. Reserpin virker ved å tømme lagrene av monoaminerge signalsubstanser. Det har vært hevdet at effekt på stemningsleiet vesentlig er en effekt på SER transmisjon, mens psykomotorisk stimulering henger sammen med økning av NA transmisjon. Teorien har verken blitt bekreftet eller avkreftet, og det finnes flere svakheter ved den. Blant annet finnes det legemidler som øker konsentrasjonen av monoaminer, men som ikke har antidepressiv virkning, og noen antidepressive legemidler har effekt uten å påvirke monoaminerg transmisjon. Teorien kan heller ikke forklare hvorfor det tar så lang tid å få effekt av legemidlene. SSRI: Selektiv serotonin reopptakshemmer → fører til mer serotonin i synapsespalte og positivt signal går. (mer monoaminerg transmisjon) TCA: Trisykliske antidepressiva. Blokkerer reopptaket av både NA og SER → mer serotonin og noraderalin i synapsespalte og mer monoaminerg transmisjon.

Enkelt: Monoaminteorien: Depresjon kommer av for lite monoaminer i aktuelle synapser i sentralnervesystemet. Da spesielt noradrenalin og serotonin. Medikamentell behandling: TCA, SSRI og MAO-hemmere (SNRI) øker konsentrasjonen av SER og NA i synpasespalten. (dette er argumentet for teorien)

Question 19

Kjenner du andre sykdomstilstander hvor det kan være aktuelt å behandle med benzodiazepiner?

Answer 19

• Epilepsi
• Feberkramper
• Søvnvansker

Farmakologisk virkning av benzodiazepiner:

Anxyolytisk virkning

• Lave doser
• Påvirker det limbiske system
• Diazepam, alprazolam (panikklidelse)

Sedativ/hypnotisk virkning

• Høyere doser
• Påvirker retikulærsubstansen
• Preoperativ sedasjon (anestesi)
• Nitrazepam, midaloza,

Reduksjon av muskeltonus

• Påvirker ryggmargen

Krampestillende effekt

• Diazepam, lorazepam og clonazepam brukes ved epilepsi

Anterograd amnesi

• Fjerne dårlige miner under kirurgiske inngrep
• Flunitrazepam

Question 20

Nevn forskjellige behandlingsalternativer ved depresjon (famakologiske og ikke-farmakologiske)

Answer 20

Farmakologiske

• Antiderpresiva: SSRI, SNRI, NRI, MAO-hemmere, TCA
• I tillegg: benzodiasepiner for søvn

Ikke-farmakologiske:

• kognitiv terapi (lære å takle situasjoner)
• sedix, lunixen (beroligende, lindre uro, platebaserte, reseptpritt)
• Trening
• Kosthold

Question 21

Beskriv symptomene på en depresjon.

Answer 21

Kjernesymptomer:

• Nedsatt stemningsleie
• Anhedoni (interesse - gledesløshet)
• Nedsatt energi, slitenhet

Ledsagende symptomer:

• Redusert selvtillit og selvfølelse
• Økt skyldfølelse
• Tanker om død eller selvmord/forsøk
• Konsentrasjonsvansker/ambivalens
• Søvnforstyrrelser (tidlig oppvåkning/innsovningsproblemer/sover mye)
• Psykomotoriske endringer (agitasjon/retardasjon)
• Apetitt eller vektforandringer (vekttap/økt vekt)
• tap av libido

Question 22

Pek på noen relevante forskjeller i bivirkningsprofilen til SSRI og TCA, og forklar ut i fra dette hvorfor SSRI normalt er å foretrekke som førstevalg fremfor TCA.

Answer 22

Bivirkninger SSRI:

Hyperaktivering av serotoninergisk nevrotransmisjon

• Gastrointestinale og seksuelle forstyrrelser, hodepine, søvnløshet, angst og nervøsitet ved startet behandling
• Serotonergt syndrom: kramper, hyperthermia og kardiovaskulær kollaps
• Økt suicidalitet (barn og ungdom)
• QT-tid forlenging (risiko for ventrikulære arytmier)

Bivirkninger TCA:

• Antikolinergiske (atropin-liknende, tørr munn, uklart syn, obstipasjon, urinretensjon). Årsaken er blokkering av muskarinreseptorer i det parasympatiske nervesystemet.
• Adrenerge (alfa-adrenerge reseptorer, postural hypotensjon (fra liggestilling til stående)) og antihistaminerge effekter (hemmer H1-reseptorer, sedasjon → sløvhet, konsentrasjonsvansker).
• Påvirker ionekanaler
• Terapeutiske doser øker risikoen for plutselig død pga. hjertet (cardiac death)

Bivirkninger: mindre enn TCA først og fremst fordi de ikke har antikolinerge eller kardiovaskulære bivirkninger. Egner seg bra for eldre, og gir heller ikke vektøkning. SSRI gir derimot ofte kvalme, hodepine, anoreksi og insomnia, og aggresjon og vold er observert. Nedsatt libido forekommer hos begge kjønn, og menn opplever ejakulasjonsforstyrrelser. Disse bivirkningene angis ofte som hovedgrunn for seponering. I en periode etter seponering opplever mange plagsom svimmelhet, hodepine, irritabilitet, koordinasjonsforstyrrelser og kvalme. Dette kan reduseres ved gradvis nedtrapping.

Question 23

Forklar virkningsmekanismen til trisykliske antidepressiva.

Answer 23

Trisykliske antidepressiver (TCA)

• Blokkerer reopptaket av både NA og SER i nerveterminaler, som fører til økning av monoaminer i synapsespalten. Virker også som blokker på ulike ionekanaler som natrium, kalium og NMDA-kanalen både i CNS og ryggmarg. Har også affinitet for muskarin og histamin reseptorer. (alle disse “tileggs”virkningene er med på å gi TCA ugunstig bivirkningsprofil)
• Bruken redusert etter at SSRI kom
• Liten grad av toleranseutvikling, kan brukes over lang tid
• Har også en viss smertestillende effekt på nevropatisk smerte.
• Bivirkninger: tørr munn, uklart syn, obstipasjon, urinretensjon og postural hypertensjon. Doseavhengig.
• EKS: Amitriptylin, Doxepin, Klomipramin, Nortiptylin og Trimipramin

Question 24

Gi en beskrivelse av hvilke bivirkninger Thea opplever etter å ha startet på Sarotex®. Forklar mekanismene der de er kjent.

Answer 24

• Tretthet, konsentrasjonsvansker (binder histaminreseptor)
• Dårlig tannhelse (munntørrhet, muskarine reseptorer i det parasympatiske nervesystemet)
• Svimmelhet og hodepine (adrenerge reseptorer)

Question 25

Sarotex® har smalt terapeutisk vindu. Hva menes med smalt terapeutisk vindu?

Answer 25

Konsentrasjons som gir null effekt til toksisk effekt er liten.

Question 26

Forklar virkningsmekanismen til SSRI. Hvorfor er legemidler som Cipralex® normalt å foretrekke som førstevalg fremfor Sarotex®?

Answer 26

Essensiell fakta:

• Ved depresjon er nivået av serotonin i synapsespalten lav (i følge monoaminteorien). Serotonin er viktig for sinntilstanden og påvirker denne POSITIVT. Altså vil man at signalet skal gå.
• Et fellestrekk for alle disse veiene (SSRI,SNRI og ALFA-2- antagonist) er at nivå av serotonin i synapsespalten øker.

1. Ved binding av noradrenalin/serotonin til en alfa-1 reseptor vil signalet gå (depolarisering –> aksjonspotensial)
2. Serotonin (som er nevrotransmittor) frigis til synapsespalten og vil videre kunne binde til ny alfa-1-reseptor på presynaptisk nevron og derav føre signalet videre.
3. Samtidig vil en feedback-mekanisme føre noe serotonin tilbake fra synapsespalten og inn i det presynaptiske nevronet. Når serotonin kommer inn i nevronet igjen, vil det binde til allfa-2-reseptor og hindre signal om frigjøring av serotonin. (Dette er da IKKE ønskelig for noen med depresjon)
4. For å hemme feedback-mekanismen og sikre mer serotonin i synapsespalten kan reopptakskanalen hemmes. Dette gjør SSRI og SNRI. Mer serotonin i synapsespalten kan så binde til alfa-1-resepor på postsynaptisk nevron og gi sterkere positive signa

(BIlde: Rød: Serotonin (nevrotransmittor), Grønn: Alfa-1 reseptor, Blå: Reopptakskanal, Brun: Alfa-2-reseptor)

Bivirkninger: mindre enn TCA først og fremst fordi de ikke har antikolinerge eller kardiovaskulære bivirkninger. Egner seg bra for eldre, og gir heller ikke vektøkning. SSRI gir derimot ofte kvalme, hodepine, anoreksi og insomnia, og aggresjon og vold er observert. Nedsatt libido forekommer hos begge kjønn, og menn opplever ejakulasjonsforstyrrelser. Disse bivirkningene angis ofte som hovedgrunn for seponering. I en periode etter seponering opplever mange plagsom svimmelhet, hodepine, irritabilitet, koordinasjonsforstyrrelser og kvalme. Dette kan reduseres ved gradvis nedtrapping.

Question 27

Beskriv mekanismen(e) for hvordan insulin senker blodsukkeret.

Answer 27

Effekter av insulin:

• Insulin er kroppens viktigste anabole hormon
• Ved økt glukose i blodet vil det frigjøres GIP hormon (gastrisk inhibitorisk polypeptid) fra tarmen. Disse gir beskjed til beta-cellene at mer insulin må skilles ut.
• Insulin senker blodglukosenivået:
  
  • Fremmer transport av glukose inn i celler (Insulin binder til alfa-området på insulinreseptoren. To insulinreseptorer dimeriserer og det skjer en autofosforylering på innsiden, det sendes så videre signal som fører til at vesikler med GLUT-4 reseptorer (glukosetransporter) settes inn i cellemembranen og fører til et 10-30 ganger økt opptak av glukose.
  • Stimulerer glykogenese i lever og skjelettmuskulatur (biokjemisk prosess der glukose blir omdannet til glykogen og danner energireserve)
  • Hemmer glykogenolyse (biokjemisk prosess der glykogen omdannes til glukose i glykogenstoffskiftet)
  • Hemmer glukoneogenese ( “nydannelse av glukose”, er en stoffskifteprosess der glukose blir dannet fra andre stoffer enn karbohydrater)
• Insulin senker nivået av fettsyrer i blodet, og fremmer lagring av triglyserider i fettvev
• Insulin senker nivået av aminosyrer i blodet og øker proteinsyntese
  
  • Fremmer aktiv transport av aminosyrer fra blod til muskler og annet vev
  • Hemmer proteindegradering og stimulerer proteinsyntese

Question 28

Hvilke hovedtyper insulin finnes? Skisser virkningsforløpet til de ulike insulintypene. Hva er hovedutfordringene med å bruke insulin i behandling av diabetes?

Answer 28

Hurtigvirkende

• Løselig (naturlig) insulin. Virker etter ca. 30 minutter, peak etter 2-4 timer
• Insulin lispro, insulin aspart og insulin glulisin. Analoger som virker hurtigere, men kortere
• Illustrert: hurtig- og korttidsvirkende insulin har rask innsettende effekt og kort virketid. De foreligger både som humant insulin og som insulinanaloger der en av aminosyrene i humant insulin er byttet ut. Insulinanalogene gir effekt etter 10-20 minutter, med tydeligst effekt mellom 1 og 3 timer. Effekten av de rene insulinene inntrer 15-30 minutter senere enn ved bruk av insulinanalogene. Humant insulin gir pasientene noe dårligere kontroll i forbindelse med inntak av mat enn ved bruk av insulinanalogene. Bruken er derfor redusert. Hurtigvirkende insulin kan benyttes i direkte tilslutning til måltider, og benyttes gjerne på insulinpumpe.

Middels langtidsvirkende

• NPH-insulin (insulin bundet til protamin)
• Sink-suspensjoner (insulin bundet til sink)
• Illustrert: middels langtidsvirkende insulin er rekombinant fremstilt insulin eller insulinanaloger som er bundet til protamin (NPH-insulin). De gir effekt ca. 1,5 timer etter inntak. Virkningen er maksimal 4 til 12 timer etter inntak, og er slutt etter 15 til 24 timer. De brukes som “basal-insuliner” og som støtteinsulin om natten til type 2-diabetikere.

Langtidsvirkende

• Insulin glargin, insulin detemir og insulin degludec
• Illustrert: Langtidsvirkende insulin fremstilles rekombinant som rent insulin tilsatt sink eller som analoger til humant insulin. Tilsats av sink gir langsom frigjøring av insulin og dermed lang virketid. Insulinanalogen insulin-glargin taper sin løselighet ved fysiologisk pH og danner mikrokrystaller etter subkutan injeksjon, som langsomt frisetter insulinet til sirkulasjonen. Insulin detemir oppnår en lignende depoteffekt ved at insulinet bindes til albumin og aggregerer ved injeksjonsstedet. Disse insulinanalogene gir jevn insulinkonsentrasjon i blodet og passer godt for pasienter som har problemer med svingninger i blodsukkeret. Effekten kommer langsomt og varer ca. 24 timer, noe som gjør disse insulinformene egnet som basal insulinbehandling ved type 1-diabetes.

Kombinasjon hurtig + middels langtidsvirkende

• Insulin lispro eller insulin spart i kombinasjon med NPH-insulin
• Illustrert: moderne blandingsinsuliner er kombinasjoner av korttidsvirkende og middels langtidsvirkende insuliner, i ulike blandingsforhold. Blandingsinsulinene gir en bifasisk insulinfrigjøring, en kombinasjon mellom de korttidsvirkende og den vedvarende effekten av de middels langtidsvirkende insulinene.

Rød tekst:

Hvorfor er det viktig med forskjellige typer insulin? Naturlig virkende insulin og insulinrespons, mye glukose → mer insulin og motsatt. Masse insulin rett etter vi har spist, men kan ikke ha det over lang tid. Vil få alt for lav glukose, det er ikke bra.

Tilsettes insulin så vil dette ikke autoregulerer som det naturlige. Vi vil ikke få for lite.

Insulin er et biologisk legemiddel. Se på hva som skiller de ulike sånn i forhold til opptak

Er et protein som kan modifiseres med peg, fettsyrer, glykosylering, zink osv. for å endre opptak og virketid. Seks molekyler som ligger sammen til vanlig, men endrer dette så det blir enkeltmolekyler, da virker de raskere. Protein som kan modifiseres, så det blir enda mer langtidsvirkende, med fettsyrer, PEG, glykosylering, sink osv..

Utfordringen ved å bruke insulin ved behandling:

må tilpasses og ofte varieres fra dag til dag. Store individuelle forskjeller. Går ikke med standarddoser fordi det er så individuelt med hvor mye man spiser, trener osv..

hypoglykemi (etter hvert kan pasienter miste evne til å kjenne insulinfølinger)

lipohypertrofi (økt fettansamling i underhuden ved stikk, kan gi uregelmessig insulinopptak, variasjon i stikksted vikrtig)

allergiske reaksjoner (mer før når insulin ikke var humant)

vektøkning

Question 29

Redegjør kort for mulige senkomplikasjoner ved diabetes.

Answer 29

• Makrovaskulær sykdom
  
  • Senskader/komplikasjoner i kroppens store arterier i hjerte, hjerne og perifer blodkar → ateriosklerotisk hjerte-karsykdom
• Mikrovaskulær sykdom
  
  • Komplikasjoner i små blodårer i øyne, nyrer og nerver → Retinopati (øye), nefropati (nyrer, derfor ACE-hemmere til diabetikere), nevropati (nerver i bein)
• Diabetisk fotsår (glukose på proteiner fører til aterosklerose som fører til forandringer i blodkarene, som gir insnevring og dårlig sirkulasjon. vev får mindre oksygen og næringsstoffer. kroppens evne til å reparere sår svekkes. Vil også kunne ødelegge nerver i føtter over tid)
• Dårlig tannhelse (blir mer glukose i spyttet gir bakterier næring til å syreetse tannemalje og utvikle karies under tannkjøttet, bivirkning av legemidler er munntørrhet)

Glukose binder til andre forbindelser: disse binder til egne reseptorer og kan endre gentranskripsjonen.

Glykosylerte endepunkter og frie oksygenradikaler står sentralt i utviklingen av slike komplikasjoner (dette fører til det som er nevnt over, finn ut hvordan disse gir dem)

Rød tekst:

Problem med for mye glukose i blodet over tid. proteinene våre får ekstra glukose på seg, dette ødelegger Hjernen trenger glukose, dette kan bli problem med kunstig insulin. Kan få for lite glukose i kroppen, får føling, svimer av, får problemer med hjernen (som bare kan gå på glukose). Glukose, glykosylerte endeprodukter og sykdommene ovenfor, særlig mikro og makro. Trene etter man har spist, ut å gå tur.

Question 30

Beskriv kort de viktigste funksjonene til hormonet insulin

Answer 30

Effekter av insulin:

• Insulin er kroppens viktigste anabole hormon
• Insulin senker blodglukosenivået
  
  • Fremmer transport av glukose inn i celler
  • Stimulerer glykogenese i lever og skjelettmuskulatur
  • Hemmer glykogenolyse
  • Hemmer glukoneogenese
• Insulin senker nivået av fettsyrer i blodet, og fremmer lagring av triglyserider i fettvev
• Insulin senker nivået av aminosyrer i blodet og øker proteinsyntese
  
  • Fremmer aktiv transport av aminosyrer fra blod til muskler og annet vev
  • Hemmer proteindegradering og stimulerer proteinsyntese

Question 31

Nevn minst 2 typer antidiabetika som brukes ved diabetes type 2, og beskriv kort virkningsmekanismen til disse.

Answer 31

Konsentrasjonen av glukose i blod kan påvirkes via flere mekanismer:

Biguanider (metformin): legemidler som reduserer leversyntese av glukose og glukoseopptaket fra tarmen

Effekter:

• Aktivering av AMP-aktivert protein kinase i hepatocytter og hemmer uttrykk av gener som er viktig for glukoneogenesen → reduserer hepatisk glukoseproduksjon (hemmer glukoneogenese, hvor melkesyrer blir brukt, opphopning av melkesyrer dersom du da har nedsatt nyrefunksjon vil ikke disse bli skilt ut og man kan få melesyreacidose)
• Øker glukoseopptak og forbruk i skjelettmuskulatur → senker insulinresistens (avhengig av restproduksjon av insulin)
• Reduserer adsorpsjon av karbohydrater
• Reduserer LDL og VLDL kolesterol

Bivirkninger: GIT forstyrrelser (langsom doseøkning og inntak av tabletter til måltidene kan minske slike plager), Melkesyreacidose (sjelden bivirkning, forekommer som regel kun hos eldre med nedsatt nyrefunksjon), Malasborbsjon av vitamin B12

Annet: metformin påvirker ikke sekresjon av insulin og gir ikke hypoglykemi, stimulerer ikke appetitt (velegnet for overvektige), kan også kombineres med andre perorale antidiabetika eller insulin

Illustrert: metformin er et biguanid som virker ved å redusere syntesen av glukose i leveren, og gir dermed redusert utslipp av glukose til blodet. Det reduserer i tillegg glukoseabsorpsjonen fra tarmen. Metformin gir ikke hypoglykemi. Metformin bør benyttes som førstehåndsmiddel ved diabetes type-2 med overvekt, siden denne pasientgruppen i stor grad er insulinresistent, og siden metformin senker serumnivået av triglyserider. Det har bedre beskyttende effekt enn sulfonylureaderivatene mot diabeteskomplikasjoner, og den blodsukkersenkende effekten er likeverdig. Metformin kombineres gjerne med glukosesenkende midler (DPP-4 hemmere eller glitazon) for å oppnå tilleggseffekt. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon, alkoholisme, nedsatt allmenntilstand og ukompensert hjertesvikt skal ikke bruke metformin. Årsaken er at disse pasientene har økt risiko for å utvikle alvorlig melkesyreacidose. Metformin skal heller ikke benyttes i nær tilslutning til røntgenkontrastmidler med jod, for å unngå uheldig effekt på nyrene.

Sulfonylureaderivater (glibenklamid, glimepirid, glipizid: disse har ulik halveringstid): legemidler som stimulerer frigjøringen av insulin fra betacellene (må ha b-celler som delvis fungerer)

Sulfonylurea binder til reseptorer og blokkerer ATP-avhengige kaliumkanaler i plasmamembranen til beta-cellene. Dette medfører depolarisering og insulinfrigjøring

Bivirkninger: hypoglykemi pga påvirker selve insulinutskillelsen (risiko er relatert til halveringstid, kan være langvarig og livstruende), stimulering av apetitt, GIT forstyrrelser

Illustrert: De er syntetiske forbindelser som stimulerer beta-cellene i pankreas til økt insulinfrigjøring, særlig i fase 1. Bruk av disse preparatene forutsetter at det fortsatt er en viss restevne til insulinproduksjon. Dette er stort sett bare aktuelt ved type 2-diabetes. Bivirkningene er seint opptredende hypoglykemi, som særlig hos eldre kan være langvarig. En sjelden gang ses allergisk-toksiske reaksjoner, for eksempel fra huden.

Alfaglukosidasehemmere (akarbose): legemidler som reduserer blodglukosen ved å hemme spaltingen av kjedede sukkermolekyler

Illustrert: akarbose virker ved å hemme enzymet alfaglukosidase, som spalter di-, oligo- og polysakkarider lokalt i tarmen. Siden karbohydrater absorberes som monosakkarider, reduseres derfor absropsjonen av glukose. Dermed reduseres økningen av blodsukker etter karbohydratrikt måltid.

Glitazoner (pioglitazon): legemidler som øker cellenes følsomhet for insulin.

Øker insulinfølsomheten (reduserer insulinresistens i fett-, muskel- og leverceller) ved å binde til nukleærreseptoren PPAR-lamda →

Øker transkripsjonen til insulin for eksempel glut-4, øker opptak av fettsyrer og glukose, samt senker leverens glukoseproduksjon.

Bivrikninger: vektøkning og væskeretensjon

Brukes kun i kombinasjon med andre antidiabetika.

Illustrert: pioglitazon er et glitazon som reduserer insulinresistensen i fett-, muskel- og leverceller. Den blodsukkersenkende effekten kommer gradvis i inntil åtte uker etter oppstart. Det har svak virkning i monoterapi, men kan benyttes sammen med metformin eller sulfonylureaderivater. Pasienter med ukompensert hjertesvikt skal ikke benytte legemidlet siden det har tendens til å gi væskeretensjon og dermed forverring av hjertesvikten. Leverpåvirkning er rapportert.

Gliptiner/DPP-4-hemmere (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin): legemidler som hemmer nedbrytningen av endogene inkretiner, som har en insulinfrisettende og dermed blodsukkersenkende effekt. Kompetitive hemmere av dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) som bryter ned inkretinhormonene. Indisert som tilleggsmedikasjon. Benyttes i kombinasjon med metformin, sulfonylurea eller pioglitazon (evt. insulin). Gir gastrointestinale bivirkninger (pankreatitt?). Kan gi hypoglykemi, særlig i kombinasjon med sulfonylurea. Påvirker ikke kroppsvekten.

Illustrert: hemmere av enzymet dipeptidylpeptodase-4 (DPP-4) som bryter ned de endogene inkretinene, øker inkretinenes effekt og forsterker dermed den blodsukkersekende effekten. Det er først og fremst glukosetoppene like etter matinntak som reduseres. Man kjenner ikke langtidseffektene for disse legemidlene, men rapporter om bivirkninger fra lever og pancreas er urovekkende. Legemidlene anbefales derfor kun som tillegg ved type 2-diabetes dersom andre antidiabetika ikke gir tilstrekkelig effekt.

Inkretinmimetika (eksenatid, liraglutid, liksisenatid, dulaglutid): syntetiske GLP1-analoger (ligner inkretinhormonene). Aminosyresammensetningen er endret slik at inaktiveringen ved DPP4 hemmes (lengre virketid). Brukes i kombinasjon med metformin og/eller sulfonylurea (og evt. insulin). Bivirkninger er hypoglykemi, gastrointestinale (pankreatitt) og vekttap.

SGLT2-hemmere (dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin): hemmere av natriumglukose-kotransportør 2 (SGLT2). SGLT2 uttrykkes selektivt i nyrene og reabsorberer glukose. SGLT2-hemmere gir glukosuri, kaloritap og vektreduksjon. Kan gis som mono- og kombinasjonsterapi.

Alfa-glukosidasehemmere (akarbose): hemmer alfa-glukosidase i tarmen og forsinker absorpsjonen av karbohydrater som gir mindre stigning i blodglukose og jevnere konsentrasjon. De har beskjeden effekt, skal tas til måltid og gir hovedsakelig gastrointestinale bivirkninger som flatulens og diaré.

Glinidert: repaglinid som har lignende virkning som sulfonylureaderivatene, nateglinid øker insulinfrigjøringen og reduserer dermed glukosekonsentrasjonen i blodet.

Glinider (Repaglinid): øker insulinfrisettingen forutsatt en viss evne til insulinproduksjon. Raskere og kortere virkning enn for sulfonylurea (mindre potent). Kan som sulfonylurea også gi hypoglykemi, men risikoen er antakelig mindre på grunn av den korte virketiden. Kan kombineres med metformin (kombinasjon med andre antidiabetika er ikke dokumentert).

Question 32

Beskriv patofysiologien ved diabetes type 1.

Answer 32

Diabetes : En kronisk sykdom med høyt blodsukker (hyperglykemi) som skyldes absolutt eller relativ insulinmangel, eventuelt også insulinresistens

Diabetes type 1:

• Skyldes insulinmangel, vanligvis på grunn av autoimmun ødeleggelse (anti-GAD) av betacellene i de langerhanske øyene (90% av beta-cellene må være ødelagt før det regnes som diabetes type 1) Gina: Autoantistoff som ødelegger betaceller. 4 ulike, men denne som er vanligst å måle.
• Debuterer som regel før 30-årsalderen (dette grunnet ødeleggelsen av betacellene skjer gradvis etter fødsel, derav juvenil diabetes)
• Starter ofte med kraftige symptomer: nedsatt allmenntilstand, glukosuri, tørste, polyuri, vekttap til tross for matinntak, og diabetisk ketoacidose
• Diagnose: tar bodprøve og måler blodsukkernivået over tid, tas også en urinprøve for å måle sukker her. i tillegg om det finnes antistoffer i blodet.
• Diabetes type 1 må behandles med insulin: insulinbehovet kan være lavt i starten inntil alle betacellene er ødelagt og insulinmangelen blir total

Insulinavhengig diabetes (diabetes type 1) skyldes redusert insulinproduksjon i betacellene. Årsaken er som regel en autoimmun betennelse som ødelegger de insulinproduserende betacellene. Hos personer med denne sykdommen er det sirkulerende autoantistoffer mot betacelleantigener, for eksempel de intracellulære enzymene glutaminsyredekarboksylase (anti-GAD) og tyrosinfosfatase (anti-IA2). Disse autoantistoffene indikerer at det pågår en autoimmun betennelse som ødelegger betacellene. Måling av autoantistoffene brukes for å bekrefte diagnosen diabetes type 1. Sykdommen er arvelig, og den rammer særlig personer under 40 år. Diabetes type 1 utgjør ca. 10 % av alle tilfeller av diabetes. Behandlingen består i at pasienten har et kosthold hvor det daglige inntaket av karbohydrater holdes mest mulig konstant, og at pasienten tilføres insulin. Fordi insulin brytes ned i fordøyelseskanalen, må hormonet gis i form av injeksjoner under huden. Det enkleste er å gi en injeksjon hver morgen, men sykdommen kontrolleres bedre med hyppigere injeksjoner eller med bruk av insulinpumpe som tilfører insulin kontinuerlig. Ubehandlet er diabetes type 1 dødelig. Før insulinbehandling ble mulig, døde pasientene to til fire år etter at diagnosen ble stilt. Den gjennomsnittlige levetiden for diabetikere er noe kortere enn for andre også med moderne behandling. Diabetikere er også truet av alvorlige senkomplikasjoner, særlig sirkulasjonsforstyrrelser, nyreskader, nerveskader og skader på netthinnen.

Question 33

Hvilke senkomplikasjoner kan oppstå ved diabetes? Hva kan være forklaringen på at slike komplikasjoner oppstår?

Answer 33

Senkomplikasjoner ved diabetes:

• Makrovaskulær sykdom
  
  • Senskader/komplikasjoner i kroppens store arterier i hjertet, hjerne og perifere blodkar (ateriosklerotisk hjerte-karsykdom)
• Mikrovaskulær sykdom
  
  • Komplikasjoner i små blodårer i øyne, nyrer og nerver (retinopati, nefropati og nevropati)
• Diabetiske fotsår
• Dårlig tannhelse (medisiner kan gi tørr munn og skade tennene)

Rød tekst:

Dårlig forsyning av blod, trange blodårer.

Lite blod og blodgjennomstrømming i vev: sår vil ikke gro, dårligere sårtilheling. Diabetessår er kjempestor komplikasjon med diabetes 2.

Har andre grenser for hva som er “normalt” blodtrykk for de med diabetes. Må ha mer aggressiv behandling fordi det generelt er litt høyere? Nyrebeskyttende å senke blodtrykket.

Question 34

Forklar forskjellen på diabetes mellitus type 1 og type 2. Legg spesielt vekt på sykdomsutvikling og patofysiologi.

Answer 34

Diabetes type 1:

• Skyldes insulinmangel, vanligvis på grunn av autoimmun ødeleggelse (anti-GAD) av betacellene i de langerhanske øyene (90% av beta-cellene må være ødelagt før det regnes som diabetes type 1) Gina: Autoantistoff som ødelegger betaceller. 4 ulike, men denne som er vanligst å måle.
• Debuterer som regel før 30-årsalderen (dette grunnet ødeleggelsen av betacellene skjer gradvis etter fødsel, derav juvenil diabetes)
• Starter ofte med kraftige symptomer: nedsatt allmenntilstand, glukosuri, tørste, polyuri, vekttap til tross for matinntak, og diabetisk ketoacidose
• Diagnose: tar bodprøve og måler blodsukkernivået over tid, tas også en urinprøve for å måle sukker her. i tillegg om det finnes antistoffer i blodet.
• Diabetes type 1 må behandles med insulin: insulinbehovet kan være lavt i starten inntil alle betacellene er ødelagt og insulinmangelen blir total

Diabetes type 2:

• De fleste pasientene er over 30 år
• Skyldes insulinresistens og utilstrekkelig insulinproduksjon
• Livsstilssykdom
  
  • Kroppens behov for insulin øker ved abdominal fedme, fysisk inaktivitet og stress på grunn av insulinresistens
  • Hvis ikke insulinproduksjonen kan kompensere for slik insulinresistens oppstår diabetes
  • Diabetes type 2 oppstår ofte som ledd i “metabolsk sykdom”
    
    • Overvekt (spesielt abdominal fedme)
    • Høyt blodtrykk
    • Ugunstig lipidprofil
    • Høyt blodsukker
• Kan være genetisk. Dersom en av foreldrene har diabetes 2 er det 40% sjanse for at barnet også får det. Hvis begge har diabetes 2 blir risikoen økt til 80%. Viktig å huske på at livsstil også “arves”, trenger altså ikke være en genetisk komponent selv om alle har det.

Question 35

Hva menes med «metabolsk syndrom»? Angi behandling og behandlingsmål.

Answer 35

Metabolsk syndrom er fellesbetegnelse for en samling av risikofaktorer for hjerte- og karsykdom og diabetes type 2, med utspring i økt livvidde (visceral/abdominal fedme) og arvelige egenskaper. De faktorene som brukes til å definere syndromet, er økt forhold mellom liv- og hoftemål eller økt livvidde, insulinresistens, diabetes type 2 eller nedsatt glukosetoleranse, dyslipidemi og høyt blodtrykk.

Personer med metabolsk syndrom har nytte av livsstilsendringer som fører til økt fysisk aktivitet og vektreduksjon. Målet med behandlingen er å redusere risikoen for å få hjerte-karsykdom og eventuelt hindre utviklingen av diabetes type 2 hos personer med nedsatt glukosetoleranse. Det finnes tabeller hvor den enkeltes risikoprofil kan beregnes og brukes som grunnlag for videre behandling. Det er viktig at pasienten er motivert for behandlingen, siden den krever en betydelig egeninnsats ved endring av livsstil, med vektreduksjon, økt fysisk aktivitet og eventuelt røykeslutt. Selv en liten vektreduksjon kan ha betydelig effekt. Medikamentell behandling for høyt blodtrykk og kolesterol må også vurderes.

https://sml.snl.no/metabolsk_syndrom

Question 36

Forklar hva som menes med at legemidler er «diabetogene». Gi eksempler på aktuelle legemidler, og angi kort mulige underliggende mekanismer.

Answer 36

Legemidlene har en vedvarende blodglukosesenkende effekt.

Question 37

Forklar hva HbA1C er og hvorfor dette måles hos diabetikere.

Answer 37

Biomarkør HbA1c

• Sier noe om hvordan blodsukkeret har vært over tid
• Er Hemoglobin A kovalent bundet med glukose
  
  • Jo høyere blodglukose, jo mer HbA1c vil dannes (denne bindingen er irreversibel)
  • Reaksjonen mellom glukose og hemoglobin pågår i hele erytrocyttenes levetid (120 dager)
  • HbA1c er et uttrykk for gjennomsnittlig blodglukose de siste 6-12 ukene før prøvetakingen
• Normalområdet er 4,0-6 % hos både menn og kvinner
• Hos diabetikere er HbA1c >_ 6,5 %
• Nasjonale retningslinjer i Norge for diabetikere:
  
  • Yngre pasiener (måler er færre senkomplikasjoner): HbA1c < 7,0 %
  • Eldre pasienter (> 80 år) (målet er symptomreduksjon): HbA1c < 9,0 % → ikke for hardt ut pga fare for hypoglykemi

I tillegg sjekkes blodglukosen som sier noe om øyeblikksbildet.

Question 38

Hva er endokrinologi og hvilke hovedfunksjoner har kroppens endokrine system? Nevn de viktigste endokrine kjertlene i kroppen.

Answer 38

Læren om hormonsykdommer.

Hovedfunksjon er å være et kommunikasjonssystem som ved hjelp av de endokrine kjertlende danner hormoner som så blir sendt ved blodet til alle deler av kroppen, slik blir informasjon sendt til de forskjellige cellene i kroppen. Finregulerer kroppens homostase.

• Hypofysen (veksthormon, prolaktin, adrenokortikotropt-hormon ACTH, oksytocin, TSH, FSH, LH, antidiuretisk hormon)
• skjoldbruskkjertelen (tyreoidea) (tyroksin, tri-jodtyonin, kalsitonin)
• biskjoldkjertlene (paratyreoidea) (PTH)
• bukspyttkjertelen (pancreas) (insulin, glukagon)
• binyrene (aldosteron, kortisol, androgener)
• eggstokken (ovariene) (østrogen, progesteron, inhibin og relaksin)
• testiklene (androgener og inhibin)

Question 39

Angi hvilke signalstoffer i sentralnervesystemet som er involvert ved epilepsi, og pek på mulige angrepspunkter for medikamentell behandling. Nevn eksempler på aktuelle legemidler.

Answer 39

GABA, glutamat

Angrepspunkter for medikamentell behandling:

• Økning av GABAergisk nevrotransmisjon: vigabatrin, barbiturater og benzodiazepiner
  GABA (gamma-aminosyre) er en hemmende transmitter som binder til GABA-reseptorer. Bindingen fører til økt åpning av Cl- kanaler og økt innstrømming av Cl- ioner i nevronet og dermed mer negativt membranpotensial (stabil celle). Økning av GABA-transmisjonen kan skje på tre måter: økt sekresjon av GABA fra presynaptiske nevroner, prosess 1, hemming av GABA-transpeptidase (enzymet som bryter ned GABA), prosess 2, og ved å benytte legemidler med GABA-agonist-egenskaper, prosess 3.
  Fenobarbital, benzodiazepiner, vigabatrin og felbamat påvirker GABA-transmisjonen.
  Vigabatrin, barbiturater og benzodiazepiner
• Hemming av spenningsstyrte Na+ kanaler: carbamazepine, phenytoin, lamotrigine
  Legemidler kan redusere den elektriske eksitabiliteten i nevroner ved å hindre Na+ ioner i å vandre over membranen. Dermed utlignes ikke det negative membranpotensialet, og nevronet forblir stabilt, slik at “fyring” unngås. Slike legemidler blokkerer først og fremst Na+ kanaler i nevroner som fyrer repetitivt , dvs. at jo høyere fyringsfrevens, jo mer effektiv blokkering. Slik oppnås en selektiv effekt i det epileptiske senteret. Fenytoin, karbamazepin, valproat og lamotrigin har dette som sin viktigste virkningsmekanisme.
• Hemming av spenningsstyrte Ca2+ kanaler: ethosuximide, valporate, gabapentin, pregabalin
• Den tredje mekanismen er å redusere Ca2+ strømmen over membraner i talamiske nevroner. Redusert Ca2+ innhold i nevronet vil redusere frigjøringen av transmittersubstans og redusere muligheten for utløsning av et aksjonspotensial. Etosuksimid og valproat virker ved å blokkere Ca2+ kanaler. Gebapentin og pregabalin.
• Hemming av nevrotransmitter frigjøring fra nerveterminaler: levetiracetam (binder til proteiner i veskiler som er involvert i vesikkeldannelse og utslipp)
• NMDA eller AMPA-r antagonister: perampanel (folkale anfall)
• Hyperaktivering av spenningsregulerte K+ kanaler: retigabine (flokale anfall)

Hemming av postsynaptiske glutamatreseptorer:
Glutamat er en aminosyre som virker som en signalsubstans i sentralnervesystemet som bidrar til å øke signaltrafikken. Ved å blokkere glutamatreseptorer på den postsynaptiske membranen hindres impulsutbredningen. Felbamat virker ved å blokkere glutamatreseptorer.

Question 40

Forklar begrepene generaliserte- og partielle epileptiske anfall

Answer 40

Generaliserte anfall:

• absence (kortvarig svekket bevisthet, stirrepunkt, uten kramper)
• tonisk-klonisk (mister bevisthet, vedvarende muskelkontraksjon, tonisk fase, for så etterfulgt av perisoder med kontraksjon og relaksjon, klonisk)
• klonisk
• tonisk
• atonisk (anfall med slappe muskler)
• myoklonisk (rask sjokk kontraskjon av muskler, uten tap av bevisthet, enten i en ektremitet eller hele kroppen

Partielle:

• enkle partielle anfall (behoder bevisthet, 20-60 sek, avhenger av hvilken region av hjernen som påvirkes)
• komplekse partielle (hemmet bevisthet, 30 sek - 2 min, ofte kombinert med meningsløe bevegelser i hånd eller lepper)
• partielle som går over til generalisert tonisk-klonsik

Ved generalisert anfall sprer impulsutberedningen seg så raskt til nevronale nettverk i begge hemisfærene at anfallene oppfattes å starte samtidig i begge hjernehalvdelene. Det kan være kortvarig bevissthetsutfall uten kramper (absence) eller anfall som varer i flere minutter med kramper (tonisk-kloniske, kloniske, toniske, atoniske eller myokloniske). Kloniske anfall betyr med muskulære rykninger. Toniske anfall betyr med vedvarende muskulære sammentrekninger. Atoniske anfall betyr med slappe muskler. Tonisk-kloniske anfall betyr med vekselvis toniske og kloniske perioder. Myokloniske anfall betyr med kortvarige (sekunder) muskulære rykninger, uten tap av bevisstheten. Anfall med muskulære kramper regnes som mer skadelig enn anfall uten.

Partielle anfall:

• fokal

Ved fokale anfall starter impulsutberedringen i et lokalt område av hjernen og forblir lokalt eller brer seg til andre nevrongrupper. Dersom bare en hjernehalvdel påvirkes, kalles anfallet fokalt. Dersom begge hjernehalvdelene påvirkes, går anfallet over til generalisert anfall. Et fokalt anfall kan derfor starte som lokaliserte muskulære kramper eller med sanseopplevelser som lukter, lyder, smaker eller lys, eller endring i psyken, for så å generaliseres, uten eller med tap av bevisstheten.

Question 41

Hva er virkningsmekanismen til karbamazepin? Hvilke typer epileptiske anfall behandles ofte med karbamazepin?

Answer 41

Partielle anfall (men også nevropatisk smerte og mani)

Virkningsmekansimen er blokkering av spenningsstyrte Na+- kanaler

• Hemming av spenningsstyrte Na+ kanaler: carbamazepine, phenytoin, lamotrigine
  Legemidler kan redusere den elektriske eksitabiliteten i nevroner ved å hindre Na+ ioner i å vandre over membranen. Dermed utlignes ikke det negative membranpotensialet, og nevronet forblir stabilt, slik at “fyring” unngås. Slike legemidler blokkerer først og fremst Na+ kanaler i nevroner som fyrer repetitivt , dvs. at jo høyere fyringsfrevens, jo mer effektiv blokkering. Slik oppnås en selektiv effekt i det epileptiske senteret. Fenytoin, karbamazepin, valproat og lamotrigin har dette som sin viktigste virkningsmekanisme.

Question 42

Valproat er et mye brukt antiepileptikum. I preparatomtalen er det anført at det kan være vanskelig å oppnå terapeutiske serumkonsentrasjoner av valproat når behandlingen kombineres med visse andre antiepileptika. Hva er forklaringen på dette?

Answer 42

Valproat er en enzymhemmer og interagerer med mange andre legemidler (Karbamazepin). Metabolismen av valproat kan induseres av andre antiepilektika.

Question 43

Hvilke andre lidelser enn epilepsi/krampetilstander kan behandles med antiepileptika?

Answer 43

• Hjerte dysrytmier (phenytoin)
• Bipolar lidelse (valproate, carbamazepine, oxacarbamazepine, lamotrigine, topiramate)
• Migrene (profylakse) (valproate, gabapentin, topiramate)
• Angstlidelser (gabapentin)
• Nevropatisk smerte (gabapentin, pregabalin, carbamazepine, lamotrigine)

Question 44

Hvordan behandles pasienter med verifisert ulcus og påvist Helicobacter pylori?

Answer 44

H. Pylori: 1-2 ukers trippelbehandling, 2 antibiotika (metronidazol og amoxicillin, klaritromycin ved penicillinallergi) og 1 protonpumpehenner (omeprazol, esomeprazol, lanzoprozol, pantoprozol)

Bismut-inneholdende preparater blir noen ganger også brukt.

Question 45

Flere ulike legemiddelgrupper benyttes innen ulcusterapien for å påvirke syresekresjonen i ventrikkelen. Forklar, gjerne ved hjelp av en figur, hvordan syresekresjonen i ventrikkel reguleres, og angi mulige angrepspunkter for legemidler.

Answer 45

Ventrikkelens slimhinne består av forskjellige celler. Mucinproduserende celler skiller ut slim som danner et beskyttende lag over ventrikkelens celler. Parietalceller produserer saltsyre. Hovedceller produserer pepsinogen som spaltes til pepsin i det sure miljøet. Gastrin produseres av gastrinproduserende celler og stimulerer til økt syreproduksjon. Saltsyre og pepsin bidrar til skade av epitelcellene i slimhinnen. Skaden fører til frigjøring av histamin, som igjen stimulerer parietalcellene til økt saltsyreproduksjon.

Gastrin, histamin og acetylkolin stimulerer sekresjon av saltsyre ved å aktivere proteinkinase. Proteinkinase stimulerer i sin tur protonpumpen som pumper H+-ioner inn i ventrikkellumen. Prostaglandin I2 og E2 hemmer syresekresjonen ved å hemme adenylatcyklase.

Fra pharmacology:
Regulering av syresekresjon fra parietalcellene

Forstyrrelser i syresekresjon er viktig i patogenese for magesår. Sekresjonen fra parietalcellene er en isoton løsning av HCl (150 mM/L) med en pH under 1. Konsentrasjonen av hydrogenioner her er mer enn en million ganger høyere enn i plasma. For å produsere dette blir klor aktivt transportert inn i kanalikuli i cellene som kommuniserer med lumen til magekjertlene, og derfor med magen. I tillegg blir kalium byttet ut med H+ gjennom en K+/H+-ATPase (protonpumpe) i cellemembranen. Inne i cellen katalyserer karbonanhydrase en kombinasjon av karbondioksid og vann som gir karbonsyre, som deretter dissosierer til H+ og bikarbonationer. Bikarbonationer byttes over membranen til parietalcellen med klor.

De viktigste mediatorene som direkte eller indirekte kontrollerer parietalcellenes syreproduksjon er:

• Histamin (et stimulerende lokalhormon)
• Gastrin (et stimulerende peptidhormon)
• Acetylcholin (en stimulerende neurotransmitter)
• Prostaglandinene E2 og I2 (lokalhormoner som inhiberer syresekresjon)
• Somatostatin (et inhiberende peptidhormon)

Histamin:
Neuroendokrine celler florerer i magen, og den dominante typen er ECL-celler (enterokromaffin-lignende celler). Disse cellene inneholder histamin, slik som mastcellene, som ligger nært parietalcellene. De opprettholder en stabil frigjøring av histamin som økes av gastrin og acetylcholin. Histamin virker på en parakrin måte på parietalcellens H1-reseptorer ved å øke intracellulær cAMP. Disse cellene responderer på histamin-konsentrasjoner som er lavere enn terskelverdien for vaskulær H2-reseptoraktivering.

Når histamin binder til H2-reseptor vil det aktivere adenylatcyklase som omdanner ATP til cAMP, og så vil cAMP aktivere proteinkinaser som så aktiverer protonpumpen, som fører til økt syreproduksjon.

Hypotese: histamin kan binde både H2 direkte og H1. Når H1 bindes vil det føre til at kreves mindre for å aktivere H2, på den måten vil flere H2-reseptorer bli aktive og føre til syreproduksjon ?

Gastrin:
Syntetiseres av G-celler i magen og sekreres inn i blodet (portblodet). Hovedmekanismen er å stimulere syresekresjon av ECL-celler gjennom dets virkning på gastrin/cholecystokinin (CCK2) reseptorer som øker intracellulær kalsium. Gastrinreseptorer finnes også på parietalcellene, men vi vet ikke hva de gjør. I tillegg til å stimulere histaminsyntese fra ECL-celler øker gastrin indirekte pepsinogensekresjon, stimulerer blodstrøm og øker gastrisk motilitet. Frigjøring av gastrin fra G-celler er kontrollert av både neuronale transmittere og blodbårne mediatorer, i tillegg til kjemien til mageninnholdet. Aminosyrer og små peptider stimulerer direkte gastrin-sekrerende celler, det samme gjør melk og løsninger av kalsiumsalter. Dette forklarer hvorfor det er upassende å bruke kalsiuminnholdende salter som antacider.

Hovedmekanismen er å stimulere syresekresjon via ECL-celler ved at gastrin binder til CCK-reseptorer på ECL-cellene som øker det intracellulære nivået av kalsium.

Acetylcholin:
Acetylcholin (sammen med andre neurotransmittere og peptider) frigitt fra post-ganglionære kolinergiske neuroner, stimulerer spesifikke muskarine M3-reseptorer på overflaten til parietalcellene, og øker dermed intracellulær kalsium og stimulerer frigjøring av protoner. Den har også komplekse effekter på andre celletyper: ved å hemme somatostatinfrigjøring fra D-celler, forsterkes virkningen å parietalcellenes syresekresjon.

Prostaglandiner:
De fleste celler i GIT produserer prostaglandiner, hvor de viktigste er PGE2 og I2. Prostaglandiner utøver “cytoprotective” effekter på mange aspekter av gastrisk funksjon, inkludert økt bikarbonatsekresjon (EP1/2 reseptorer), som øker frigjøring av beskyttende slim (EP4-reseptorer), reduserer gastrisk syreproduksjon trolig ved å virke på EP2/3-reseptorer på ECL-celler og forhindrer vasokonstriksjon (og derfor skade på slimhinnen) som følger skade og fornærmelse. Sistnevnte er trolig en virkning mediert gjennom EP2/4-reseptorer.

Somatostatin:
Dette peptidhormonet blir frigitt fra D-celler må mange steder i magen. Ved å virke på dens somatostatin (SST2) reseptorer, utøver det parakrine inhibitorisk virkning på gastrinfrigjøring fra G-celler, histaminfrigjøring fra ECL-celler, i tillegg til direkte på parietalcellenes syresekresjon.

Koordineringen av faktorene som regulerer syresekresjon

Reguleringen av parietalcellene er kompleks, og mange lokalhormoner spiller trolig en rolle i fin-monitoreringen av den sekretoriske responsen. Den generelt aksepterte modellen i dag er at gastrin-ECL-parietalcelleaksen er den dominerende mekanismen for kontrollering av syresekresjon. I tillegg til denne metoden vil direkte vagal simulering også øke syresekresjonen (basis for stress-utløst ulcus) gjennom en frigjøring av acetylcholin som stimulerer M3-reseptorer på parietalcellene. Motsatt vil somatostatin inhibere reseptorer på G-cellene, ECL-cellene, parietalcellene (og på lokale prostaglandiner, vil dette virke ødeleggende?) og dermed senke syreproduksjonen.

Medikamentell behandling tar sikte på:

• Reduksjon av syresekresjon (protonpumpehemmere, histamin H2-blokkere, prostaglandin E1-agonister)
• Økning av slimhinnens motstandskraft (kan skje ved at legemidler binder til sårflaten og hindrer saltsyre og pepsin i å erobre videre inn i slimhinnen. Sukralfat er et slikt middel)
• Nøytralisering av saltsyren (antacida)
• Sanering av infeksjon med Helicobacter pylori (antibiotika)
• Å lindre smerte (i praksis lindres smerten når syresekresjonen reduseres, eller når sårutviklingen og inflammasjonen opphører).

Rød tekst:

H2-antagonister virker på H2-reseptorer i parietalcellene, stimulering her setter i gang syreproduksjon. Hemmes på reseptornivå.

Protonpumpehemmer, hindrer basal og indusert sekresjon av syre

Prostaglanding E1-agonister: hemmer adenylat syklase så det dannes midnre cAMP og mer prostaglandinsyntese

Antacida:

Antibiotika mot H. Pylori, men blir litt feil i forhold til spm.

Question 46

Angi symptomer og mulige årsaksforhold ved ulcussykdom.

Answer 46

Ulcussykdom

Med ulcussykdom menes sår i ventrikkel eller tolvfingertarm. Sykdommen er betinget i skade på slimhinnen og dypereliggende strukturer, og ledsages ofte av dyspeptiske plager.

Anatomi, fysiologi og patofysiologi

Ventrikkelens slimhinne består av forskjellige celler. Mucinproduserende celler skiller ut slim som danner et beskyttende lag over ventrikkelens celler. Parietalceller produserer saltsyre. Hovdeceller produserer pepsinogen som spaltes til pepsin i det sure miljøet. Gastrin produseres av gastrinrpoduserende celler og stimulerer til økt syreproduksjon. Saltsyre og pepsin bidrar til skade av epitelcellene i slimhinnen. Skaden fører til frigjøring av histamin, som igjen stimulerer parietalcellene til økt saltsyreproduksjon.

Utvikling av ulcussykdom oppstår når slimlaget ikke beskytter epitelcellene tilstrekkelig mot saltsyren og pepsinet. Dyspeptisk ulcussykdom har gjerne to karakteristiske former. Kombinasjon av høy syresekresjon og dårlig beskyttelse av slim over ventrikkelens slimhinne gir ventrikkelsår. Høy syresekresjon finnes ofte sammen med dårlig slimbeskyttelse. Denne situasjonen gir hyppigst duodenalsår siden slimhinnebeskyttelsen ikke er like god i duodenum som i ventrikkelen.

Hos nesten alle med duodenalsår og hos de fleste med ventrikkelsår kan en påvise bakterien Helicobacter pylori i sårkanten av slimhinnen, noe som bidrar til lokal betennelse. Behandling som utrydder bakterien er veldig effektiv, og mange unngår residiv (tilbakevending?).

Bruk av alkohol og tobakk vil for mange forverre de dyspeptiske plagene. Legemidler i gruppen NSAID forverrer ulcusplager og er kontraindisert ved denne tilstanden.

Tidligere fikk mange pasienter utført kirurgisk fjerning av en del av ventrikkelslimhinnen eller overskåret fibrer av grener av nervus vagus som gir økt syresekresjon ved stimulering. Etter uviklingen av effektive legemidler som reduserer syresekresjonen, er behovet for kirurgisk behandling nærmest fjernet.

Kontroll av syresekresjonen

Gastrin, histamin og acetylkolin stimulerer sekresjonen av saltsyre ved å aktivere proteinkinase. Proteinkinase stimulerer i sin tur protinpumpen som pumper H+-ioner inn i ventrikkellumen. Prostaglandin I2og E2hemmer syresekresjonen ved å hemme adenylatcyklase.

Hovedsymptomet ved magesår er verkende smerter øverst i mellomgulvet. De vil vanligvis lindres ved inntak av mat og drikke. Noen pasienter har smerter om natten, og mange plages i tillegg av kvalme og sure oppstøt. Hvis det oppstår komplikasjoner, vil symptomene bli mer dramatiske. De viktigste komplikasjonene er blødning og perforasjon. En blødning vil kunne gi blodig oppkast og blodholdig svart avføring (melena), mens en perforasjon (hull tvers gjennom veggen til bukhulen) fører til at mageinnholdet kan legge ut i bukhulen. Dette fører typisk til en peritonitt (bukhinnebetennelse) med intense magesmerter og stram bukvegg, og er en livstruende tilstand som krever rask diagnostikk og behandling.

Mulige årsaker er Helicobacter pylori, bruk av alkohol og tobakk, NSAID (COX-1), kreft og arv.

Rødt: Smerter i mellomgulvet, sure oppstøt og kvalme. Blødninger i magesekken som gir blodig oppkast, blodig avføring. Arv, blodtype. Røyking fører til atrofi av mageslimhinnen ?

Question 47

Pasienter med ulcus kan deles inn i to hovedgrupper. Hvilken behandling er aktuell for de ulike gruppene?

Answer 47

Rød tekst:

H. Pylori indusert og de som er legemiddelindusert.

H. Pylori behandles med trippelkur (antibiotika * 2, protonpumpehemmer)

NSAID: først vil man prøve å slutte på NSAID dersom mulig, protonpumpehemmer for å hemme syreproduksjon.

Question 48

Hvorfor det kan være hensiktsmessig å kombinere NSAIDs med prostaglandinanalogen misoprostol hos pasienter med økt risiko for ulcussykdom?

Answer 48

Misoprostol er en prostaglandin E1-agonist som stimulerer prostaglandinreseptorer i ventrikkelslimhinnen og hemmer adenylatcyklase. Dermed nedsettes syreproduksjonen. I tillegg stimuleres sekresjon av slim og bikarbonat slik at ventrikkeloverflaten beskyttes. Misoprostol benyttes spesielt for å forebygge ventrikkelsår hos pasienter som behandles med NSAID.

Question 49

Flere av legemidlene som brukes til behandling av glaukom antas å innebære en systemisk bivirkningsrisiko. Redegjør for minst 2 systemiske bivirkninger knyttet til glaukombehandling.

Answer 49

Betablokkere kan gi systemiske bivirkninger som bradykardi og bronkokonstriksjon. Dette fordi det finnes beta-reseptorer i hjerte og lunger.

Question 50

Øyendråper som inneholder enten azelastin, ketotifen, emedastin eller olopatadin blir ofte brukt i behandling av sesongbundet allergisk konjunktivitt. Hvilken terapeutisk gruppe tilhører virkestoffene, og hva er den generelle virkningsmekanismen?

Answer 50

Antiallergika - H1 antagonister (lokalt)

Binder til histaminreseptorer på mastceller og stabiliserer mastcellene, slik at inflammasjon reduseres. Hemmer også infiltrering, aktivering og degranulering av eosinofile celler.

Question 51

I Felleskatalogen står det at atropin kan gi antikolinerge bivirkninger. Hva forstås med begrepet antikolinerge bivirkninger og hva er mekanismen for disse effektene?

Answer 51

Antikolinerge midler er midler som hemmer den parasympatisk delen av neresystemet (under det autonome nervesystemet). Den antikolinerge effekten disse gir kan være ønskelig i behandling av ulike sykdommer, men kan også føre til ugunstige bivirkninger som blant annet munntørrhet, forstoppelse og forvirring.

virker ved å hemme effekten av acetylkolin på muskarine reseptorer i det parasympatisk nervesystemet.

Det parasympatisk nervesystemet er med på å regulere hjertet, ulike kjertler, og glatt muskulatur i blant annet luftveier, urinblære, tarm og øyet.

De muskarine reseptorer finnes både i sentralnervesystemet (hjerne og ryggmarg) og i det perifere nervesystemet.

Question 52

Beskriv sykdomsutvikling, patofysiologi og komplikasjoner for grønn stær (glaukom). Skisser gjerne sykdomsmekanismen med en figur.

Answer 52

Av forskjellige årsaker kan drenasjen av kammervæsken tilbake til veneblodet bli hindret. Fordi produksjonen av kammervæske fortsetter, vil trykket i øyet etter hvert stige. Denne tilstanden kalles glaukom/grønn stær. Hvis trykket blir tilstrekkelig høyt, reduseres blodsirkulasjonen i øyet slik at sanse- og nervecellene i netthinnen dør på grunn av sviktende ernæring og oksygentilførsel. Det økte trykket i øyet fører også til at synsnerven kan bli skadet ved at den presses utover. Uten behandling fører glaukom til blindhet, men tilstanden kan behandles med medikamenter eller kirurgisk. Øyedråper mot glaukom inneholder stoffer som diffunderer inn i øyeeplet der de enten reduserer sekresjonen, eller øker absorpsjonen av kammervæske.

Betegnelse på tilstander som medfører synsfeltsutfall på grunn av skade på synsnerven, som oftest på grunn av forhøyet intraokulært trykk (IOP). (Rødt: Ved begge sykdommene er avløpet fra øyets indre nedsatt, slik at kammervæsken ikke kan komme ut av øyet.)

• Normalt trykk 10-20 mmHg
• Grense for høyt trykk: > 21 mmHg

Diagnosen er vanskelig å stille, da øyetrykket hos noen mennesker er moderat forhøyet gjennom hele livet, uten at det ødelegger synsnerven. Motsatt sees grønn stær også hos personer med hva man tidligere benevnte et normalt trykk. En måling av trykket alene kan derfor sjeldent avklare diagnosen. Øyelegen vil se inn i øyet ved hjelp av en spesiell lupe med lys (et oftalmoskop), og bedømme synsnervens utseende. Dessuten vil du få målt trykket i øyet, og synsfeltet vil bli bestemt. Disse undersøkelsene må ofte gjentas flere ganger før man med sikkerhet vet om du har grønn stær.

Kronisk, progredierende atrofi av synsnervefibre medfører karakteristiske papilleforandringer og synsfeltutfall (negative skotom). Sentralsynet (visus) affiseres vanligvis først meget sent i forløpet. Ubehandlet er intraokulært trykk oftest forhøyet (over 21 mm Hg), men tilfeller uten trykkforhøyelse er heller ikke sjeldne (normaltrykksglaukom).

Ved utilstrekkelig effekt, ved sjenerende bivirkninger eller ved dårlig compliance utføres lasertrabekuloplastikk (ALT/SLT), hvor man ved hjelp av f.eks. en dobbelfrekvent YAG-laser setter ca. 50 lasermerker i trabekelverket i øvre eller nedre halvdel av sirkumferensen. Ved rebehandling settes et tilsvarende antall lasermerker i den hittil ubehandlede del av trabekelverkets sirkumferens. ALT/SLT kan også brukes som primærbehandling før legemidler forsøkes

Klassifisering:

Åpenvinklet glaukom: den vanligste typen, som regel tosidig. Kronisk

• Symptomer: initialt ingen, så tap av perifert synsfelt - “tunnelsyn”, kan ubehandlet føre til blindhet

Etiologi:

• Delvis ukjent
• Forhøyet IOP er den viktigste risikofaktoren, men forekommer også hos personer med normalt trykk. ⅔ av dem med forhøyet trykk vil ikke utvikle glaukom
• Kan være knyttet til genetiske faktorer og metabolske prosesser i øyet
• Sekundært til en del sykdomstilstander:
  
  • Betennelse i regnbuehinnen (iridocyklitt)
  • Diabetes
  • Intraokulær blødning
  • Netthinneløsning
  • Traume
  • Steroidbruk

Forstyrret drenasje av kammervann gir økt trykk

Behandlingsmål: redusere IOP

• Medikamentell behandling
  
  • Reduserer produksjon av kammervann
  • Øker drenasje av kammervann
• Ikke-medikamentell behandling:
  
  • Laser
  • Kirurgi

Trangvinklet glaukom

• Sjelden tilstand, som regel ensidig. Akutt
• Symptomer: forvarsler som regnbuesyn og fargede ringer rundt lys, uskarpt syn. Rødt og akutt smertefullt øye, synsreduksjon, tåreflod og kvalme
• Etiologi og patogenese:
  
  • Trang kammervinkel som blokkeres hos disponerte individer - IOP stiger hurtig til høye verdier
  • Hyppighet øker med alderen fordi linsen vokser i tykkelse
• Behandling: akutt tilstand som behandles raskt for å hindre synstap. Målet er å senke IOP.
• Medikamentell behandling:
  
  • Betablokkere
  • Karboanhydrasehemmere (acetazolamid)
  • Kolinergikum (pilokarpin)
  • Hyperosmotika (mannitol, glyserol)
    
    • Gir økt diurese - trekker væske ut av øyet og gir redusert IOP
• Ikke-medikamentell behandling
  
  • Laser
  • Kirurgi

Question 53

Redegjør kort for behandlingsmål ved åpenvinklet glaukom. Beskriv virkningsmekanismen til minst 2 grupper legemidler som brukes i behandlingen.

Answer 53

Behandlingsmål: redusere IOP

Medikamentell behandling:

• Reduserer produksjon av kammervann
• Øker drenasje av kammervann

Ikke-medikamentell behandling:

• Laser
• Kirurgi

Behandlingsprinsipp:

• Førstevalg: betablokkere og/eller prostaglandinanalog
• Andrevalg: karboanhydrasehemmere
• Tredjevalg: a2-agonist, pilokarpin (kolinergikum)

Betablokker (timolol, betaksolol):

• Hemmer beta1-reseptor i ciliarlegemet → redusert produksjon av kammervann
• NB! systemiske bivirkninger

Prostaglandinanaloger (latanoprost, bimatoprost, traoprost, tafluprost):

• PGF2alfa-analoger som gir økt drenasje av kammervann
• ADR: mørkere og lengre øyenvipper

Karboanhydrasehemmere (dorzolamid og brinzolamid lokalt, acetazolamid systemisk)

• Hemmer karboanhydrase som omdanner CO2 til HCO3- i ciliarlegemet → gir nedsatt produksjon av kammervann

a2-agonister (apraklonidin, brimonidin)

• Gir nedsatt produksjon av kammervann

Pilokarpin (kolinergikum)

• Gir kontraksjon av iris og ciliarmuskel, “trekker” på trabekelverket og bedrer drenasje av kammervann
• Gir miose (liten pupille)

Question 54

Hvorfor er det viktig med langsom nedtrapping av dosen hos pasienter som har brukt høye doser glukokortikoider over lengre tid?

Answer 54

• må få opp egenproduskjon

Når du slutter å ta medisinen, må kroppen komme i gang med sin egen produksjon av hormonet. Dette kan ta opptil flere måneder hvis du har stått på steroidbehandling i lengre tid. Hvis du tilfører kroppen for lite steroider i perioden før kroppens egen produksjon kommer i gang, vil du ha mindre evne til å takle påkjenninger som sykdom og stress, og du vil kunne få symptomer som svimmelhet, tretthetsfølelse og magesmerter. Hvis du merker slike symptomer, eller har følelsen av at noe ikke er som det skal når du reduserer dine steroiddoser, bør du ta kontakt med legen forholdsvis raskt.

https://nhi.no/sykdommer/muskelskjelett/legemiddel/kortison-avslutning-av-behandling/

Question 55

0Glukokortikoider benyttes ved en rekke sykdomstilstander. Beskriv den cellulære virkningsmekanismen til glukokortikoider. Hvilke generelle systemiske effekter forbindes med disse legemidlene?

Answer 55

Virkningsmekanisme

Virker ved at de binder til intracellulære reseptorer som så dimeriserer og migrerer til kjernen (1). Virker at de binder til intracellulære reseptorer som så dimeriserer og migrerer til kjernen Her interagerer komplekset med DNA, ved å binde til promotorregioner, slik at gentranskirpsjon modifiseres. Dette inkluderer syntese av noen proteiner og syntese-hemming av andre proteiner. Interaksjonen med DNA tar lang tid og forklarer ikke effektene som oppstår relativt hurtig. De hurtige effektene skyldes en annen mekanisme hvor glukokortikoidene, sammen med sin reseptor, interagerer med reguleringsfaktorer i cytosol.

De antiinflammatoriske og immunosuppressive effektene er:

• redusert induksjon av COX-2
• induksjon av annexin-1 som hemmer fosfolipase 2 og gir redusert produksjon av prostanoider
• redusert transkripsjon av cytokiner, TNFa og interferoner
• redusert aktivering av neutrofiler, makrofager og mastceller ( i tilegg til antall)
• redusert aktivering av t-hjelpeceller som fører til nedsatt proliferasjon av T-celler
• nedsatt konsentrasjon av komplement-komponenter i plasma
• nedsatt histaminfrigjøring fra mastceller
• nedsatt IgG produksjon
• nedsatt firboblastfunskjon (redusert tilheling og reparasjon)
• mindre produksjon av kollagen

Negativ feedback effekt:

både endogent og eksogent glukokotikoid har negativ feedbak effekt på sekretering av CRF og ACTH fra henholdsvis hypofysens forlapp og hypotalamus og inhiberer sekresjon av endogent glukokotikoid

Generel metabolsk og systemisk effekt:

• hovedeffekten er på karbohydrat og proteinmetabolismen
• redusert opptak av glukose og øker glukoneogenesen, som resulterer i en tendens til hyperglykemi.
• øker lagring av glykogen
• nedsatt proteinsyntese og økt nedbrytelse av protein (flere aminosyrer i blodet)
• stimulerer nedbrytning av lipider fører til flere fettsyrer i blodet og i fettvev, dette fører til refordeling av fett i kroppen.
• påvirker kalsium absorbsjon fra GIT og utskillelsen via nyrene
• økt ødeleggelse av kollagen
• i høyere doser kan de virke på mineralkortikoidreseptorer slik at det blir tatt opp mer natrium og vann og tap av kalium

cytotokiske effekter:

• hemmnde effekt på lymfocytt proliferasjon
• i tillegg effekt mot bivirkninger som kvalme og oppkast

Bilde på s. 412

Bivrikninger: Cushing syndrom, osteoporose, hyperglykemi, muskelsvinn, svekkelse av respons til infeksjon, CNS (eufori, depresjon og psykose)

Question 56

Hva vet du om farmakokinetikken til digitoksin sammenlignet med digoksin? Når kan det være gunstig å velge det ene digitalisglykosidet fremfor det andre?

Answer 56

Digoksin skiller seg lite fra digitoksin mht. farmakologiske effekter, men har ulik farmakokinetikk og er mer utsatt for interaksjoner med andre legemidler.

Fordeler med digoksin versus digitoksin:

• Digoksin virker raskere både gitt peroralt og intravenøst
• Digoksin har mye kortere halveringstid (1,5 - 2 versus 4 - 9 døgn) ved normal nyrefunksjon. Kort halveringstid er viktig ved tegn til overdosering og intoksikasjoner
• Digoksin er bedre dokumenter i kliniske studier på hjertesviktpasienter

Ulemper med digoksin versus digitoksin:

• Vedlikeholdsdosering av digoksin er avhengig av nyrefunksjonen da digoksin utskilles uomdannet i nyrene
• Økt risiko for overdosering hos pasienter med svekket nyrefunksjon
• Større fare for interaksjon med andre legemidler, f.ejks. amiodaron, diltiazem, dronedaron, verapamil og enkelte antibiotika
• Mulig noe mindre vagusstimulerende effekt
• Betydelig større variasjon i biotilgjengelighet

Question 57

Forklar virkningsmekanismen til furosemid. Hva er grunnen til at Odd Jensen får dette legemidlet?

Answer 57

Furosemid er slyngediuretika

Slyngediuretika. Hemmer reopptak av natrium, kalium og klor i oppadstigende del av Henles sløyfe, som igjen gir økt utskillelse av kalsium og magnesium, og som fører til mindre blodvolum.

Virkningsmekanisme og virkning

Slyngediuretika øker den renale gjennomblødningen og gir dermed økt glomerulær filtrasjon. I tillegg hemmes reabsorpsjonen av natrium, kalium og klor fra preurinen til blodet i oppadstigende del av Henles slynge. Ved at disse stoffene holdes i lumen, tapes volum med urinen. Også magnesium tapes ved bruk av slyngediuretika. Slyngediuretika har i tillegg til den diuretiske effekten en viss kardilaterende effekt. Ved tiltakene nyresvikt vil en ha effekt ved å øke dosen i takt med svikten. Ved peroral administrasjon varer den vanndrivende effekten i ca. 4-6 timer. En bør derfor dosere slike midler om morgenen (og middag, hvis nødvendig), men ikke om kvelden, for å unngå nattlig diurese.

Furosemid er et slyngediuretika som virker ved å binde til klorsete i kotransportøren som er ansvarlig for natrium,kalium og klorid reabsorbsjon i oppadstigende del av henles sløyfe. (Her finnes det mange pumper). Ved binding, vil natrium ikke bli tatt opp i blodet og vann, som følger natrium, blir heller ikke med. Dette gjør at blodvolumet senkes. mindre arbeid for hjerte (og fører også til en venedilitasjon som senker preload)

Symptomer ved hjertesvikt kan være tung pust som er forårsaket av ødem lunger (redusert pumpeevne i venstreventrikkel ). Diuretika virker da drenerende.

Diuretika øker tørstefølelsen, noe som gjør at man kan komme i en ond-sirkel, og stimulere RAAS (ved høye doser) bør derfor kombineres med en ACE-hemmer/agiotensin 2-reseptorantagonist.

eller ved ødemer i underekstremitetene (høyreventikkel årsak). Diuretika drener da disse. Slik at symptomer som tung pust forsvinner

Question 58

Hvilke symptomer gir en hjertesvikt og hvordan vil anemi påvirke situasjonen?

Answer 58

Symptomer og funn ved høyresidig hjertesvikt er tyngdefornemmelse og hevelse i beina, vektøkning og press under høyre ribbebue (leverstuvning). Ved venstresidig hjertesvikt er symptomene tung pust, hoste og surklende respirasjon, avhengig av sviktens alvorlighetsgrad. Ødemet vil fordele seg nederst i lungene hos en person som er oppreist, og mot ryggsiden dersom personen ligger på rygg. Ved utvikling av venstresidig hjertesvikt vil det gradvis utvikles høyresidig hjertesvikt. Både ved høyresidig og venstresidig hjertesvikt er det vanlig med tretthet og lav terskel for utmattelse.

Symptom på anemi: utløsning/forverring av hjertesvikt er uttrykk for overarbeid av hjertet i forsøk på å øke minuttvolumet.

Question 59

Hvorfor er det hensiktsmessig med plasmakonsentrasjonsmålinger ved behandling med digoksin?

Answer 59

Plasmakonsentrasjon: Terapeutisk referanseområde bør være 0,6–1,2 nmol/l

• Kontrollér plasmakonsentrasjon 7 dager etter oppstart og gjenta etter 14 dager
• Hyppig kontroll av plasmakonsentrasjonen utover oppstart er bare nødvendig hos pasienter med redusert nyrefunksjon eller ved fare for legemiddelinteraksjoner
• Ved rask atrieflimmer kan det være behov for høyere dosering/plasmakonsentrasjon i en kortere periode

https://www.legemiddelhandboka.no/L8.11.1/Digitalisglykosider

Question 60

Ulike medikamenter kan brukes i behandlingen av hjertesvikt. Forklar hvordan disse virker og hvilken effekt de har på hjertesvikten.

Answer 60

Mål med medikamentell behandling

Målet med den medikamentelle behandlingen er å bedre pumpefunksjonen. Det kan gjøres ved å redusere afterload (motstanden i sirkulasjonen) med vasodilaterende legemidler, ved å redusere preload (stuvningen) med diuretika, eller ved kortvarig å styrke slagkraft med positivt inotrope legemidler.

Aktuelle legemiddelgrupper

• Diuretika (reduserer blodvolumet)
  
  • Stuvningssymptomer skyldes væskeoverskudd → symptomatisk behandling ved tung pust og ødemer
  • Slyngediuretikum har best effekt
  • Diuretika aktiverer RAAS og øker tørstefølelsen: bør alltid kombineres med ACE-hemmer (hypokalemi er sjelden et problem), og man bør unngå “ond sirkel” ved at man blir tørst, drikker mye osv..
• ACE-hemmer eller angiotensin-II-reseptorhemmere (vasodilaterende på arteriesiden og reduserer blodvolumet)
  
  • Alle hjertesviktpasienter bør behandles med ACE-hemmere såfremt de ikke har uakseptable bivirkninger.
  • Hemming av RAAS med ACE-hemmere eller agniotensin-II-antagonister gir både symptomlindring og økt overlevelse ved hjertesvikt.
    
    • Reduksjon av kompensasjonsmekanismer
    • Reduserer aktiviteten i de sympatiske nervesystemet
    • Reduserer dannelsen av aldosteron
  • Angiotensin-II-reseptorantagonister er alternativ for pasienter som ikke kan bruke ACE-hemmere
• Glyserylnitrat/isosobidmononitrat (vasodilaterende på venesiden)
  
  • God symptomatisk effekt, særlig ved lungestuvning
  • Godt egnet hvis samtidig angina pectoris
  • Ofte nødvendig med høye doser
• Hjerteglykosider (positivt inotrope legemidler)
  
  • Symptomatisk effekt ved hjertesvikt
  • Ofte brukt ved samtidig atreflimmer
  • Hemmer Na+/K+-ATPase i hjertemuskelcellene → gir sekundær økning i intracellulær Ca2+-konsentrasjon og øker kontraksjonskraften (positiv inotrop effekt)
  • Reduserer overledningshastigheten gjennom AV-knuten → øker vagal (parasympatisk) aktivitet (negativ kronotrop effekt), senker hvilepulsen og bedrer pumpefunksjonen.
• Andre, f.eks. aldosteronantagonister (reduserer blodvolumet) og betablokkere (reduserer sympatikusaktivering)
  
  • Aldosteronantagonister: nyttig supplement hvis utilstrekkelig effekt av slyngediuretikum. Prognostisk gunstig: senker ventrikulær hypertrofi, endotelial dysfunksjon og inflammasjon
  • Betablokkere demper sympatikusmedierte kompensasjonsmekanismer og forbedrer sirkulasjonen → gir mindre symptomer og bedrer livskvaliteten

Ved behandling av akutt hjertesvikt i sykehus benyttes også andre legemidler som dopamin, dobutamin og fosfodiesterasehemmere. Disse legemidlene benyttes kun kortvarig under intensivbehandling, bl.a. Siden de gir toleranseutvikling.

Question 61

Beskriv patofysiologien til hjertesvikt og de viktigste risikofaktorene for å utvikle slik sykdom.

Answer 61

Generelt:

• Svikt i pumpefunskjon
• Deles inn i akutt eller kronisk, høyresidig (motar blod fra de store samlevenene, en svikt her vil føre til stuvning av blod tilbake i vevene og ned i bein tyngekraft, plasma lekker fra blod til vev og ødem dannes hvis drenasjen ikke går) eller venstresidig (blod fra lunger, stuvning tilbake i lungekretsløpet), systolisk (svikt i pumpefunskjon) eller diastolisk (svikt i hjertets relaksasjon)
• progressiv sykdom
• Vanligst i høyere aldersgrupper (75 % er over 75 år)
• Hjertesvikt klassifiseres i fire grader etter New York Heart Association: NYHA I: Hjertesvikt uten kliniske symptomer. II: Hjertesviktsymptomer kun ved større fysiske anstrengelser som rask gange i motbakke. III: Hjertesviktsymptomer ved moderat fysisk aktivitet. IV: Symptomer i hvile eller ved minimal aktivitet.
• Svikt i hjertets pumpefunksjon → aktivering av kompensasjonsmekanismer

Årsaker:

• iskemiske hjertesykdommer, hypertensjon, lungeemboli, klaffefeil, rytmeforstyrrelse
• alle situasjoner som belaster sirkulasjonen (eks fysiske/psykiske påkjenninger)

Symptomer:

Høyre

• tyngdefronemelse
• hevelse i bein
• vektøkning
• press under høyre ribbebue (symptomer fra systemkretsløpet)

Venstre:

• host
• surklende respirasjon
• Dyspne
• Tretthet og svimmelhet

Mål med behandling:

• Bremese kompensasjonsmekanismer som på sikt er skadelig for hjerte : endret fordeling av blodstrøm, økt perifer motstant, salt og væskeretensjon, aktivering av RAAS (vasokonstriksjon, salt og vannretensjon, økt sympatikus aktivering, stimulering av tørstesenter, remodellering og vekst av myokard, endotelialdysfunskjon)
• optimalisere pumpefunskjon
• bedre perifer sirkulasjon

Aktuelle legemidler:

• ACE-hemmere
• AT2- blokkere
• betablokkere
• diuretika
• aldosteron antagonister
• langtidsvrikende nitrater
• digitalisglykosider

Svikt i pumpefunksjon som følge av dødt vev pga. liten oksygentilførsel.

• Svikt i hjertets pumpefunksjon → aktivering av kompensasjonsmekanismer
• Progressiv sykdom
• Ca- 75 % av tilfellene skyldes iskemisk hjertesykdom eller hypertensjon
• Vanligst i høyere aldersgrupper (75 % er over 75 år)
• Deles inn i akutt eller kronisk, høyresidig eller venstresidig, systolisk eller diastolisk

Hjertesvikt klassifiseres i fire grader etter New York Heart Association:

• NYHA I: Hjertesvikt uten kliniske symptomer
• NYHA II: Hjertesviktsymptomer kun ved større fysiske anstrengelser som rask gange i motbakke
• NYHA III: Hjertesviktsymptomer ved moderat fysisk aktivitet
• NYHA IV: Symptomer i hvile eller ved minimal aktivitet

Med hjertesvikt menes svikt i hjertets pumpefunksjon (systolisk svikt) eller hjertets relaksasjon (diastolisk svikt). Systolisk svikt er best karakterisert og enklest å behandle. De viktigste årsakene til systolisk svikt er tap av muskelvev etter hjerteinfarkt og mangeårig høyt blodtrykk. Ødelagte hjerteklaffer og rytmeforstyrrelser kan også føre til svikt i pumpefunksjonen. Hjertesvikt kan utvikles gradvis eller oppstå akutt, og kan ramme høyre, venstre eller begge ventrikler. Fordi høyre og venstre ventrikkel pumper ut blod fra henholdsvis system- og lungekretsløpet, vil symptomer være forskjellige og avhenge av hvilken ventrikkel som svikter.

Anatomi, fysiologi og patofysiologi

Høyre ventrikkel mottar blod fra de store samlevenene. Dersom utpumpingen ikke fungerer, vil blodet “stuves” i årene på samme måte som vannmengden vil øke i en oppdemmet elv. Som følge av stuvningen vil volumet og trykket i ventrikkelen øke. Økningen forplanter seg til de store venene og bakover til kapillærkarene, og dermed kan plasma lekke fra blodbanen til vevene. Dersom lekkasjen fra blodet til vevet er større enn det lymfekarene drenerer tilbake, vil en få ødemutvikling. På grunn av tyngdekraften vil høyresidig hjertesvikt gi ødem i beina, men også indre organer kan påvirkes.

Venstre ventrikkel mottar blod fra lungene. Er utpumpingen hemmet, vil blodet stuves bakover mot lungene. Avhengig av hvor uttalt svikten er, kan den presentere seg fra lett dyspné (pustebesvær/tung pust) til uttalt lungeødem.

Hjertets pumpeevne styres av hjertefrekvensen, trykket i ventriklene når de fylles (preload), motstanden mot utpumpingen (afterload) og kontraktiliteten i hjertemuskelcellene. Normalt pumper ventriklene ut tilsvarende blodmengde som fylles i dem. Økningen i preload stimulerer til forlengelse av hjertemuskelcellene som gir et større ventrikkelvolum, og dermed en gunstigere fyllingssituasjon og bedre pumpeevne. Ved alvorlig svikt med tap av kontraktilitet er evnen til å øke utpumpingen ved å forlenge hjertemuskelcellene helt utnyttet, og en fortsatt økning i preload fører til økende stuvning i tilførende blodårer. Ved hjertesvikt vil kroppen refordele det blodet hjertet klarer å pumpe, slik at vitale organer prioriteres. Dette skjer ved at arterier i enkelte vev trekker seg sammen. Resultatet er økt motstand mot tømmingen og en kronisk økt belastning som også stimulerer til hypertrofi (unormal størrelse) av hjertemuskelcellene. I en slik situasjon er hjertet kraftig stimulert gjennom sympatisk aktivering. Ved behandling av hjertesvikt er det derfor et poeng å redusere både preload og afterload. Et høyt afterload er betydelig mer energikrevende enn et høyt preload, og er gunstig i alle situasjoner der hjertets egen blodforsyning er dårlig.

Symptomer og funn ved hjertesvikt

Symptomer og funn ved høyresidig hjertesvikt er tyngdefornemmelse og hevelse i beina, vektøkning og press under høyre ribbebue (leverstuvning). Ved venstresidig hjertesvikt er symptomene tung pust, hoste og surklende respirasjon, avhengig av sviktens alvorlighetsgrad. Ødemet vil fordele seg nederst i lungene hos en person som er oppreist, og mot ryggsiden dersom personen ligger på rygg. Ved utvikling av venstresidig hjertesvikt vil det gradvis utvikles høyresidig hjertesvikt. Både ved høyresidig og venstresidig hjertesvikt er det vanlig med tretthet og lav terskel for utmattelse.

Symptomer:

• Dyspne
• Nattlig vannlating
• Redusert arbeidstoleranse
• Tretthet og svimmelhet
• Hoste
• Perifere ødemer
• Vektøkning (væskeretensjon)
• Dårlig matlyst

Årsaker til hjertesvikt

Akutt hjertesvikt kan opptre i forbindelse med hjerteinfarkt, klaffefeil, raskt progredierende hypertensjon og lungeemboli. Kronisk hjertesvikt ses som et seinresultat av mindre infarkter, progredierende klaffefeil og hypertensjon. Alle situasjoner som belaster sirkulasjonen, for eksempel fysiske eller psykiske påkjenninger, infeksjon med temperaturstigning, anemi eller rytmeforstyrrelser, kan være utløsende faktorer for svikt og må behandles dersom hjertet viser dårlig pumpefunksjon.

Mål med medikamentell behandling

Målet med den medikamentelle behandlingen er å bedre pumpefunksjonen. Det kan gjøres ved å redusere afterload (motstanden i sirkulasjonen) med vasodilaterende legemidler, ved å redusere preload (stuvningen) med diuretika, eller ved kortvarig å styrke slagkraft med positivt inotrope legemidler.

Aktuelle legemiddelgrupper

• Diuretika (reduserer blodvolumet)
• ACE-hemmer eller angiotensin-II-reseptorhemmere (vasodilaterende på arteriesiden og reduserer blodvolumet)
• Glyserylnitrat/isosobidmononitrat (vasodilaterende på venesiden)
• Hjerteglykosider (positivt inotrope legemidler)
• Andre, f.eks. aldosteronantagonister (reduserer blodvolumet) og betablokkere (reduserer sympatikusaktivering)

Ved behandling av akutt hjertesvikt i sykehus benyttes også andre legemidler som dopamin, dobutamin og fosfodiesterasehemmere. Disse legemidlene benyttes kun kortvarig under intensivbehandling, bl.a. Siden de gir toleranseutvikling.

Question 62

Både enalapril og furosemid kan påvirke kaliumkonsentrasjonen i blodet. Forklar mekanismene som ligger bak.

Answer 62

Furosemid, hypokalemi: ved at preurinen som når distale tubuli nå har høyere innhold av natrium enn den ville ha hatt uten bruk av diuretika, vil en del av natrium diffundere inn fra tubuluslumen og inn i tubulicellene. Dette fører til økt elektronegativ ladning i lumen av samlerørene. Kalium trekkes derfor ut av tubulicellene og inn i lumen, og tapes med urinen. De viktigste doseavhengige bivirkningene er derfor volumtap og kaliumtap. Hypokalemi gir påvirkning av eksitabiliteten av hjertets ledningssystem og muskulatur (arytmitendens). Ved lengre tids bruk er det derfor nødvendig å gi tilskudd av kalium eller kaliumsparende diuretika.

Enalapril, hyperkalemi: pasienter som er hypovolemiske på grunn av bruk av diuretika, saltrestriksjon eller annet volumtap, kan oppleve alvorlig hypotensjon ved bruk av ACE-hemmere. Dette skjer som følge av redusert aldosteronsekresjon og dermed ytterligere tap av natrium og volumtap. Dosen bør derfor vurderes i alle situasjoner der det kan være fare for blodtrykksfall. Siden redusert aldosteronsekresjon fører til økt kaliumkonsentrasjon, kan hyperkalemi oppstå, særlig dersom pasienten samtidig bruker kaliumsparende diuretika.

Question 63

Betablokkere kan brukes i behandlingen av flere hjertesykdommer. Gi en kort oversikt over virkningsmekanismen ved følgende indikasjoner:

a. Hypertensjon
b. Angina pectoris
c. Hjertesvikt
d. Arytmi

Answer 63

a. Hypertensjon

• Binder seg reversibelt til reseptorene og hemmer beta-adrenerge effekter som fremkalles av noradrenalin og adrenalin. Blodtrykkssenkende effekt knyttes til:
• nedsatt kontraktilitet, nedsatt hjerterytme, mindre renin
• Sentrale mekanismer (reduksjon av sympatikusaktivitet) senker CO
• Reflektorisk økt TPM, men på sikt “re-setting” av TPM til lavere nivå

b. Angina pectoris

Gir økt symptomlindring og økt fysisk kapasitet ved angina

• (Binder seg reversibelt til reseptorene og hemmer beta-adrenerge effekter som fremkalles av noradrenalin og adrenalin)
• negativ kronotrop effekt: senker hjerterytme som gir mindre oksygen behov og økt koronar flow (en økt hjerterytme vil hindre tilstrømming av blod gjennom kronarartierene, grunnet blodforsyningen skjer i diastolen. Mindre hviltid = mindre blod til hjerte).
• negativ inotrop effekt: nedsatt kontraktilitet gir mindre oksygenbehov
• variabel reseptorspesifisitet: beta1-selektive: atenolo, metoprolol, bisoprolol

c. Hjertesvikt

• Demper sympatikusmedierte kompensasjonsmekanismer og forbedrer sirkulasjonen → gir mindre symptomer og bedrer livskvaliteten (mindre belastning, mindre frekvens og mindre karmotstand)
• Små doser betablokkere har vist gunstig effekt ved hjertesvikt. Fordi betablokkere har en negativ inotrop effekt på hjertet, har en lenge vært skeptisk til bruk av betablokkere ved denne lidelsen. Flere studier har imidlertid vist at selektive beta-1-blokkere og kombinerte alfa-1-blokkere og ikke-selektive-betablokkere reduserer symptomer og dødelighet ved moderat til alvorlig hjertesvikt, med nedsatt systolisk funksjon

d. Arytmi

• Hemmer sympatikusaktivitet i hjertet
• Nedsetter normal sinusfrekvens og ledningshastighet i ledningssystemet og vanlige myokardfibre
• Reduserer tendensen til spontan ektopisk aktivitet
• Klinisk anvendelse:
  
  • Forebygge tilbakefall av takyarytmier forårsaket av økt sympatisk aktivitet
  • Frekvensregulering av atrieflimmer og undertrykking av benigne ekstrasystoler
• Ved å forsinke ledningshastigheten vil betablokkere redusere den ventrikulære frekvensen ved atrieutløst flutter og flimmer. Ventrikulære ekstraslag kan reduseres i tilfeller der høy sympatisk aktivitet bidrar til økt impulsdannelse.

Question 64

Beskriv virkningsmekanismen til ACE-hemmere ved behandling av hypertensjon. Forklar gjerne ved hjelp av en figur.

Answer 64

Angiotensinkonverterende enzym (ACE) er lokalisert i cellemembraner, spesielt i lunger (stor endoteloverflate). ACE omdanner angiotensin I til angiotensin II, og bryter ned bradykinin i lungene. ACE-hemmere virker selektivt på ACE:

Hypertensjon

BT = CO x TPM

• mindre angiotensin II blir dannet
  
  • Mindre karkontraksjon (senker du motstand)
  • Nedsatt sympatikusaktivitet (senker CO, senker frevens)
  • Nedsatt syntese av aldosteron (blodvolum går ned og CO senkes)
  • Nedsatt ADH (blodvolum går ned og CO senkes
  • Nedsatt hypertrofi av hjerte og kar
• økte nivåer bradykinin (vasodilaterende)

Hjertesvikt

• mindre angiotensin II blir dannet
  
  • Mindre karkontraksjon (belastningen på hjertet minskes)
  • Nedsatt sympatikusaktivitet (senker frekvensen slik at arbeidsmengden senkes)
  • Nedsatt syntese av aldosteron (mindre blod å pumpe gir mindre belastning på hjertet)
  • Nedsatt ADH (mindre blod å pumpe)
  • Nedsatt hypertrofi av hjerte og kar (pumpeevnen svekkes mindre)
• økte nivåer bradykinin (vasodilaterende)

Rød tekst:

Hemmer angiotensinkonverterende enzym som er lokalisert i cellemembraner, spesielt i lunger, slik at ikke angiotensin-I blir kløyvet til angiotensin-II. Nedgang i angiotensin-II fører da til

• nedsatt syntese av aldosteron (fordi angotensin-II da ikke binder til reseptorer i binyremargen som hadde ført til produksjon av dette) som fører til at mindre pumper på samlerør dannes og mindre natrium reabsorberes.
• nedsatt produksjon av aldosteron og tilstedeværelse av angiotensin-II , vil også gi nedsatt hjertemuskelvekst og muskler rundt kar pga de er veksthormoner.
• mindre angiotensin-II binder til hjertet direkte, eller mindre indirekte økning av noradrenalin slik at vasokonstriksjonen går ned og dermed pumpefrekvens og minuttvolum.

Question 65

Beskriv kort hvilke faktorer som bestemmer blodtrykket. Pek på mulige angrepspunkter for behandling av hypertensjon, og gi eksempler på aktuelle legemidler.

Answer 65

Blodtrykket er et produkt av minuttvolum (MV, eller cardiac output, CO) og total perifer motstand.

BT = CO * TPM.

CO = slagvolum * hjertefrekvens.

Minuttvolum er mengde blod hjertet sender ut per slag, per minutt.

Alle legemidler som brukes vil på en eller annen måte påvirke CO. Påvirker enten slagvolum eller hjertefrekvens (kontraktilitet).

Faktorer som bestemmer og regulerer blodtrykket:

Grunnleggende:

• Hjertets minuttvolum (eller CO)
• Perifer motstand
  
  • Arteriolediameter
    
    • Aktivitet i det sympatiske nervesystemet
    • Lokale mekanismer
  • Blodets viskositet (antall RBC, plasmaproteiner)
• Blodvolum (Na+, væskebalanse, renale mekanismer
• Genetikk

Ytterligere påvirkning av:

• Fysisk aktivitet (akutt økning, reduksjon på sikt)
• Saltinntak
• Vektreduksjon hos overvektige
• Sinnstilstand (Adrenalinnivå), alkohol, måltider/GI-aktivitet

Sympatikus aktiveres som svar på blodtrykksfall

• Baroreseptorer registrerer endring i blodtrykk

Sympatikusaktivering (NA, adrenalin) gir

• Økt hjertefrekvens (positiv kronotrop effekt)
• Økt kontraktilitet (positiv inotrop effekt)
• Økt vasokonstriksjon
• Økt reninfrisetting
• Økt venøs return

Parasympatisk aktivering (ACh) gir motsatte effekter på hjertet

Angrepspunkter for medikamentell behandling:

• Minuttvolum (CO)
  
  • Diuretika ?
• Total perifer motstand (TPM)
  
  • Alfa- og beta-adrenerge blokkere ?

Fra illustrert:

All medikamentell behandling av hypertensjon tar utgangspunkt i ett eller flere av følgende alternativer:

• Reduksjon av hjertets blodvolum
• Reduksjon av motstanden i karsystemet ved å få de prekapillære sfinkterne til å utvide seg (betablokkere?)
• Reduksjon av det sirkulerende blodvolumet (ACE-hemmer, Angiotensin-II-reseptor-antagonister, diuretika, kalsiumantagonister?)
• Økning av blodansamlingen på venesiden i kretsløpet (akuttbehandling)

Medikamentvalget bestemmes ut fra hypertensjonens årsak, alvorlighetsgrad, hvor hurtig den har progrediert, og andre samtidige sykdommer. Hensyn tas også til den vitenskapelige dokumentasjonen som finnes for de ulike legemiddelgruppene. Effekten av diuretika kombinert med betablokkere vurderes å være godt dokumentert. ACE-hemmere og kalsiumantagonister benyttes også i utstrakt grad

Aktuelle legemiddelgrupper:

• Diuretika: øker urinutskillelsen og reduserer dermed væskevolumet i blodbanen og indirekte i vevene
• Betablokkere: blokkerer reseptorer i hjerte og arterie slik at noradrenalin og adrenalin får redusert virkning, demper sentralnervøs stimulering av hjerte og arterier og demper aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteron-systemet
• ACE-hemmere: hemmer dannelsen av angiotensin-II ved å hemme ACE, reduserer sekresjonen av aldosteron
• Angiotensin-II-reseptor-antagonister: hemmer angiotensin-II ved å blokkere angiotensin-II-reseptorer
• Kalsiumantagonister: hemmer innstrømning av kalsiumioner i hjertemuskelceller og i glatt muskulatur i blodårer

Question 66

Pasienter med hypertensjon er ofte asymptomatiske (uten symptomer). Hvorfor er det likevel viktig å senke blodtrykket hos disse pasientene?

Answer 66

Fordi høyt blodtrykk over tid kan føre til andre hjerte-kar sykdommer, og risikoen for hjerneslag og hjerteinfarkt øker, kraftig belastning på blodårer og hjertet

Question 67

Forklar hvordan legemidlene under virker blodtrykkssenkende, og diskuter ulike individvariable som er av betydning for valg av legemiddelregime

1. ACE-hemmere
2. Tiaziddiuretika
3. Beta-blokkere
4. Kalsiumantagonister

Answer 67

1. ACE-hemmere

Angiotensinkonverterende enzym (ACE) er lokalisert i cellemembraner, spesielt i lunger (stor endoteloverflate). ACE omdanner angiotensin I til angiotensin II, og bryter ned bradykinin i lungene. ACE-hemmere virker selektivt på ACE:

• mindre angiotensin II blir dannet
  
  • Mindre karkontraksjon (senker motstand)
  • Nedsatt sympatikusaktivitet (senker CO)
  • Nedsatt syntese av aldosteron (senker CO)
  • nedsatt ADH (senker CO)
  • Nedsatt hypertrofi av hjerte og kar
• økte nivåer bradykinin (vasodilaterende)
• Gunstig ved hypertensjon, spesielt hos pasienter med samtidig hjertesvikt og dårlig perifer sirkulasjon, siden perifer motstand nedsettes. Ved hypertensjon med høy hjertefrekvens kan ACE-hemmere med fordel kombineres med betablokkere. ACE-hemmere har vist gunstige effekter ved reduksjon av kardiovaskulær sykelighet og risiko for død.
• forsiktig ved redusert nyrefunksjon med hyperkalemi

2. Tiaziddiuretika

• Sekreres inn i tubuluslumen via sekresjonsmekanismer for svake organiskes yrer
• Hemmer Na+-Cl- transport i distale tubuli (bindes til Cl- setet)
• Nedsatt reabsorpsjon av Na+ gir økt diurese og lavere blodvolum, CO og blodtrykk
• På sikt normaliseres CO, men TPM vil være nedsatt og dermed vil blodtrykksreduksjonen vedvare
• Binder til klor setet i natrium-klor transporten i distale tubuli. Her er det få pumper i utgangspunktet, derfor hemmer den svakt (low-ceiling). Ved binding vil ikke natrium pumpes ut og bli tatt opp i blodet, vann blir da heller ikke dratt med og blodvolum synker. Minuttvolum (CO) senkes og blodtrykket senkes.
• Har moderat blodtrykkssenkende effekt. Det er vist at tiazider har forebyggende effekt mot følgetilstander av hypertensjon. Tiazider er førstehåndsmidler ved moderat hypertensjon, og kan benyttes som tillegg til de fleste andre midler mot hypertensjon.
• ikke ved svekket nyrefunskjon

3. Beta-blokkere

• Binder seg reversibelt til reseptorene og hemmer beta-adrenerge effekter som fremkalles av noradrenalin og adrenalin. Blodtrykkssenkende effekt knyttes til:
• nedsatt kontraktilitet, nedsatt hjerterytme, mindre renin
• Sentrale mekanismer (reduksjon av sympatikusaktivitet)
• Reflektorisk økt TPM, men på sikt “re-setting” av TPM til lavere nivå
  Sentral plass i behandling av hypertensjon, og er spesielt godt egnet dersom det foreligger angina pectoris og/eller rask hjertefrekvens. Ikke fullt forstått virkningsmekanisme, men en antar at effekten skyldes en kombinasjon av direkte blokkering av katekolaminer, redusert sympatikusaktivitet og redusert aktivitet i RAAS. Alle effektene bidrar til å redusere blodtrykket.
• Dersom astma burde en selektiv beta 1 blokker brukes

4. Kalsiumantagonister (kalsiumkanalblokker)

• Svak diuretisk, men klar antihypertensiv effekt. Aldosteronantagonisme: nedsatt reabsorpsjon av Na+ og nedsatt ekskresjon av K+ og H+. (spironolakton, eplerenon)
• Hemmer transport av NA+ over den luminale membranen (amilorid)
• Blokkerer slik at kalsium ikke går inn i hjertemuskelog kontraktilitet senkes (CO går ned og blodtrykk ned)
• Benyttes i behandlingen av hypertensjon hos pasienter med dårlig perifer sirkulasjon, som ved angina pectoris, diabetes mellitus og ved hypertensjon hos astmatikere, hvor en ikke ønsker betablokkernes konstringerende effekt på bronkialmuskulaturen. Om en ikke når til målet med en kalsiumantagonist alene, kan det være nyttig med tillegg av en betablokker eller et vanndrivende legemiddel. Det er ikke vist at kalsiumantagosniter har samme gunstige forebyggende effekt mot følgene av hypertensjon som diuretika, betablokkere eller ACE-hemmere. Denne legemiddelgruppen brukes derfor i mindre grad nå enn tidligere.
• Kalsiumantagonistene som virker på blodkar fører til redusert perifer motstand og kan være gunstig å bruke ved dårlig perifer sirkulasjon som ved diabetes og hypertensjon (særlig hos astmatikere som ikke burde bruke uselektive betablokkere). - Kalsiumantagonistene som virker på hjertet er egnet ved hypertensjon uten dårlig perifer sirkulasjon med samtidig høy hjertefrekvens.

Question 68

Angi behandlingsmål og virkningsmekanismer for henholdsvis betablokkere og kalsiumkanalblokkere ved angina pectoris.

Answer 68

Betablokkere:

• mål: gir økt symptomlinding og fysisk kapasitet ved angina
• virkningsmekanisme: binder til beta-1-adrenerge reseptorer (antagonister) og virker hemmende ved å senke hjertefrekvens (utkorrerer adrenalin og noradrenalin). Altså senker sympatikusaktivitet. Senker da arbeidsmengde og da oksygenbehov.

fra forelesning:

• negativ kronotrop effekt: nedsatt hjertesytme, nedsatt oksygenbehov og økt koronar flow.
• negativ inotrop effekt: nedsatt kontraktilitet og nedsatt oksygenbehov
• variabel reseptorspesifisitet: beta-1 selektive :atenolol, metoprolol, bisoprolol

Kalsiumkanalblokkere:

Kalsiumantagonister hemmer innstrømming av kalsiumioner gjennom langsomme kalsiumkanaler først og fremst i glatte muskelceller i karvegg og i myokardceller. Virkningene er derfor vasodilatasjon og nedsatt myokardkontraksjon, hjertefrekvens og AV-overledningshastighet.

Kalsiumantagonistene kan øke oksygentilførselen til myokard ved å dilatere koronarkarene og kan redusere oksygenbehovet ved å redusere den perifere karmotstand og ev. ved å redusere hjertets kontraksjonskraft og frekvens. Ved koronarsykdom kan imidlertid dilatasjonen av arterioler føre til økning av blodtilførsel til det ikke-iskemiske myokard på bekostning av blodtilførselen til det iskemiske myokard («koronar stjeling»). Dette kan motvirke den gunstige effekten og i verste fall øke iskemien hos noen pasienter.

Question 69

Lavdose acetylsalisylsyre (ASA) gis som sekundærprofylakse til pasienter som har gjennomgått et hjerteinfarkt. Beskriv kort virkningsmekanismen til ASA når det gis på denne indikasjonen.

Answer 69

Virkestoff: Acetylsalisylsyre (tromboseprofylakse)

Virkningsmekanisme: Irreversibel hemming av enzymet syklooksygenase-1 i blodpaltene, noe som reduserer syntesen av tromboksan A2 og andre prostaglandiner i blodplatene. Gir nedsatt aggregasjons- og “release”-funksjon gjennom hele blodplatens levetid. Blødningstiden forlenges i inntil en uke etter en litt større dose.

Bivirkninger: økt blødningstendens, diaré, dyspepsi (fordøyelsesproblemer), halsbrann, kvalme, malaise (uvelhetsfølelse, sykdomsfølelse), oppkast

https://www.legemiddelhandboka.no/L4.5.7.1/Acetylsalisylsyre

Question 70

Hvordan virker legemiddelgruppen nitrater?

Answer 70

Organiske nitrater: Relakserer glatt muskulatur, mest på venøs side slik at preload går ned og oksygenbehovet til myokard reduseres. Bedrer koronar flow ved dilatasjon av kollaterale årer. (slik at vevet som hadde redusert tilførsel av blod pga plakk får blod likevel, gjennom en annen åre)

Høye doser: også ateriell vasodilatasjon gir nedsatt afterload og blodtrykksfall

Bilde:

• metabolisme gir frisetting av NO (glutation-avhengig)
• NO aktiverer guanylatcyklase og gir økning i cGMP
• Økt cGMP aktiverer protein kinase G

→ aktivering av myosin light chain fosfatase

→ defosforylering av myosin light chain + hemming av Ca2+ - indusert sammentrekning av glatt muskulatur

→ vasodilatasjon og relaksasjon

Question 71

På hvilken måte kan kaliumkonsentrasjonen i blodet påvirke effekt og bivirkninger av digoksin?

Answer 71

Kalium konkurrerer med digitalis om bindingssete på pumpa. Så ved hypokalemi vil digitalis få kraftigere effekt fordi det er mindre konkurranse og ved hyperkalemi vil digitalis få lavere effekt pga mer konkurranse.

Illustrert: digitalisglykosidene konkurrerer med kalium om bindingsplaseen på natrium-kalium-ATP-asen. Ved lav kalium vil graden av binding av digitalis øke. Lav kaliumkonsentrasjon gir derfor økt effekt av samme konsentrasjon av digitalis. Med økende effekt øker også faren for arytmi.

Question 72

Hvilke andre legemidler enn ASA kan være aktuelle som sekundærprofylakse til tidligere hjerteinfarktpasienter? Begrunn svaret.

Answer 72

Trombolyseprofylakse:

• platehemmere ASA/klopidorgrel
• antikoagulasjon warfarin

Antianginøs behandling:

• meikamenter, kriurgi (ACB), stentimplantasjon

Forebygge nytt infarkt, arytmi og plutselig død:

• betablokkere
• ACE-hemmere/AT2- blokkere hvis redusert venstre ventrikkefunskjon

Lipidsenkende behandling?

Optimalisere behandlingen av andre sykdommer av betydning (diabetes, tyroideaforstyrrelser)

Question 73

Beskriv patofysiologien ved angina pectoris. Hvilke legemiddelgrupper kan være aktuelle for pasienter med angina pectoris og hvorfor?

Answer 73

• Angina pectoris er brystsmerter som skyldes misforhold mellom hjertets oksygenbehov og kransårenes evne til å forsyne vevet med oksygenrikt blod
• aterosklerose er årsak
• smerte bak brystbein, stråling til venstre arm og hal
• pustevansker
• risikofaktor for infarkt
• Risikofaktorer for angina:økt blodtrykk, høyt kolesterol, vektøkning, stress, alkohol, høy alder, røyking, arv, diabetes, inaktivitet
• Mål med behandling: redusere smerte, redusere behovet for oksygen (ved å redusere belastning), øke gjennomblødning, redusere sjanse for alvorlig rytmeforstyrrelse og hjerteinfarkt
• Aktuelle legemidler: organiske nitrater (frigjør nitrogenoksid som relakserer glatt musklatur), betablokkere (negativ kronotrop effekt: nedsatt oksygenbehov, økt flow, nedsatt hjerterytme, negativ inonotrop effekt: nedsatt kontraktilitet, nedsatt oksygenbehov) , kalsiumkanalblokker (blokkere L-type kalsiumkanaler og gir mindre kalsium intracellulært som da gir vasodilatasjon og negativ kronotrop effekt og negativ ionotrop effekt)

Angina pectoris

Angina pectoris er brystsmerter som skyldes misforhold mellom hjertets oksygenbehov og kransårenes evne til å forsyne vevet med oksygenrikt blod. Åreforkalkning forsnevrer kransårene og begrenser vevets gjennomstrømning. Symptomene melder seg først ved anstrengelse, men kan være til stede under hvile ved langtkommen sykdom. Ved angina pectoris er smertene lokalisert bak brystbeinet som en sammensnørende fornemmelse. Smertene stråler ofte til hals og venstre arm, og kan ledsages av lufthunger.

Anatomi, fysiologi og patofysiologi

Blodforsyningen til hjertemuskelen skjer via høyre og venstre koronararterie, som har sitt utløp fra aorta, like over aortaklaffen. Koronararteriene forsyner hver sin del av hjerter og har normalt liten innbyrdes forbindelse. Den dårlige interne kommunikasjonen forsterkes av ordningen med endearterier. Akutt forstyrret gjennomblødning i ett område av hjertemuskelen kan derfor bare i liten grad erstattes av økt gjennomblødning i en annen tilgrenset gren. Dersom innsnevringen skjer gradvis, vil tilgrensende arterier til en viss grad kunne overta forsyningen til et slikt område.

Sirkulasjon i koronararteriene skjer i diastolen

I systolen, når hjertet trekker seg sammen, klemmes koronararteriene delvis sammen. Det er derfor liten koronar sirkulasjon i venstre ventrikkels vegg under systolen. Når diastolen inntrer, slapper hjertemuskelen av, og koronarsirkulasjonen reetableres. Blodtrykket i aortaroten driver blodet gjennom koronararteriene. Av den grunn skjer koronar sirkulasjon særlig i diastolen. Økning i hjertefrekvensen forkorter diastolen, og kan derfor forverre den koronare gjennomblødningen.

Mål med medikamentell behandling

Målet med behandlingen er først og fremst å redusere smertene, men også å redusere sjansene for alvorlige rytmeforstyrrelser og hjerteinfarkt. Behandlingen tar sikte på å bøte på misforholdet mellom oksygenbehov og oksygentilbud ved å bedre gjennomblødningen av myokard, eller ved å redusere hjertets arbeid slik at oksygenbehovet reduseres. Det siste kan skje ved å redusere hjertets slagkraft, blodtrykket eller hjertets slagfrekvens. Angina pectoris er en risikofaktor for utvikling av hjerteinfarkt. For å hindre videre aterosklerose og derved forebygge hjerteinfarkt bør pasientene behandles med acetylsalisylsyre i lav dose.

Aktuelle legemidler

• Organiske nitrater: utvider særlig vener, men også arterier, og gir dermed en omdisponering av blodvolumet i blodåresystemet. Bedrer kollateral blodgjennomstrømning i iskemisk vev i hjertemuskelen.
• Betablokkere: blokkerer reseptorer i hjerte og arterier slik at noradrenalin og adrenalin får redusert virkning. Demper sentralnervøs stimulering av hjerte og arterier, og demper aktiviteten i RAAS.
• Kalsiumantagonister: hemmer innstrømning av kalsiumioner i hjertemuskelceller og i glatt muskulatur i blodårer.

Question 74

Hvilke medikamenter vil du foreslå som sekundærprofylaktisk behandling for en pasient som har gjennomgått et hjerteinfarkt? Begrunn svaret.

Answer 74

• antianginøs behandling:
  
  • medikamenter, kirurgi (ACB), stentimplantasjon
• Tromboseprofylakse
  
  • platehemmer (acetylsalisylsyre, klopidogrel
  • antikoagulasjon (warfarin)
• forebyggende nytt infarkt, arytmi og plutselig død
  
  • betablokkere
  • ACE-hemmer/AT2-blokker hvis redusert venstre ventrikkelfunksjon
• lipidsenkende behandling
  
  • kolesterolsenkende (statiner), mindre risiko for åreforkalkninger
• optimalsere behandingen av andre sykdommer av betydning (diabetes, tyorideaforstyrrelser)

Blodpropp kommer av aeterosklerose og alle disse medikamentene vil være med på å redusere utviklingen av aeterosklerose som kan forårsake hjerteinfarkt.

Question 75

Beskriv kort patofysiologien til iskemiske hjertesykdommer

Answer 75

Ved iskemiske hjertesykdommer er oksygenbehovet høyere enn oksygentilførsel. Dette kommer av at myokard mangler evne til anaerob metabolisme, som gir smerter og celledød.

Sykdommer under denne kategorien er angina pectoris (kommer som regel av aterosklerose av koronararterie, stabil/ustabil), hjerteinfarkt (trombotisk okklusjon av en koronararterie), plutselig hjertedød, hjertesvikt etter gjennomgått infarkt (post-infarkt svikt)

Årsaker til IHD

• oftest multifaktoriell
  
  • redusert O2-tilførsel (aterosklerose)
  • økt o2-behov (ventrikkelhyertrofi, overvekt)
  • redusert evne til O2-transport (anemi, astma, KOLS)
• legemidler kan utløse/ forverre IHD
  
  • ergotalkaloider (koronar vasokonstriksjon)
  • betaadrenerge agonister (øker hjerterytme og kontraktilitet)
  • rusmidler (kokain, amfetamin)
• hjeret er et relativt dårlig perfundert organ, sett i forhold til sitt store metabolske behov

Risikofaktorer (IHD er en livsstilssykdom)

• diabetes
• hyperlipidemi
• hypertensjon
• røyking
• fysisk inaktivitet
• arv
• kjønn
• alder

→ aterosklerose

Målet med den medikamentelle behandlingen av IHD

• gjennopprette balansen mellom O2-behov og O2-tilførsel slik at pasienten oppnår symptomlindring og økt fysisk kapasitet (økt koronar perfusjon, senket metabolsk behov i myokard)
• legemidler er 2. behandlingstrinn: alltid ikke-medikamentell risikoreduksjon (livsstilsintervensjon) i bunnen

Legemiddelgrupper som brukes:

• organiske nitrater
• betablokkere
• kalsiumkanalblokkere
• ACE-hemmere, AT2 - blokkere
• PLatehemmere, warfarin, nyere antikoagulantia
• lipidsenkende midler

Question 76

En kunde kommer på apoteket med en resept på sublingual og oralt nitrat. Hvilken informasjon/veiledning ville du gitt denne pasienten?

Answer 76

Bivrikninger:

• flushing, vamrfølelse i ansikt og hals, hodepine, takykardi, hypotensjon

ikke seponere plutselig pga rebound effekt (økende/ustabil angina eller hjerteinfarkt pga spasmer i koronarkar).

Toleranseutvikling: må ha et opphold i løpet av døgnet for å unngå

ved bruk av alkohol potenseres bivrikningsprofilen og kan påvike evnen til å kjøre bil og maskiner i mindre eller moderat grad.

Question 77

Hvorfor får pasienter alendronat og forklar virkningsmekansimen for bisfosfonater.

Answer 77

Eldre sitter mye stille (bevegelse bra for beinbygning) og får osteoperose. Menopausen

Question 78

Beskriv de medikamentelle behandlingsprinsippene som benyttes ved KOLS, og gjør kort rede for hvilke legemiddelgrupper som inngår i behandlingen.

Answer 78

Prinsipper:

• dilatere bronkiene (beta-2 agonist,, PED 4- hemmer, teofyllin, antikolinergika), redusere slimproduksjon (mykolytika, teofyllin, antikolinergika), mindre aktivering av inflammatoriske celler (PED4-hemmer, glukokorikoider, teofyllin),
• avhenig av effekt og bivrikning hos den enkelte pasient (og alvorlighetsgrad av kols)
• glukokotikoider er lite effektive
• forebygging av infeksjonssykdommer med pneumokokk og influensavaksine kan være hensiktsmessig

Akutt forverring: bronkodilaterende legemidler, perorale glukokotikoider, oksygen, bredspektret antibiokika ved tegn på infeksjon, mykolytika.

Question 79

Beskirv patofysiologi, etiologi og symptomper ved KOLS.

Answer 79

• kronisk obstruktiv lungesykdom
• motstand i luftvegen krever mye energi for å puste
• utvikles over år
• ikke fult reversibel (som astma9
• hovedårsak; vedvarende hevelse, unormalt mye slimproduksjon –> desturksjon av alveroler, emfysem
• progredierende
• assosiert med en inglammatorisk reaksjon
• ikke klarlagte inflammatoriske mediatorer (naturofiler, makrofager, t-lymfocytter)
• hovedrisikoen: røyk (80%), luftforurensning, mangel på proteasehemmereme, barneastma
• symptomer: hoste, kronisk hoste med forverringer, tung pust, økt slimproduksjon
• forverring: starter med infeksjon, åndenød, sykehus
• behandling: b2-agnosit, antikolinergika, teofllin, PDE4-hemmere. glukokotikoider ved alvorlig, akutt oksygen
• forebygging: influensavaksine

Question 80

Beskriv virkningsmekansimen til to legemidler som benyttes ved KOLS

Answer 80

Atrovent (Antikolinergikum) [4]

Virkestoff: Ipratropiumbromid

Indikasjon: Bronkialobstuksjon ved KOLS

Virkningsmekanisme: Virker på muskarine reseptorer i bronkienes glatte musklatur og gir bronkodilatasjon. Virkningen er spesifikk på lungene og ikke av systemisk karakter. Påvirker ikke mucociliær transport, sekretproduksjon eller gassutvekslingen.

Halveringstid: ca 1,6 timer

Bivirkninger: tørre slimhinner i øvre luftveier

Ventoline (beta-2-agnist) [5]

Virkestoff: Salbutamol

Indikasjon: Bronkospasme ved KOLS

Virkningsmekanisme: Virker selektivt på beta 2 reseptorer i bronkialmuskuaturen og gir dilasjon.

Halveringstid: 3-5 timer

Bivirkninger: irritasjon i munn og svelg

Mucomyst (mukolytikum) [8]

Virkestoff: Acetylcystein

Indikasjon: Slimløsende ved KOLS.

Virkningsmekanisme: Ved å splitte disulfid-bindinger reduserer acetylcystein viskositet i bronkialsekret ved inhalsjon, reduksjon i antall eksaerbasjoner, antioksiderende effekt.

Bivrikninger: lokalirriterende, kan provosere bronkospasme

Question 81

En 68 år gammel kvinne lider av hjertesvikt og behandles med digoksin tabletter 0,25 mg daglig. Hun veier 57 kg og har en serum-kreatininkonsentrasjon på 70 μmol/l.

Beregn kvinnens kreatinin-clearance

Answer 81

Obs, svaret er ikke redusert med 15 %

Question 82

Forklar begrepene maligne celler, metastasering og adjuvant behandling

Answer 82

• Maligne celler (ondartet): invaderer omkringliggende vev og metastaser
• Metastasering: spredning via blod- eller lymfesystem
• Adjuvant behandling: tillegg etter primær behandling

Question 83

Hvorfor brukes ofte flere ulike cytostatika ved behandling av kreft?

Answer 83

Prinsipp for kombinasjonsterapi:

• Maksimal celleskade
• Ulike virkningsmekanismer (noncross resistant)
• Samtidig bruk av ulike legemidler gir lavere risiko for seleksjon av dobbelt resistente celler
• Ulik bivirkningsprofil: kan gi legemidler i maksimal dose. Bivirkningene kan oppheve hverandre hvis de har motsatt bivirkning.
• Legemiddelkombinasjoner og rekkefølge for administrasjon er ikke tilfeldig!
• Heterogen tumor. Forskjellige celler i tumoren kan bli rammet av forskjellig cytostatika.

Question 84

Metotreksat inngår i behandlingen av akutt lymfatisk leukemi (ALL). Forklar, gjerne ved hjelp av en figur, hva som er virkningsmekanismen til metotreksat når det brukes på denne indikasjonen. Hvilken tilleggsbehandling må gis i forbindelse med metotreksatbehandlingen?

Answer 84

Motgiften leukovorin (folinsyre)

Hemmer enzymet dihyrdofolat reduktase som omdanner folsyre til tetrahydrofolat og på den måten hemmer dannelse av nukleinsyrebaser og videre syntese av RNA og DNA

Metotreksat er nyretoksisk og skilles ut i nyrene ved pH under 7. man må derfor tileggsbehandle med væskeerstatning og man må overvåke pH i urinen. vil ha basisk pH.

Question 85

Hvorfor brukes prednisolon ved behandling av akutt lymfatisk leukemi (ALL)?

Answer 85

Glukokortikoider har vist hemmende effekter på lymfocyttproliferasjon og brukes i behandling av leukemi og lymfomer. Deres evne til å senke forhøyet intrakranielt trykk og dempe noen av bivirkningene fra kreftlegemidler, som kvalme og oppkast, gjør dem nyttige som støtteterapi i behandling av kreft og i pallativ behandling.

Leukemiceller er veldig sensitive for prednisolon. Passiv diffusjon inn i leukemiceller -> binder til glukokortikoidereseptorer -> translokasjon til kjernen -> induserer cellulære prosesser -> apoptose. (Emma)

Question 86

Hva er virkningsmekanismen for metotreksat når det brukes i høye doser?

Answer 86

Hemmer enzymet dihyrdofolat reduktase som omdanner folsyre til tetrahydrofolat og på den måten hemmer dannelse av nukleinsyrebaser og videre syntese av RNA og DNA

Question 87

Forklar forskjellen på folsyre og folinsyre.

Answer 87

Folinsyre har en ekstra funksjonell gruppe, formyl-gruppe. Folinsyre foreligger i aktiv form, mens folsyre må bli aktivisert ved hjelp av dihydrofolat reduktase.

Et eksempel på bruken av folsyre og folinsyre er ved behandling med metotreksat, som hemmer dihydrofolatreduktase. Folinsyre kan gis som antidot ved en overdosering med metotreksat fordi den nedsatte enzymeffekten ikke spiller noen rolle for aktiveringen av folinsyre. Data tyder på at friske celler i større grad enn kreftceller tar opp folinsyre, slik at disse i større grad kan spares (6). Folinsyre brukes i spesielle tilfeller, og gis da i form av kalsiumfolinat. Det er derfor vanligere å benytte benevnelsen folinat enn folinsyre. Det vil være en alvorlig feil å forskrive eller gi folsyre til pasienter som skal ha folinsyre.

Question 88

Angi mekanismen for hvordan glukokortikoider kan bidra til utvikling av osteoporose og hypokalemi.

Answer 88

osteoporose

• glukokotikoider påvirker beintettheten ved regulering av kalsium og fosfatmetabolisme samt nedbrytning av kollagen.
• Fysiologiske konsentrasjoner av glukokortikoider trengs for osteoblastdifferensiering. Høyere konsentrasjoner hemmer beindannelse ved å hemme osteoblastdifferensiering og aktivitet, og kanskje stimulere virkningen til osteoklaster - som fører til osteoporose.

Hypokalemi

• glukokortikoider har effet på mineralkorikoidreseptorer og vil derfor påvirke elektrolyttbalansen. det vil si at glukokotikoider øker reabsorbsjon av natrium og vann og dermed øker utskillelse av kalium og h+. Derfor kalemi.

Question 89

Hvorfor er postmenopausale kvinner mer utsatt for osteoporose?

Answer 89

• I tilegg demineraliseriseres skjelettet gradvis etter 40 års alderen.
• Østrogen innaktiverer osteoklaster og stimulerer nydannelse av bein
• menn har mer benmasse å ta av, derfor kvinner mer utsatt.

Question 90

Angi de viktigste fysiologiske funksjoner til Ca2+ og redegjør for hvordan kroppen regulerer plasmakonsentrasjonen av Ca2+.

Answer 90

Funksjoner:

• opprettholde normal mineralisering av skjelettet
• optimal eksitabilitet i nerve og muskelvev
• for å opprettholde balanse i blodkoagulasjonen

Regulering:

• interaksjoner med PTH og ulike former av vitamin D: kalsitonin spiller også en rolle.
• kalsitonin reduserer kalsiumkonsentrasjonen ved å hemme aktivitetet til osteoklastene i beinvev. (sekrejon av kalsitonin fra tyroidea reguleres av kalsium kons i plasma via negativ feedback)
• PTH mobiliserer kalsium fra bein, fra tarm og reduserer utskillelse av kalsium fra nyrene.
• PTH regulerer syntesen av kalsitriol som gjør det samme

Daglig omsetning av benmineraler under remodellering involverer omkring 700 mg kalsium. Kalsium har flere ulike roller i fysiologisk funksjon. Intracellulær kalsium er en del av signaleringsmekanismen i mange celler, så konsentrasjonen av kalsium i ekstracellulær væske og plasma, som normalt ligger på 2,5 mmol /L, må kontrolleres med god presisjon. Konsentrasjonen av kalsium i plasma blir regulert av interaksjoner mellom PTH og ulike former vitamin D: kalsitonin spiller også en rolle. Absorpsjon av kalsium i tarmen involverer et kalsiumbindende protein hvor dets syntese blir regulert av kalsitriol. Det er sannsynlig at all kalsiuminnhold i kroppen blir regulert for det meste av dets absorpsjonsmekanisme fordi kalsium i urinen normalt forblir mer eller mindre konstant. Men, med høy konsentrasjon av kalsium i blodet vil mengde urinutskillelsen økes og med lav konsentrasjon av kalsium i blodet vil sekresjonen bli redusert av PTH og kalsitriol, som begge øker kalsiumreabsorpsjon i de renal tubuli.

Question 91

Hva er osteoporose? Nevn sentrale årsaker til osteoporose og beskriv patofysiologien til denne tilstanden.

Answer 91

Reduksjonen av benmasse med forvrengning av strukturen (endret mikroarkitektur) til benet kalles osteoporose. Osteoporotiske ben brekkes lett etter minimal skade (systemisk skjelettsykdom som karakteristerisk av lav benmasse og endret mikroartiktektur med nedsatt beinstyrke og økt risiko for frakturer).

Osteoperose kan deles inn i primær osteoporose eller sekudnær osteoporose. Den primære er postmenpasual osteoporose (nedsatt østrogensyntese) og aldersbetinget osteoperose (mangelfult kosthold, demineralisering skjer gravis etter 40 år). Sekundær er på grunn av annen sykdom som leversvikt, nyresvikt, anoreksi, malabsorbsjon i tarmen og hormonell forstyrrelse av kalsiumstoffskiftet, samt etter langtidsbehandling av kortison (øker effet av osteoklaster og reduserer effekt av osteoblaster).

Sydommene fører til mangel av vitamin D.

Gjennom hele livet skjer det en kontinuerlig nedbrytning og gjenoppbygning av beinvev hele tiden. Nydannelse ivaretas av osteoblaster og nedbrytning gjøres av osteoklaster. Dersom det brytes ned fortere enn det bygges opp fører dette til endring i benstruktur og er mer utsatt for brudd.

De vanligste årsakene til osteoporose er postmenopausal mangel på østrogen og aldersrelatert forverring i benhomeostase. Det er estimert at 50 % kvinner og 20 % menn over 50 år vil få et benbrudd grunnet osteoporose. Med økende levetid har osteoporose økt til epidemiske proporsjoner, og er et viktig helseproblem, som påvirker rundt 75 millioner mennesker i USA, Japan og Europa. Andre predisponerende faktorer inkluderer katabolske hormoner som gir nedbrytelse av protein, slik som i overproduksjon av tyroksin eller ved administrasjon av glukokortikoider

Question 92

Angi hvilke legemidler/legemiddelgrupper som brukes i behandlingen av osteoporose. Forklar hvilken effekt de har på beinvev og hvilken rolle de har i behandlingen av osteoporose.

Answer 92

Legemidler mot benforstyrrelser:
To typer legemidler er i bruk for behandling av osteoporose

1. Antiresorptive legemidler som senker bentap (bisfosfonat, kalsitonin, selektive østrogenreseptormodulatorer (SERMs), denusomab og kalsium)
2. Anabolske legemidler som øker bendannelse (PTH og teriparatide)

Strontium har begge effektene. Rickets og osteomalacia blir behandles med vitamin-D preparater.

Bisfosfonater:
Bisfosfonater er enzymresistente analoger av pyrofosfat, en normal komponent i vevsvæske som akkumulerer i ben, og har en rolle i reguleringen av bendannelse. Bisfosfonater hemmer bendannelse ved en mekanisme som hovedsakelig virker på osteoklastene. De danner komplekser med kalsium i benmatriks, og blir frigitt sakte mens ben blir spist av osteoklaster, som så blir eksponert for høye doser av legemidlet.

Virkningsmekanisme:

• kompleks med kalsium
• frigis når osteoklastene kommer
• virker på osteoklaster (enten ved inkorporering som fører til apoptose eller ved å hindre dem i å sette seg fast på ben)

Bisfosfonater reduserer hastigheten til omsetningen av ben. De kan bli gruppert i to klasser:

1. enkle forbindelser som er veldig lik pyrofosfat (eks. etidronate). Disse blir inkorporert i ATP-analoger som akkumulerer inni osteoklastene og fremmer deres apoptose.
2. Potente, aminobisfosfonat (f.eks pamidronate, alendronate, risedronate, ibandronate, zoledronate). Disse hindrer bendestruksjon ved å interferere med overflateproteiner på osteoklastene, akkurat i festet, ved å sette på hydrofobe molekyler, og dermed forhindre osteoklastene i å feste seg til ben.

Farmakokinetikk:
Bisfosfonater gis oralt på tom mage, med mye vann sittende/stående minst 30 minutter før frokost, grunnet deres tilbøyelighet til å forårsake alvorlige øsofagale problemer. De blir dårlig absorbert fra magen. Rundt 50 % av det absorberte legemidlet akkumulerer til steder hvor benmineraliseringen finner sted, hvor det forblir adsorbert til hydroksyapatikrystaller, potensielt for måneder eller år, til benet er destruert. Fritt legemiddel blir sekrert uforandret av nyrene. Absorpsjonen påvirkes av mat, spesielt melk, så legemidlet må tas på tom mage. Bivirkninger inkluderer forstyrrelser i GIT, inkludert peptisk magesår og øsofagitt. Bensmerter forekommer noen ganger. Atypiske femorale frakturer blir beskrevet ved langtidsbruk, spesielt for osteoporose. Der det behøves langtidsbehandling med bifosfonater burde det gjøres reevaluering periodevis. Gitt intravenøst kan noen bisfosfonater føre til osteonekrose av kjeven, spesielt hos pasienter med maligne sykdommer: en tannsjekk trengs før behandling. Etter infusjon med zoledronate blir kalsium og vitamin D administrert i minst 10 år.

Klinisk bruk:
Alendronate og risedronate gis oralt som profylakse og behandling mot osteoporose. Etidronate er et alternativ. Clodronate blir brukt av pasienter med maligne sykdommer som involverer ben, og pamidronate gis ved intravenøs infusjon for å behandle hyperkalsemi ved malignitet eller Pagets sykdom. Ibandronate gis intravenøst hver 3-4 uke for pasienter med brystkreftmetastase til ben eller hver 3 måned for å behandle postmenopausal osteoporose. Zoledronate, som gis som intravenøs infusjon, blir brukt for avansert malignitet hvor ben er involvert, for Pagets sykdom og utvalgte tilfeller av osteoporose når det tas en gang i året.

Østrogen og relaterte forbindelser:

• stimulerer nydannelse av bein
• inaktiverer osteoklaster

Senkning av endogent østrogen er en viktig faktor i postmenopausal osteoporose, og det er bevist at å gi østrogen som hormonerstatningsterapi (HRT) kan forhindre dette. Men HRT har virkinginer på mange systemer, og nyere legemidler har blitt utviklet, som virker som agonist i noen vev, men som antagonist i andre vev. Disse kalles selektive østrogenreseptormodulatorer (SERMs).

Raloxifen:
Raloxifen er en SERM som stimulerer osteoblaster og hemmer osteoklaster. Den virker også som agonist på kardiovaskulære systemer, og som antagonist på brystvev og livmor.
Den blir godt absorbert i GIT og gjennomgår voldsom first-pass metabolisme i leveren til å gi glukuronid, som gjennomgår enterohepatisk gjenvinning. Biotilgjengeligheten er bare 2 %. Tross lav plasmakonsentrasjon blir raloxifen konsentrert i vev, og blir konvertert til en aktiv metabolitt i leveren, lunge, ben, milt, livmor og nyre. Halveringstiden er gjennomsnittlig 32 timer. Legemidlet blir sekrert hovedsakelig via avføring.
Bivirkninger inkluderer hetetokter, leggkramper, influensalignende symptomer og perifere ødemer. Mindre vanlig er tromboflebitt og tromboembolisme. Andre sjeldne bivirkninger er trombocytopeni, forstyrrelser i GIT, utslett, økt blodtrykk og arteriell tromboembolisme. Raloxifen er ikke anbefalt for primær forebygging av osteoporotiske brudd, men er et alternativ til bisfosfonat for sekundær forebygging hos postmenopausale kvinner som ikke tåler bisfosfonat.

Paratyreoidhormon og teriparatide:

• stimulere osteoblastaktivitet (flere, bedrer funskjonen til allerede eksisterende, hindre apoptose av dem)

PTH gitt i små doser stimulerer paradoksalt osteoblastaktivitet og øker bendannelsen og blir brukt av spesialister til å behandle noen pasienter med osteoporose, særlig de med alvorlig sykdom. Virkestoffet som brukes i dag er teriparatide, peptidfragment av rekombinant PTH. En annen peptidanalog er i utvikling.

Teriparatide reverserer osteoporose ved å stimulere nydannelse av ben. Det øker benmassen, strukturell integritet og benstyrke ved å øke antall osteoblaster og aktivere de osteoblastene som allerede er i benet. Den kan også redusere osteoblastapoptose.

Det virker på PTH1 og PTH2, GPCR på cellemembranen på målcellene, og dets effekt er mediert gjennom aktivering av adenylys cyclase og fosfolipasene A, C og D, og konsekvent økning i cAMP og intracellulær kalsium.

Teriparatide gis subkutant en gang daglig. Den er godt tolerert, og har få bivirkninger. Kvalme, svimmelhet, hodepine og leddsmerte kan forekomme. Mild hyperkalsemi, forbigående ortostatisk hypotensjon og leggkramper har blitt rapportert.

Strontium:

• mekanisme ukjent men hemmer nedbryting av bein og stimulerer dannelse

Strontium hemmer benspising og stimulerer også til bendannelse. Det forhindrer vertebral og ikke-vertebrale brudd i eldre kvinner. Men i likhet med barium, blokkerer kaliumkanaler som er ansvarlig for basal vasodilatering og er assosiert med økt risiko for kardiovaskulære sykdommer, inkludert myokardial infarkt. Det kan også forårsake alvorlige allergiske reaksjoner, og dets bruk er restriktert til spesialisert som behandler alvorlige former for osteoporose. Mekanismen er ikke klar. I likhet med kalsium blir strontium absorbert fra tarmen, inkorporert i ben og sekrert via nyrene. Strontiumioner stimulerer kalsiumsensorreseptorer og får preosteoblaster til å differensiere til osteoblaster, som øker bendannelsen og sekrerer osteoprotegrin. Strontium hemmer osteoklastene, altså senker benspising. Strontiumatomer er adsorbert på hydroksyapatite krystaller, men blir til slutt byttet ut med kalsium i benmineralene og forblir i ben i mange år. Legemidlet er godt tolerert; lav insidens av kvalme og diaré er rapportert.

Vitamin-D preparater:
Vitamin D-preparater blir brukt i behandling av vitamin D-mangel, benproblemer assosiert med renal feil og hypoparatyreoidisme. Det viktigste preparatet som er klinisk brukt er ergokalsiferol. Andre preparater er alfakalsidol og kalsitriol. Alle kan gis oralt og er godt absorbert med mindre det forekomme obstruktiv leversykdom (vitamin D er fettløselig og gallesalter er nødvendig for absorpsjon). Paricalcitol, en syntetisk vitamin D analog med mindre potensial til å forårsake hyperkalsemi blir brukt til å forhindre sekundær hyperparatyreoidose som forekommer hos pasienter med kronisk renal feil grunnet assosiert hyperfosfatemi.
Gitt oralt blir vitamin D bundet til spesifikke alfaglobuliner i blodet, og eksogent vitamin D kan blir funnet i fett mange måneder etter dosering. Hovedruten for eliminasjon er via avføring. For stort inntak av vitamin D forårsaker hyperkalsemi. Hvis hyperkalsemi forblir, spesielt i nærvær av forhøyede fosfatkonsentrasjoner, blir kalsiumsalter sluppet ut i nyrene og urin, og forårsaker renal svikt og nyrestein.

Biologiske legemidler:

• inhiberer rankl

Denusomab er et rekombinant humant monoklonalt antistoff som hemmer RANKL, det primære signalet for benspising. Det er brukt i postmenopausale kvinner med risiko for osteoporose, og forhindrer skjelettrelaterte hendelser i pasienter med benmetastaser fra solide tumorer. Det er spesielt brukendes når bisfosfonater ikke er passende. Kalsium og vitamin D mangel må bli korrigert, og behøvelig tannarbeid må bli gjort før behandling med denosumab for å redusere risikoen for osteonekrose av kjeven. Det blir administrert subkutant hver 6. måned for kvinner med postmenopausal osteoporose eller menn med prostatakreft med økt risiko for osteoporose, grunnet hormonablasjon, eller mer frekvente i pasienter med benmetastaser. Bivirkninger inkluderer endret tarmvaner, dyspné, hypokalsemi, hypofosfatemi, infeksjon eller utslett, i tillegg til sjelden osteonekrose av kjeven.

Kalsitonin:
De viktigste legemidlene tilgjengelig for klinisk bruk er salcatonin. Syntetisk human kalsitonin er også tilgjengelig. Kalsitonin gis subkutant eller intramuskulært, og det kan oppstå lokal inflammasjon på injeksjonsstedet. Det kan også gis intranasalt, som er mer praktisk men mindre effektivt. Halveringstiden er 4-12 minutter, men virkningen varer i flere timer. Bivirkninger inkluderer kvalme og oppkast. Rødming kan forekomme, det samme gjør prikkende følelse i hendene og en uønsket smak i munnen.

Kalsiumsalter:
Kalsiumsalter som brukes terapeutisk er kalsiumglukonat og kalsiumlaktat, som gis oralt. Kalsiumglukonat brukes også som intravenøs injeksjon i krisetilfeller av hyperkalemi, intramuskulær injeksjon brukes ikke fordi det gir lokal nekrose.
Kalsiumkarbonat, et antacid og fosfatbinder, absorberes vanligvis veldig lite fra magen (en fordel fordi en effekt i magen eller tarmen er ønsket for et legemiddel som har som intensjon å være buffer for magesyre og for å redusere fosfatabsorpsjon), men man er bekymret for at lave nivåer systemisk absorpsjon har potensiale til å forårsake arteriell kalsifikasjon i pasienter med renal svikt, særlig hvis det er komplisert med hyperfosfatemi (produktet av kalsium og fosfation konsentrasjoner brukes noen ganger klinisk for å estimere risiko for vevsavsetning av uløselig kalsiumfosfat).
Bivirkninger: orale kalsiumsalter kan forårsake forstyrrelser i GIT. Intravenøs administrasjon ved krisetilfeller av hyperkalemi krever omsorg, særlig hos pasienter som får hjerteglykosider, hvor toksisiteten påvirkes av ekstracellulær kalsiumionekonsentrasjon.

Kalsimimetiske forbindelser:
Kalsimimetiske forbindelser øker sensitiviteten av paratyreoid kalsiumsensorreseptorer til konsentrasjon av kalsium i blod med en konsekvent senkning i sekresjon av PTH og reduksjon i konsentrasjonen av kalsium i serum. Det finnes to typer kalsimimetiske forbindelser:

1. Type I agonister, inkludert ulike uorganiske og organiske kationer; Sr2+
2. Type II er allosteriske aktivatorer som aktiverer reseptoren indirekte. Cinacalcet, som blir brukt for behandling av hyperparatyreoidose er et eksempel.

Question 93

Det er vanlig å gi kalsiumtilskudd ved osteoporose, og disse inkluderer også ofte vitamin D. Hva er funksjonene til vitamin D i disse tilskuddene?

Answer 93

• vil øke absorbsjon av kalsium fra tarmen, senke utskillelsen av kalsium gjennom nyrene ( i tilegg til å ta ut fra ben, mobilisere)
• Kanskje vil det økte kalsiuminnholdet i blodet påvirke PTH til å senke mobiliseringen (denne effekten er kanskje større en mobiliseringen av kalsium via d-vitamin selv

Vitamin D (kalsiferol) består av grupper av lipofile prehormoner som er konvertert i kroppen til biologisk aktive metabolitter som fungerer som ekte hormoner, de sirkulerer i blodet og regulerer aktiviteten av ulike celletyper. Deres hovedvirkning, mediert av nukleære reseptorer i steroid-reseptor-superfamilien, er opprettholdelse av kalsiumkonsentrasjon i plasma ved å øke absorpsjon av kalsium i tarmen, mobilisere kalsium fra ben, og senke renal sekresjon. I mennesker er det to viktige former av vitamin D, kalt D2 og D3:

Kosttilskuddet ergokalsiferol (D2), derivert fra ergosterol i planter

Kolekalsiferol (D3) generelt i huden fra 7-dehydrokolesterol ved eksponering for sol (UV) eller dannet fra kolesterol i tarmveggen.

Kolekalsiferol blir konvertert til kalsifediol i leveren, og det blir igjen konvertert til en rekke andre metabolitter med variert aktivitet i nyrene, hvor den mest potente er kalsitriol. Syntesen av kalsitriol fra kalsifediol blir regulert av PTH, og påvirkes også av fosfatkonsentrasjon i plasma, og av kalsitriolkonsentrasjonen selv gjennom en negativ feedback-mekanisme. Reseptorer for kalsitriol finnes over alt, og kalsitriol er veldig viktig for funksjon av mange celletyper.

Hovedvirkningene av kalsitriol er stimulering av absorpsjon av kalsium og fosfat i tarmen, og mobilisering av kalsium fra ben, men den øker også kalsiumreabsorpsjon i nyretubuli. Effekten på ben involverer promotering av modning av osteoklaster, og indirekte stimulering av deres aktivitet. Det senker collagensyntesen av osteoblaster, men effekten på ben er kompleks og består ikke bare av mobilisering av kalsium, fordi klinisk vitamin D-mangel, hvor mineralisering av bein er hemmet, vil inntak av vitamin D gjendanne ben. En forklaring kan ligge i det faktum at kalsitriol stimulerer syntesen av osteokalsin, kalsiumbindende protein i benmatriks.

Question 94

Beskriv patofysiologien ved Parkinsons sykdom og angi symptomene ved denne sykdommen.

Answer 94

• Sykdomsom karakteriseres ved følgende symptomer:
  
  • bevegeleshemming (hypokinesi) → brady kinesi
  • Muskelstivhet (rigiditet)
  • hvileskjelvinger (resting tremor)
  • Balansebesvær (posturale symptomer)
  • Kognitiv svikt
• komorbiditet (depresjon, demens osv)
• Disse symptomene skyldes nedsatt mengde dopamin i hjernens basalganglier
• ca 200 nye tilfeller av parkinsons sykdom per million mennesker per år
• startalderen er vanligvis fra 40 til 70 år (snitt 55 år), men forekommer tilfeller som starter i 20-årene

Viljestyrte bevegelser styres av summen av efferente impulser fra den motoriske cortex til muskulaturen. Aktiviteten i de efferente impulsene påvirkes av impulser fra modulerende nevronale nettverk, som finnes i basalgangliene. Substantia nigra og striatrum er to sånne ansamlinger av nevrokjerner med stor innbyrdes kommunikasjon som også kommuniserer med motorisk cortex.

Dopamin og acetylkolin er to av signalsubstansene i basalgangliene. Dopaminerge nevroner løper fra substantia nigra og frigjør dopamin i striatum, og andre internevroner frigjør aectylkolin i striatum. Patologisk-anatomisk er Parkinson en degenerativ lidelse i basalgangliene som karakteriseres av tap av dopaminerge nevroner i substantia nigra. Symptomer opptrer først når 80-90 % av de dopaminerge nevronene er borte. Sykdommen er på den måten et dopaminmangelsyndrom hvor balansen i den modulerende effekten av dopamin og acetylkolin på motorisk cortex, og dermed efferente impulser til muskulaturen, forrykkes. Symptomene er et resultat av mangel på dopamin og av ubalansen av dopamin og acetylkolin, se bildet.

Bildetekst: Tap av dopaminerge nevroner i substansia nigra ved Parkinsons sykdom. Når dopaminerge nevroner i substansia nigra degenererer vil det resultere i forstyrret efferent impulstrafikk og forstyrrelse av en rekke funksjoner.

Ettersom antall dopaminerge nevroner avtaar i substansia nigra, synes antall dopaminerge reseptorer å øke, en rent kompensatorisk mekanisme. Dette gjør så symptomene til en viss grad holdes i sjakk. Impulsaktiviteten synes å være avhengig av at det finnes en viss mengde aktive dopaminerge nevroner som frigir dopamin. Det finnes ulike dopaminerge reseptorer (D1-5), som formidler ulike effekter, noe som forklarer at Parkinson fremviser et sett av symptomer (et syndrom). Psykiske symptomer med emosjonelle forandringer og etter hvert kognitiv svikt skyldes trolig svikt i kommunikasjonen mellom basalgangliene og andre deler av hjernen. Symptomer fra mage-tarmsystemet, urinveiene, huden og hjerte-karsystemet skyldes endringer i det autonome nervesystemet.

Rød tekst:

Grunner til at nevronene dør:

• Miljøfaktorer (sprøytemidler)
• Skader (traumer)
• Genetisk faktor
• Proteiner som klumper seg, de blir ikke riktig folding som fører til opphopning –> mindre dopaminerg siganlering

Symptomer og kliniske særtrekk

De fire hovedsymptomene er

Tremor/sjelvinger: ufrivillige, raskt gjentagende bevegelser som ofte starter i tommel og fingre. Etter som sykdommen tiltar, kan tremoren tilta i hender, armer, hode og overkropp

Rigiditet/muskelstivhet: stivhet i muskulaturen som særlig ytrer seg ved passiv motstand mot bevegelser. Kan presentere seg som jevn motstand (blyrørsrigiditet) eller hakket motstand (tannhjulsrigiditet)

Hypokinesi/bevegelseshemming: betyr liten bevegelighet og gir seg utslag i problemer både med å starte og å stanse bevegelser, og at bevegelsene skjer langsomt. For de fleste er dette de mest plagsomme symptomene. Det er typisk med liten aktivitet i mimiske muskler (ansikt), og sammen med økt talgsekresjon i ansiktshuden fremstår pasienten med “maskeansikt”. Svelgeproblemer er vanlig slik at sikling kan være uttalt. Stemmebruken blir også etter hvert uttrykksløs og monoton.

Postural instabilitet/balansebesvær: gjør at pasientene har dårlig kontroll av kroppsstillingen. De har en karakteristisk fremoverlutende gange med trippende, små skritt og økt falltendens. “On-off”-fenomener er hyppige og plutselige endringer (innenfor samme dag) i sykdomsstatus fra god bevegelighet til uttalt bevegelseshemmin. On-off-fenomene sees gjerne etter en viss tid sykdomsutvikling.

Alle symptomene kan relateres til de nevroanatomiske forandringene som stadig blir mer fremadskridende. .

Emosjonelle forandringer og kognitiv svikt, obstipasjon, urininkontinens, hypotensjon, forstyrrelser i temperaturreguleringssystemet, økt svetting og voksaktig ansiktshud ses ved fremskreden sykdom.

Question 95

Levodopa som benyttes i behandlingen av Parkinsons sykdom gis i kombinasjon med et annet virkestoff. Angi hva slags virkestoff dette er, og forklar årsaken til kombinasjonen.

Answer 95

Dekarboksylasehemmer, fordi den reduserer levodopadosen ti ganger, og dette gjør den ved å redusere førstepassasjemetabolismen og øke mengden levodopa som når frem. Dette gir mindre perifere bivirkninger.

Omdanning av levodopa ved peroralt inntak. Dersom levodopa gis peroralt, vil ca. 90 % av substansen brytes ned i tarmveggen av enzymene dopadekarboksylase og MAO-A. Ca. 9 % brytes ned i perifert vev av dopa-dekarboksylase og COMT. Bare ca. 1 % av dosen når CNS, hvor det skal virke.

For at en skal kunne nyttiggjøre seg mindre doser levodopa er det utviklet dopadekarboksylasehemmere som karbidopa og benserazid. Disse legemidlene hindrer omdanningen av levodopa perifert, men passerer ikke BBB. Ved å gi en kombinasjon av levodopa med disse hemmerne oppnås både mindre perifere effekter av dopamin og økt konsentrasjon av dopamin i nevroner i substantia nigra

Rød tekst:

Hva vil skje dersom dopamin når periferen?

Adrenerge bivirkninger

Question 96

Forklar kort hvorfor effekten av levodopa ofte svekkes etter hvert som sykdommen utvikler seg.

Answer 96

Fordi man får mindre nevroner

Forklaringen er sannsynligvis at det etter hvert finnes for få gjenværende funksjonelle dopaminerge nevroner til å omdanne levodopa til dopamin.

I tilegg til at det har en effekt med ukjent mekanisme

Rød tekst:

Du vil ikke hindre full utvikling av sykdommen,

Men vil ha det bedre mens den utvikles.

Question 97

Hva er årsaken til at dopamin ikke brukes i behandlingen av Parkinsons sykdom?

Answer 97

Kommer ikke over BBB

Dopamin kan ikke brukes i ren form siden substansen i liten grad passerer BBB. Det benyttes et forstadium, levodopa, i kombinasjon med enzymer som hemmer perifer nedbrytning, slik at dose kan være lav.

Grunnen til at levodopa går over er at den etterligner aminosyre og utnytter aktiv transportkanal. ???

Question 98

Hva menes med begrepet «End of Dose»/«Wearing off» effekt ved levodopabehandling?

Answer 98

Har for lite nevroner til at det funker. virkningen avhenger av dopaminerge nevroner i substansia nigra.

Question 99

Hva kan man gjøre for å redusere bivirkningene ved levodopa-behandling?

Answer 99

Ta det sammen med dekarboksylasehemmere.

Question 100

Beskriv hvilke bivirkninger som kan opptre ved bruk av sterke glukokortikoidsalver/kremer over store hudområder over lang tid.

Answer 100

Virkningsmekanisme: virker ved at de binder til intracellulære reseptorer som så dimeriserer og migrerer til kjernen. Her interagerer komplekset med DNA, ved å binde til promotorregioner, slik at gentranskirpsjon modifiseres. Dette inkluderer syntese av noen proteiner og syntesehemming av andre proteiner. Interaksjonen med DNAet tar lang tid og forklarer ikke effektene som oppstår relativt hurtig. De hurtige effektene skyldes en annen mekanisme hvor glukokortikoidene, sammen med sin reseptor, interagerer med reguleringsfaktorer i cytosol. De antiinflammatoriske og immunosupressive effektene er redusert induksjon av COX-2, induksjon av annexin-1 (hemmer phospholipase 2 → reduserer produksjon av prostanoider), redusert transkripsjon av cytokiner, TNF og interferoner og redusert aktivering av t-hjelpeceller (nedsatt proliferasjon av T-celler). Rødt: I tillegg nedsatt konsentrasjon av komplement-komponenter i plasma, nedsatt histaminfrigjøring fra mastceller, nedsatt IgG-produksjon og nedsatt fibroplastfunksjon som fører til redusert tilheling og reparasjon.

Bivirkninger: De viktigste bivirkningene er forandring i kroppsfigur og utseende (vektøkning, Cushings syndrom), hudforandringer (hudatrofi), osteoporose (alvorlig bivirkninger), myopati med muskelatrofi, veksthemming, diabetes, ulcus og gastrointestinal blødning

Question 101

Angi 2 ulike typer lokal behandling som kan brukes ved psoriasis, og beskriv virkningsmekanismene for medikamentene som brukes.

Answer 101

Behandling:

• Sykdommen deles inn etter alvorlighetsgrad og behandles deretter
• Lokalbehandling er tilstrekkelig for de fleste
• Ca. 20 % trenger behandling i form av fototerapi, systemisk behandling eller biologisk behandling
• Viktig med daglig fuktighetsbehandling og skjellfjerning før lokalbehandling
  
  • Salisylsyre (keratinolytisk)
  • Karbamid (=urea, keratinolytisk og binder vann)

Lokalbehandling

• Glukokortikoider
• Vitamin D3-analoger (kalsipotriol og kalsitriol)
  
  • Binder til nukleære reseptorer i keratinocytter og modulerer gentranskripsjon → hemmer keratinocyttproliferasjon og hemmer normal differensiering av keratinocytter
  • Immunmodulerende effekter?
  • ADR: lokal hudirritasjon, store doser kan gi hyperkalsemi
• Tjære (lite brukt i dag)
  
  • Iktamol (inotyol)
• Ditranol (“syntetisk tjære”)
  
  • Hemmer DNA.syntesen og dermed nydannelsen av celler i huden
  • Brukes sjeldent pga lokal irritasjon og misfarging av hud/klær

Systemisk behandling

• Ved dårlig effekt av lokal behandling eller ved alvorlig psoriasis
• Immunsuppressiv behandling:
  
  • Metotreksat: Hemmer enzymet dihydrofolat reduktase → redusert DNA syntese og redusert proliferasjon av keratinocytter
  • Ciklosporin: Reduserer transkripsjon av ulike cytokiner bl.a. IL-2, TNFa → redusert proliferasjon av T-lymfocytter
  • Biologiske legemidler
• Retinoider (acitretin)
  
  • Vitamin A-analog: normaliserer celledifferensiering og keratinisering
  • ADR: tørr hud, munntørrhet, muskelsmerter, hodepine, hårtap, endret lipidbilde, levertoksisk, teratogent

Biologiske legemidler:

• Relativt ny behandling
• Virkningsmekanisme:
  
  • Blokkerer i hovedsak monoklonale antistoffer som antas å være viktig i sykdomsutviklingen: TNFa, IL 12/23, IL17A
• ADR: reaksjoner på stikkstedet, allergiske reaksjoner, influensalignende symptomer

Etanercept er et fusjonsprotein mellom humant IgG og en reseptor for tumornekrosefaktor som gir kompetitiv hemming av TNF (8). Den løselige reseptoren hindrer at TNF binder seg til sin membranbundne reseptor. Gis subkutant og pasient må overvåkes av spesialist. Vanlige bivirkninger er reaksjoner på injeksjonssted, feber, hodepine, økt infeksjonstendens, levkopeni og anemi.

TNF-alfa er et inflammasjonscytokin, og ved å hemme dette cytokinet kan man stanse betennelsesprosesser som kan være opphav til blant annet utslett man får ved psoriasis (9).

Legemidlet brukes mot en rekke hudsykdommer, blant annet psoriasis hos personer som ikke har hatt god effekt av annen behandling.

Question 102

Skisser hvordan behandlingen med glukokortikoidsalver/kremer kan legges opp for å minimalisere sjansene for bivirkninger.

Answer 102

Dermale GK - behandlingsprinsipper

• Intensiv behandling initialt, deretter nedtrapping
• Periodevis pga avtakende effekt (takyfylakse) (?)
• Trappes gradvis ned for å unngå oppblussing av sykdom (rebound effekt)
• Ulike styrker på ulike områder av kroppen
• Vask hender etter påføring!
• Okklusjon for økt absorpsjon - NB: systemisk effekter
• ADR: Lokal hudatrofi, striae, forsinket sårtilheling

Question 103

Angi hva slags sykdom psoriasis er (etiologi, patofysiologi) og beskriv kort symptomene som karakteriserer denne sykdommen.

Answer 103

• Kronisk, residiverende, inflammatorisk hudsykdom
• Symptomer: røde utslett, gjerne med sølvaktige skjellende skorper som flasser, kløe
• Regnes som en autoimmun sykdom, arvelig komponent
  
  • Autoantigener dannes i huden og aktiverer lymfocytter til dannelse av inflammatoriske cytokiner, og derved vedlokehold av inflammasjon
  • Ved psoriasis er celledelingen hos keratinocyttene 10-20 ganger raskere enn i normal hud, og cellemodningen er forstyrret
• Intensitet og utbredelse varierer fra person til person. Ofte et svingende forløp
• Utløsende faktorer:
  
  • Infeksjoner, legemidler, stress, overvekt, alkoholisme, hudtraumer, vinter

Psoriasis er en autoimmun sykdom, som rammer 2-3% av befolkningen (2). Det første utbruddet kommer gjerne mellom 10- og 30-årsalderen og er like vanlig hos menn og kvinner. Symptomer er rødt hudutslett, hvor huden gjerne danner skjell med sølvgrå/hvit farge, som kommer og går (1). De karakteristiske områdene hvor symptomene først oppstår er albuer, knær og hodebunn. Sykdomsforløpet arter seg ved innflamasjon og hyperprolifirering av keratinocytter. Dette fører til en oppsamling av død hud som både kan klø og være smertefullt. 10-30% av de med psoriasis utvikler psoriasisartiritt, hvor sykdommen angriper ledd og gir smerter og stivhet. (3) Årsak til psoriasis er ikke kjent, men genetiske faktorer predisponerer (2). Andre forhold som kan utløse sykdommen er infeksjoner, legemidler, psykisk påkjenning og stress. Selv om psoriasis i det fleste tilfeller ikke er fysisk hemmende, oppleves sykdommen som veldig stigmatiserende (4).

Det finnes ingen helbredene behandling av psoriasis (2). Behandlingsforløpet består derfor i å lindre symptomene. Dette gjøres blant annet ved hjelp av oppbløtende fuktighetskremer som hjelper mot lokal avskalling, antiinflamatorisk behandling med glukokortikoider i varrierende styrke og vitamin D-analoger (4). Ved alvorlige tilfeller kan det være nødvendig med systemisk behandling med eksempelvis metotreksat.

Psoriasis

Psoriasis er en kronisk, inflammatorisk hudsykdom. Symptomer på psoriasis er røde utslett, ofte med sølvaktige skjellende skorper som flasser og har skarpe grenser til normal hud, samt kløe. Sykdommen regnes som autoimmun, og den er arvelig. I huden dannes det antigener som aktiverer kroppens immunforsvar til å skille ut inflammatoriske cytokiner, som vedlikeholder inflammasjon. Ved psoriasis har man forstyrret cellemodning, og celledeling av keratinocyttene skjer 10-20 ganger raskere enn normalt (3). Alle hudflater kan rammes av sykdommen, også slimhinner og negler (1, s. 335).

Behandling av psoriasis avhenger av intensitet og utbredelse, og ofte er det tilstrekkelig med lokal behandling. Eksempler på slik behandling er glukokortikoider, vitamin D3-analoger, tjære og ditranol. Dersom lokal behandling ikke er nok, kan man gå over til systemisk behandling med blant annet metotrexat eller retinoider. Andre tiltak som kan hjelpe er sol og saltvannsbad, behandling med kunstige UVB-stråler eller fotokjemoterapi (3).

Question 104

Angi de viktigste målene ved terapi ved RA

Answer 104

Målene:

• normalisere fysisk funskjon i tidlig stadie av sykdommen
• maksimere fysisk funksjon ved vidrekommet sykdom
• forebygge skade og progresjon av skade

mål for legemidler:

• inflammasjon
• Behandling av symptomer: NSAIDs, glukokotikoider
• sykdoms modifiseringer: glukokortikoider, DMARDs

Question 105

Virkningsmekanismen til lavdose metotreksat er omdiskutert. Gjør rede for mulige mekanismer som du kjenner til.

Answer 105

Anti-inflammatorisk effekt av metotreksat kommer gjennom flere ulike cellulære mekanismer.

• Folat-antagonisme: Kompetitiv inhibering av dihydrofolat reduktase ødelegger syntese av puriner og pyrimidiner ved å hindre regenerering av tetrahydrofolat fra dihydrofolat, noe som er essensielt for å danne folat-kofaktorer som trengs i purin og pyrimidin syntesen. (Mest aktuell ved bruk mot maligne celler)
• Polyamin inhibering: Når metotreksat hemmer dihydrofolat reduktase fører det til en reduksjon i antall metyldonorer, som tetrahydrofolat. Dette fører igjen til at lymfotoksiske polyaminer ikke blir dannet. Flere polyaminer har vist seg å akkumulere i synovialvev og væske, så å hemme dannelse av disse har anti-inflammatorisk effekt.
• Adenosin-akkumulering: Metotreksat hemmer også AICAR transformylase, noe som fører til økte AICAR-nivåer intracellulært. Økningen har potent inhibitorisk effekt på AMP deaminase og adenosin deaminase, som hemmer katabolisme AMP og adenosin. Den konsekvente økningen av adenosin gir anti-inflammatorisk effekt. En metabolitt av AICAR: AICARriboside, akkumulerer og inhiberer adenosin deaminase. à Økning av adenosin à anti-inflammatorisk effekt. (både ved lav og høy dose. Denne er tenkt som hovedansvarlig)
• Reaktive oksygener: generering av ROS fører til økt apoptose av T-celler. Antagonisme av polyaminer kan også føre til dette.
• Utrykk av adhesjonsmolekyler: mindre utrykk av adhesjonsmolekyler og dette fører til færre inflammatoriske celler i leddene.
• Modifisering av cytokiner: ukjent mekansime, men etter metrotreksat produserer t-cellene mindre cytokiner.
• Eikosanoider og metalloproteinaser: uklar mekanisme, men påvirker COX-2 som gir en reduskjon av prostanoider i tilegg til nedsatt MMP. ( ligner NSAIDs)

Question 106

Beskriv den cellulære virkningsmekanismen til glukokortikoider. Hvilke antiinflammatoriske og immunosuppressive effekter vil du forvente hos en pasient med revmatoid artritt som bruker glukokortikoider?

Question 107

Hva ligger i begrepet biologiske legemidler? Nevn et eksempel på et biologisk legemiddel som kan brukes i behandlingen av revmatoid artritt, og forklar virkningsmekanismen i korte trekk.

Answer 107

Biologiske legemidler, en gruppe legemidler som inneholder virkestoff fremstilt av levende organismer, som bakterier, sopp, virus eller levende cellekulturer. De fleste biologiske legemidler virker ved å stimulere eller hemme immunsystemet.

Vaksiner er et eksempel på legemidler som stimulerer immunsystemet. Biologiske legemidler som brukes i behandlingen av autoimmune sykdommer, som for eksempel leddgikt, virker derimot ved å dempe aktiviteten i immunsystemet. Insulin, som brukes i behandling av diabetes, er et av de enkleste biologiske legemidlene vi har.

Virkestoffene er ofte proteiner eller stoffer som stammer fra proteiner (derivater). Biologiske legemidler består gjerne av store og komplekse molekyler, og er ofte svært kostbare.

https://sml.snl.no/biologiske_legemidler

Question 108

Beskriv de ulike behandlingsalternativene man bruker ved diagnosen revmatoid artritt.

Answer 108

Symptomlindrende:

• NSAIDs
• Glukokotikoider

Sykdomsmodifiserende:

• glukokotikoider
• lavdose metotreksat
• DMARDs

Første valg er lavdose glukokotikoider og metotreksat (folsyre).

Dersom dette ikke funker :

• risiko faktorer: legg til uansett biologisk legemiddel
• ikke risiko faktorer: bytt eller legg til et annet csDMARD (sulfasalazine) og glukokotikoider

dersom dette igjen ikke fungerer:

• bytt til et annaet biologisk legemiddel (uansett om det er i samme klasse) + metotreksat eller et tsDMARDs (Jak-inhibitorer, tofacitinib)

Question 109

Beskriv en mulig virkningsmekanisme til metotreksat ved revmatoid artritt.

Answer 109

Hemmer enzymet dihydrofolat reduktase som omdanner folsyre til tetrahydrofolat og på den måten hemmer dannelse av nukleinsyrebaser og videre syntese av RNA og DNA. (Dette skjer mest i de cellene som prolifererer raskest. Eksempelvis lymfocytter) Ved å redusere syntesen av DNA, produseres det mindre betennelsesceller i synovialhinnen, noe som demper den inflammatoriske prosessen og reduserer skade på leddbrusk og andre leddnære strukturer.

Question 110

Hva er den vanligste bivirkningen ved bruk av lavdose metotreksat, og hva kan man gjøre for å begrense dette?

Answer 110

De vanligste bivirkningene skyldes oro‑gastrointestinal toksisitet og viser seg gjerne etter 2–3 dager som anoreksi, ulcererende gingivo-stomatitt, faryngitt, magesmerter, diaré. (Kvalme er som regel relativt lite uttalt ved konvensjonell metotreksatdosering.)

Beinmargsuppresjon med levkopeni og ev. trombocytopeni er også vanlig, men sees oftest ved noe høyere doser enn de som gir de gastrointestinale symptomene, og starter noen dager senere.

Enkelte av bivrikningen til metotrekasat han lindres ved å gi folsyre de dagene pasienten ikke bruker metotreksat.

Question 111

Beskriv i overordnede trekk patofysiologien ved revmatoid artritt.

Answer 111

• kronisk inflammatorisk, autoimun sykdom
• angrep av synovialhinne, brusk, leggbånd, sener og leddnært bindevev
• vanlig (0,5-1% av befolkning)
• ukjent utløsning, men genetiske (60%, ulike gener og epigenetiske modifikasjoner) og ikke-genetiske faktorer (40% er røyking, bakterieflora, kvinner, diett og etnisk faktor)
• bentennelse i synovialhinne (pga en reseptor HLA-DR4 starter dette) ved start som gir pannus og kloklene fusjonerer og forskyves.
• genetiske og ikke genetiske aktiverer begge immunforsvar
• aktiveringen fører til en rekke responser i synovialhinner:
• Antigen blir presentert av en antigenpresenteredecelle og aktiverer T-celler
• T-cellene oppregulerer uttrykk av CD40-ligand, som stimulerer differensiering av B-celler til plasmaceller og starter syntese av auto-antistoff
• T-cellene produserer proinflammatoriske stoffer, IL-17, som fører til osteoklastogenese og svekket reparasjon av brusk
• Aktiverte makrofager infiltrerer det affiserte leddet og cytokiner, f.eks. TNF-alfa, IL-1 og IL-6 blir frigjort (bryter ned brusk og bein substans)
• TNF-alfa øker aktiviteten til osteoklastene, som fører til degradering av bein-matrix
• TNF-alfa aktiverer synovilafibroblaster som fører til produksjon av cytokiner, kjemikiner og matrix metalloproteinase (MMPs) og degradering av bein matrix (fra forelsening)
• symptomer: stivhet, smerte, hevelse i affiserte ledd. Først hender og føtter (symetrisk). Deretter store ledd. bedre etter bevegelse. værre etter stillesitting. ved alvorlig hjerte, lunge, øyner (NSAIDs, gluko)
• utvikling av sykdom = skade på leddnære strukturer og feilstillinger i ledd –> funksjonsnedsettelse og invalidisering.
• progredierende: skadene som oppstår kan ikke heles –> behandlingen rette seg mot symptomlindring og sykdomsmodifisering.
• test RF, jo mer jo værre RA.

Revmatoid artritt er en kronisk, inflammatorisk, autoimmun sykdom hvor synovialhinne, brusk, leddbånd, sener og leddnært bindevev angripes. Det er en av de vanligste kronisk inflammatoriske sykdommene i velutviklede land og man regner med at ca 0,5-1% av befolkningen i Norge har leddgikt. https://www.revmatiker.no/diagnose/leddgikt/

Det er ukjent hva som utløser revmatoid artritt, men både genetiske og ikke-genetiske faktorer spiller en rolle. De genetiske faktorene, som utgjør ca. 60 % av risikoen, er ulike gener (HLA-DRB1) og epigenetiske modifikasjoner. De ikke-genetiske faktorene, som utgjør ca. 40 % av risikoen, er røyking, bakterieflora, kvinner, diett og etnisk faktor. (fra forelesning)

Ved sykdomsstart utvikles en betennelse i synovialhinnen. De genetiske og ikke-genetiske faktorene (ukjent) aktiverer både det adaptive og det medfødte immunforsvaret. Immuncellene i synovialhinnen aktiveres derfor og medfører en rekke responser som gir sykdom:

• Antigen blir presentert av en antigenpresenteredecelle og aktiverer T-celler
• T-cellene oppregulerer uttrykk av CD40-ligand, som stimulerer differensiering av B-celler til plasmaceller og starter syntese av auto-antistoff
• T-cellene produserer proinflammatoriske stoffer, IL-17, som fører til osteoklastogenese og svekket reparasjon av brusk
• Aktiverte makrofager infiltrerer det affiserte leddet og cytokiner, f.eks. TNF-alfa, IL-1 og IL-6 blir frigjort
• TNF-alfa øker aktiviteten til osteoklastene, som fører til degradering av bein-matrix
• TNF-alfa aktiverer synovilafibroblaster som fører til produksjon av cytokiner, kjemikiner og matrix metalloproteinase (MMPs) og degradering av bein matrix (fra forelsening)

Vanlige symptomer er stivhet, smerte og hevelse i affiserte ledd, hvor stivheten spesielt ses om morgenen. Leddene i hendene og føttene er de som vanligvis angripes først og sykdommen gir ofte symmetrisk påvirkning. Etter hvert som sykdommen progredierer kan symptomer komme fra større ledd. Symptomene blir ofte bedre etter bevegelse og verre etter stillesitting. Ved avansert sykdom kan også hjerte, lunger og øyne rammes. Paracetamol og NSAIDs er legemidler som ofte brukes for å lindre symptomene.

Dersom sykdommen får utvikle seg kan det oppstå skade på leddnære strukturer og feilstillinger i ledd som fører til funksjonsnedsettelse og invalidisering. Sykdommen er progredierende og skadene som oppstår kan ikke heles, derfor vil behandlingen rette seg mot symptomlindring og sykdomsmodifisering.

Question 112

Angi minst to potensielle bivirkninger ved langtidsbruk av NSAIDs.

Answer 112

Magesår, (astma)

Question 113

Gi eksempeler på et biologisk DMARD, og beskriv virkningsmekanismen til legemidlet.

Answer 113

Biologiske DMARD:

binder til cytokin og hemmer binding til reseptor

TNF-hemmere

• Adalimumab
• Certolizumab pegol
• Etanercept (løselig reseptor for TNFa fusjonsprotein)
• Golimumab
• Infliximab (antistoff mot tnfa )

B-celle reduksjon

• Rituximab (antistoff mot CD20 på b-celler)

Anti-T-celle kostimulering

• Abatacept (fusjonsprotein som binder til CD28 ligand og CD80/CD86 på antigen presenterende celler –> blokkerer interaksjone mellom antigenpresenterende celler og T-celler og hindrer derfor aktivering. Fører til hemming av T-celle proliferering og B-celler. )

Anti-IL 6R

• Tocilizumab

Question 114

Beskriv kort teraputisk effekt av NSAIDs ved RA. Hvorfor regnes denne legemiddelgruppen ikke som førstevalg ved behandling av RA.

Answer 114

NSAIDs brukes ved RA som symptomlindrende behandling:

• smertelindrende (mild til moderat smerte, spesielt smerte fra innflammasjon og vevsskade. mindre produksjon av prostaglandinger = mindre sesitive nociceptorer på nerveterminatorer)
• febernedsettende (hemmer prostaglandinsyntesen i hypotalamus, den hypotalamiske termostaten blir satt til normal temperatur igjen)
• antiinflammatorisk ( reduserer produksjon av proinflammatoriske prostaglandiner hovedsaklig gjennom hemming av COX-2. Senker vasodilasjon og ødemer)

Brukes i så høye doser ved RA så er veldig vanlig med bivirkninger. Kommer av hemming av COX-1. kvalme, oppkast, smerte, gastritt, blødning.

Sykdomsbilde for pasienter kan være komplekse. NSAIDs interagerer ved andre legemidler. eks ACE-hemmere.

Question 115

Den kvinnelige menstruasjonssyklus er nøye regulert av hormoner. Med bakgrunn i dette, forklar virkning til minipiller når disse er brukt som prevensjonsmidler.

Answer 115

Minipiller / “the progestogen-only pill”

Legemidler brukt i minipiller er noretisteron, levonorgestrel eller etynodiol. Pillen tas daglig uten avbrudd. Effekten er primært på livmorhalsslimet, som gjøres ugjestmild for sædceller. Progestogenet hindrer trolig også implantering gjennom effekt på endometriet, og gjennom bevegeligheten og sekresjonen av egglederne.

Minipille er et egnet alternativ til kombinasjonspillen hos kvinner hvor østrogen er kontraindisert, eller kvinner som får uakseptabel økning i blodtrykk under behandling med østrogen. Den antikonseptive effekten er mindre pålitelig enn for kombinasjonspillen, og forglemmelse av en dose kan føre til graviditet. Forstyrrelser av menstruasjonen (særlig irregulære blødninger) er vanlig. Det er bare en liten andel kvinner som bruker dette prevensjonsmiddelet, så sikkerhetsinformasjon for langtidsbruk er mindre pålitelig enn for kombinasjonspillene.

Farmakokinetikk for orale prevensjonsmidler:

Både kombinasjonspillene og minipillene blir metabolisert av CYP450 enzymer. På grunn av at minimum effektive dose av østrogen blir brukt (for å unngå overdreven risiko for tromboembolisme), kan enhver økning i clearance resultere i feil i prevensjonen, og andre enzym-induserende legemidler kan gi denne effekten for begge preparatene. Dette inkluderer rifampicin, rifabutin, carbamazepin, fenytin med flere. Bredspektret antibiotika som amoxicilling kan forstyrre effekten ved å endre tarmfloraen, og forårsake svikt i kombinasjonspillen (kan ikke skje med minipille).

Question 116

Forklar hvordan p-piller av kombinasjonstypen har antikonseptiv effekt.

Answer 116

Kombinasjonspiller er veldig effektive, i hvert fall med tanke på samtidig sykdom og samtidig bruk av legemidler med potensielle interaksjoner. Østrogenet i de fleste kombinasjonspillene (andregenerasjonspiller) er etinyløstradiol, men noen inneholder mestranol i stedet. Progesteronet kan være noretisteron, levonorgestrel, etynodiol eller, i tredjegenerasjonspiller, desogestrel eller gestodene, som er mer potente, har færre androgene effekter og forårsaker mindre forandringer i metabolismen av lipoproteiner, men som muligens har en større risiko for tromboembolisme enn andregenerasjonspiller. Innholdet av østrogen er vanligvis 20-50 mikrogram etinyløstradiol (eller lignende) og man velger den pillen med lavest østrogen og progesteron, med best toleranse og som gir en god kontroll av syklusen hos den individuelle kvinnen. Kombinasjonspiller tas i 21 påfølgende dager etterfulgt av 7 pillefrie dager, som gir en bortfallsblødning. Normal menstruasjonssyklus starter vanligvis ganske kort tid etter avsluttet behandling, og permanent tap av fruktbarhet (som kan være resultat av tidlig menopause heller enn langtidsbruk av p-piller) er sjelden.

Virkningsmekanismen er:

• Østrogen hemmer sekresjon av FSH via negativ feedback til fremre hypofyse, og undertrykker dermed utviklingen av eggstokkens follikler.
• Progestogen hemmer sekresjon av LH og hindrer dermed eggløsning; den gjør også livmorhalsslimet mindre egnet for passasje av sædceller
• Østrogen og progestogen sammen endrer endometriet slik at det ikke skjer implantasjon

De kan også forstyrre de koordinerte kontraksjonene av livmorhalsen, livmoren og egglederne som legger til rette for befruktning og implantasjon.

Pillene har blitt brukt helt siden 1960-tallet, og generelt sett er kombinasjonspiller en effektiv metode for prevensjon. Det er tydelige helsemessige fordeler ved å ta pillen, og alvorlige bivirkninger er sjeldne, men det finnes noen få bivirkninger ved bruken, og flere viktige spørsmål må tas hensyn til før bruk.

Vanlige bivirkninger:

• vektøkning, på grunn av væskeansamling eller en anabolsk effekt, eller begge
• mild kvalme, rødming, svimmelhet, depresjon eller irritabilitet
• hudforandringer (f.eks. akne og/eller økt pigmentering)
• amenoré av variabel varighet ved opphør av pillen

Gunstige effekter av kombinasjonspillen er at den senker menstruasjonssymptomer som irregulære sykluser og mellomblødninger (?). Jernmangelanemi og premenstrual spenning reduseres, det samme skjer også med godartet brystsykdom, livmorfibroider (livmorknuter etc) og funksjonelle cyster i eggstokkene. Uønsket graviditet, med en mødredødelighet på 1 av 10 000 i utviklingsland og 1 av 150 i Afrika, blir unngått.

Question 117

Endokrinologi er læren om kroppens trådløse signalsystem. Hva er de viktigste endokrine kjertlene og hvilke hormoner skiller de ut?

Answer 117

• Hypofysens forlapp er kroppens overordnede endokrine kjertel, og produserer hormoner som regulerer hormonproduksjon i andre endokrine kjertler, blant annet skjoldbruskkjertelen (thyroidea), binyrene og gonadene.

Question 118

Ved oppstart med p-piller bør legen innhente en del informasjon om pasienten. Hva slags informasjon er relevant, og hvorfor?

Answer 118

Spørsmål som må blir vurdert:

Er det en økt risiko for kardiovaskulære sykdommer (venetrombose, myokard infarkt, slag)?

Med andregenerasjos p-piller (østrogeninnhold mindre enn 50 mikrogram) er risikoen for tromboembolisme liten (forekomst på ca. 15/100 000 brukere per år, sammenlignet med 5/100 000 ikke-gravide som ikke bruker pillen per år, eller 60 episoder med tromboembolisme per 100 000 graviditeter). Risikoen er større i undergrupper med tilleggsfaktorer som røyking (som øker risikoen vesentlig) og langvarig bruk av pillen, spesielt for kvinner over 35 år. Tredjegenerasjonspiller som inneholder progestogenet desogestrel eller gestodene er forekomsten av tromboembolsk sykdom omtrent 25 per 100 000 brukere per år, som fremdeles er en liten absolutt risiko sammenlignet med risikoen for tromboembolisme under en uønsket graviditet. Generelle risikofaktorer som røyking, hypertensjon og fedme har blitt identifisert, og kombinasjonspiller er sikre å bruke for de fleste kvinner i store deler av deres reproduktivitet.

Påvirkes kreftrisikoen?

Risikoen for eggstokkreft og livmorkreft reduseres.

Får pasienten økt blodtrykk?

En markert økning i arterielt blodtrykk forekommer hos en lav prosent kvinner rett etter at de starter på kombinasjonspiller. Dette er assosiert med økt sierkulerende angiotensinogen, og forsvinner når behandlingen avsluttes. Blodtrykkes måles derfor ved start på orale prevensjonsmidler, og det erstattes med et alternativt prevensjonsmiddel om nødvendig.

Question 119

Hvordan er plasmakonsentrasjon av et hormon normalt regulert?

Answer 119

Sekresjonsraten regulerer plasmakonsentrasjonen, den varierer betydelig over tid.

Negativ feedback-mekanisme

De fleste endokrine celler mottar hele tiden informasjon fra sine målceller. På basis av denne informasjonen justerer cellene sin hormonproduksjon. Denne typen prosesstyring kalles tilbakekoblingskontroll (feedback-kontroll). Den vanligste formen for tilbakekoblingskontroll er negativ tilbakekobling. Det innebærer at når de endokrine cellene registrer endring i målcellenes aktivitet, iverksettes tiltak som motvirker endringen. Hvis den initiale virkningen på målcellene f.eks. er for stor, instruerer målcellene de endokrine cellene om å redusere hormonsekresjonen. Hvis derimot stimuleringen av målcellene er for lav, gir de beskjed til de endokrine cellene om at hormonsekresjonen må økes. På denne måten finjusteres hormonproduksjonen, slik at den hele tiden i størst mulig grad er i samsvar med kroppens behov. Negativ tilbakekoblingskontroll er med andre ord svært viktig for å holde kroppen indre miljø stabilt (homeostasen). Noen kroppsfunksjoner reguleres gjennom positiv tilbakekoblingskontroll.

Eksempel: hypothalamus produserer hormon til hypofysen → hormonet går ut i blodet og binder til skjoldbruskkjertelen, som setter igang produksjon av thyreoideahormon → ved nok thyreoidhormon vil det hemme produksjon av thyreoidstimulerende hormon

Question 120

Antipsykotika påvirker ulike reseptorer. Hvilke reseptorer er dette? Beskriv hvilken relevans påvirkningen av disse har for legemiddelgruppens ønskede og/eller uønskede effekter.

Answer 120

• Dopaminreseptorer (D1-5)
  
  • Nigrostiatalbanen: ekstrapyrimidale effekter, akutte dystonier (muskelspasmer), parkinsonisme, dyskinesier (ufrivillige bevegelser)
  • Tuberohypofyseal nervebane: økt prolaktinutskillelse, sedative effekter, karbivirkninger, altså større pupper, nedsatt libido, melkeproduksjon.
• Adrenerge alfa1-reseptorer
  
  • Hypotensjon
• Histamin-1-reseptorer
  
  • Sedativ, vektøkning (??)
• mAch (muskarine acetylcholinreseptorer)
  
  • Munntørrhet, tåkesyn (??)
• 5HT2A (serotonin-reseptorer)

Question 121

Angi kort de karakteristiske positive og negative symptomene på schizofreni.

Answer 121

Positive:

• hallusinasjoner (mest hørselshallusinasjoner men også visuelle, taktile - berøring, olfaktorisk-smak og gustatorisk-lukt).
  
  • hallusinasjoner kan beskrives som sensoriske opplevelser uten at det er eksterne stimuli som utløser dem.
• Positive symptomer kan også være vrangforestillinger, som beskrives som feilaktige eller urealistiske forestillinger om andres motiver og handlinger som forsvares med stor energi og affekt og som ikke lar seg rokke
• unormal uorganisert oppførsel (aggresiv oppførsel, desorientering)
• katatoni (form for fortyrret adferd hvor personer stivner i ulike posisjoner eller virker ukontaktbar for omgivelsene)

Positive: det man ser, tegn

Negative:

• refereres til nedsatt følelsesmessig reaksjonsevne, nedsatt motivasjon, anhedonia (manglende evne til å føle glede), sosial apati
• Negative: gjør at de ikke har normal interaksjon med andre mennesker. Fra VTA til områder i prefrontal cortex. Mesocortical bane*

Affektive:

• refereres til affektiv svikt som stemningslidelser, depresjon, mani, angst, demoralisering og impulsivitet. Suicidalitet (5 % begår selvmord)

Kognitive:

• Nedsatte kognitive funksjoner som arbeidshukommelse, læring, eksekutive funksjoner og selektiv oppmerksomhet. Uorganiserte tanker.
• Verst i forhold til å ha et fungerende liv. Klarer ikke ha organisert liv, stå opp osv..*

Question 122

Årsaken til schizofreni er fortsatt ikke klarlagt, men antas å være en kombinasjon av arvelige og miljørelaterte faktorer. Beskriv kort de to mest anerkjente neurokjemiske modeller for schizofreni.

Answer 122

Dopaminhypotesen:

Rød tekst: Dopamin har forskjellige funksjoner som:

• motorikk/bevegelse (nigrostriatal banen), regulering av emosjoner, belønning (mesolimbiske banene), kognisjon (mesokortikal bane), endokrine funskjoner (tuberoinfundibulær banen)
• 5 ulike dopaminergiske baner sørger for disse funksjonene (talamiske banen → ukjent funksjon)

Teorien baserer seg på overaktivitet i dopaminerge baner. Det er påvist fem ulike dopaminreseptorer (D1-5) i sentralnervesystemet. Teorien om overaktivitet av dopamin er egnet som forklaring på effekten av antidopaminerge legemidler ved psykotiske tilstander. Det er særlig legemidler som blokkerer D2-reseptorer som viser antipsykotisk effekt. Antipsykotisk effekt kan motvirkes av substanser som øker dopaminkonsentrasjonen, for eksempel levodopa og amfetamin.

Rød tekst:

Økt dopaminergisk nevrotransmisjon i mesolimbisk bane → positive symptomer

Nedsatt dopaminergisk nevrotransmisjon i mesokortikal banen → negative symptomer (DLPC endestasjon)

Ønsket er å redusere dopaminergisk nevrotransmisjon i den mesolimbiske banen og øke i den mesokortikale banen. Dette går ikke pga man påvirker reseptorer som virker i begge banene. (er lokalisert i begge)

Glutamathypotesen

Bilde 1

Bilde 2

• NMDA-reseptor antagonister (ketamin, PCP, osv) forverrer både positive og negative symptomer, samt kognitiv svikt i pasienter med schizofreni. Gir svekket glutaminergisk nevrotransmisjon
• Genetisk polymorfisme i glutamatergiske gener kan forårsake morfologiske og funksjonelle forandringer i hjernen:
  
  • Tap av grå substans
  • Forstørrelse av ventriklene
  • Kobling mellom hjerneområder (i.e. DLPC) involvert i arbeidshukommelse
• Tap av glutamatergiske synapser i prefrontal korteks, temporal korteks og hippocampus
• Glutamatnivåer i korteks er betydelig lavere ved schizofreni.
  
  • Påvirker den dopaminergiske mesokortikale banen
• Dysfunksjon/hypofunksjon ved NMDA-reseptor, AMPA-reseptor, kaiat-reseptor og mGluRer
• Dyremodeller og utvikling av nye legemidler (kognitiv svikt)

Rød tekst:

Hypotesen tar utgangspunkt i at ved inntak av visse typer narkotika (PCP, amfetamin osv) vil både de positive og de negative symptomene bli forverret. (kan føre til kognitiv svikt) i pasienter med schizofreni.

Det som skjer er at narkotikaen binder til NMDA-reseptorer og virker hemmende. Ved hemming vil glutamatergisk nevrotransmisjon svekkes. (binding →hemmende signal fra gaba celle svekkes → vesikkel med glutamat vil ikke fusjonere → mindre glutamat i synapsespalte)

I tillegg kan schizofrene ha genetisk polymorfisme i glutamatergiske gener og på den måten blir det funksjonelle forandringer i hjernen (tap av grå substans, forstørrels av ventriklene).

Kan også ha kuttet ut viktige synapser i tenårene (glutamateriske synapser)

Question 123

Gi en vurdering av de ulike gruppene antipsykotika med hensyn på antipsykotisk effekt og bivirkningsprofil. Angi hvilke reseptorer som er involvert både når det gjelder effekt og bivirkninger.

Answer 123

Første generasjons antipsykotika (typiske antipsykotika)

Eks: chlorpromazine, haloperiodol, fluphenazine, flupentixol, clopentixol.

Virkningsmekanisme: D2 dopamin reseptor antagonister, men ikke bare D2 (D1, D2, a1, H1, mACh og 5-HT2a) virker med samme styrke på reseptorene

Virkning: lindrer bare positive symptomer, sedasjon (akutte tilfeller, eks aloperidon, slik at det blir enklere å kontrollere pasienten)

Bivirkninger:

• ekstrapyrimidale (EPS), hemming av D2 reseptorer i dopaminergisk nigrostriatale nervebaner ; akutte dystonier (muskelspasmer) og parkisonisme, tarditive dyskinesier (ufrivillige bevegelser i ansikt, tunge og nakkemuskler, etterhvert hele kroppen, 20-40% av pasienter behandlet med typiske antipsykotika)
• endokrin dysfunksjon, hemming av D2 reseptorer i dopaminergisk tuberohypofyseal nervebaner; (økning av prolaktinutskillelse, sedaktive effekter, kar-bivirkninger)–> større pupper, nedsatt libido, melkeproduksjon
• Andre bivrikninger; hemming av kolinergiske, andrenergiske, serotoninergiske og histaminergiske reseptorer gir en del andre bivirkninger. Agranulocytose (lavt antall hvite blodceller), malignt antipsykotisk syndrom, vektøkning

Ca 30% av pasienter responderer ikke på behandling

Forsinket klinisk effekt

Effektivitet er direkte koblet med D2 bindingsaffinitet

Andre generasjons antipsykotika (atypiske antipsykotika)

Eks: Clozapine, Risperidone, Sertindole, Quetiapine, Amisulpride, Aripiprazole, Zotepine, Ziprasidone, Olanzapine.

Virkningsmekanisme: antagonist ved både D2 og 5HT2A-reseptor (denne regulerer dopaminutskillelse i nigrostriatalbanen. Ved binding vil dopaminutskillelsen senkes –> EPS). Ikke bare disse, men også D1, D3, alfa1, H1 og mACh.

Virkning: lindrer positive symptomer og har noe virkning på negative symptomer.

Bivirkninger:

• Færre ekstrapyrimidale bivirkninger
• Gir ikke en økning av prolaktinutskillelse (bryst, melk)
• Vektøkning (økt appetitt og metabolsk syndrom)

1. Generasjons antipsykotika: typiske, virker på ulike dopaminerge reseptorer (D1-5)
2. Generasjons antipsykotika: atypiske, virker også på ulike dopaminerge reseptorer med er mer selektivitet mot D2 reseptorer. Dette er også årsaken til mindre bivirkninger. virker i tillegg på serotoninreseptorer

Dopaminerge reseptorer finnes også i andre baner enn bare de mesolimbiske, en hemming av dem i den muskulære banen vil kunne føre til parkinsonisme, hemming i mesokortikal vil føre til de negative symptomene.

At de påvirker histamin reseptorer kan gjøre at man blir trøtt.

Muskaring påvirkning vil gi munntørrhet.

Velger andregenerasjons pga mindre bivirkninger, men man legger på seg ganske mye (tar lang tid før vekten stabiliserer seg). Dersom man er i risikogruppe for hjertekarsykdommer så kan man bruke førstegenerasjons.

Question 124

Legemiddelgruppen antipsykotika er kjent for å kunne gi parkinsonisme som bivirkning. Forklar mekanismen bak dette.

Answer 124

Fordi de hemmer D2 også i nigrostriatalbanen.

Question 125

Klozapin er et legemiddel som har god effekt hos mange pasienter med schizofreni, men retningslinjene sier at man skal ha prøvd 2 andre antipsykotika før man prøver klozapin. Hva er årsaken til dette?

Answer 125

Kan prøves dersom andre førstevalgs alternativer ikke virker.

• behandling av behandlingsresistente pasienter
• Reduserer risiko for selvmord og selvmordstanker

Alvorlige bivirkninger:

• Agranulocytose (høy insidens, 1-2 %)
• Myokarditt
• Sedasjon
• Vektøkning
• Osv

Også leukopenia = manglende leukocytter, må ha gjevnlig blodkontroll pga dette

Rød tekst/foreleser: Clozapin har effekt på alle pasienter. Nyere antipsykotika. Kan prøves når andre alternativer ikke fungerer

Veldig alvorlige bivirkninger; agranulocytose, kan føre til sepsis

Mest potent, men brukes ikke så ofte pga den over

Question 126

Angi virkningsmekanismen til den smertestillende effekten av opioidanalgetika som morfin.

Answer 126

Det finnes fire opioidreseptorer; my, delta, kappa og (sigma.)

• gpcr
• kalium åpner
• kalsium lukk
• dårlig eksitabilitet

Virkningsmekanismer:

De binder til GPCR og inhiberer adenylat cyclase (nedsatt cAMP) som forårsaker aktivering av MAP kinase (ERK).

Virker via direkte G-kobling til ionekanaler. Fremmer åpning av K+-kanaler og lukking av spenningsstyrte Ca2+-kanaler. Dette hindrer et aksjonspotensiale i å gå fordi en nedgang i K+ forårsaker hyperpolarisering. Fører også til mindre transmittor utslipp pga hemmingen av kalsium kanaler. = totalt effekt inhibering av smertesignal.

Opioider formidler sine analgetiske effekter via sine opioidreseptorer i CNS. Når opioider binder til reseptorene øker utstrømmingen av kaliumioner. Dette gjør cellen mer negativ på innsiden, cellen hyperpolariseres. Samtidig reduseres innstrømmingen av kalisum i nevronet. En hyperpolarisert nervecelle krever en kraftigere stimuli for å utløse depolarisering, dermed reduseres frigjøringen av transmittersubstans i synapsene mellom afferente nerver som formidler en smerteimpuls. Det fører til at færre smertestimuli når frem til det somatosensoriske området der smerten oppleves.

Question 127

Hvilke andre farmakologiske effekter har opioider?

Answer 127

Ønskede:

• Sentralnervøse effekter:
• Analgesi - av alle typer smerter, smertedempende (my, delta, kappa)
• Eufori - demper angst og redsel, og gir følelse av velbefinnende
• Hostedemping - dempet aktivitet i hostereflekssentret

Uønskede:

• Sentralnervøse effekter:
• Sedering - nedsatt våkenhetsnivå (kan også være positivt på søvn f.eks)
• Avhengighetsskapende (my)
• Respirasjonsdemping - nedsatt sensitivitet i respirasjonssentret for CO2 (my, beta-2?)
• Kvalme - stimulering (redusert inhibering) av kvalmesentret
• Pupillekonstriksjon - parasympatisk stimulering (my)
• Nedsatt urinproduksjon - stimulering av ADH-sekresjon

Perifere effekter:

• Obstipasjon - reduserer gastrointestinal motilitet (kappa, autonom?)
• Hypotensjon - dilatering av perifere kar (adrenerge reseptorer?)
• Kløe - frigjøring av histaminer

Question 128

Det er kjent at ca 10% av befolkningen har liten eller ingen smertestillende effekt av Paralgin forte. Hva kan dette skyldes?

Answer 128

Mangler CYP-enzym som konverterer kodein til morfin.

“Kodein metaboliseres til morfin via CYP2D6 . Ved helt eller delvis CYP2D6-mangel vil tilstrekkelig analgetisk effekt ikke oppnås. Opptil 7% av den kaukasiske populasjonen kan ha denne mangelen.”

https://www.felleskatalogen.no/medisin/paralgin-forte-paralgin-major-karo-pharma-562631

Question 129

Gi en definisjon av smerte og forklar hva som menes med begrepene normal og patologisk smerte.

Burde endre til nevrogen og nociceptiv smerte

Answer 129

Smerte er en ubehagelig sensorisk og emosjonell opplevelse assosiert med faktisk eller potensiell vevsskade (skade, inflammasjon, kreft, eller noe helt annet). Kan også forårsakes av nerve- og hjerneskade. Subjektiv opplevelse av nocicepsjon.

Patologisk: smerte som kommer av ulike sykdommer der vevsskader er årsaken til smerten som fører til at kjemiske substanser skilles ut og påvirker nociseptorene.

Question 130

Lag en skisse som viser hvordan en smerteimpuls dannes og ledes fra skadet vev til CNS. Vis på figuren hvor opioidene utøver smertestillende effekt.

Answer 130

Nerveceller kalt nociseptorer kan detektere skadelig stimuli i periferen (kjemisk, trykk eller temperatur). Disse blir også kalt afferente nervefibre, fordi de bringer informasjon fra periferen til CNS.

Ved deteksjon vil det skje en depolarisering som fører til et aksjonspotensial. Aksjonpotensialet (signalet) vil så føres videre, langs aksonet, og til dorsal hornet.

Det finnes ulike typer nocireseptorer, Adelta fibre og C-fibre.

Adelta-fibre er myeliniserte fibre med stor diameter som gjør at signalet går raskt, men er også kortvarig. C-fibre er umyleiniserte fibre med mindre diameter som gjør at signalet går langsommere, men varer også lengre.

I dorsal hornet vil signalet bli ført videre via en synapse.

Nevrotransmittor fra den presynaptiske cellen binder til reseptorer på den

postsynaptiske cellen. Et eksempel på en nevrotransmitter er glutamat som sammen med glycin binder til AMPA på presynaptisk celle.

Signalet føres så videre i det andre nevronet gjennom den spinothalamiske trakta, en bestemt kanal, og videre til thalamus i hjernen. I thalamus oppfattes signalet om smerte og hvor smerten er lokalisert. Signalet sendes videre til ulike deler av sensorisk cortex, alt ettersom hvor signalet kom fra.

Ved prolaps vil, som sagt, nervebaner kunne bli sammen trykket. Denne type smerte kategoriseres da som nevrogen smerte. Da vil aksjonspotensialet begynne et annet sted i smertebanen enn ved nerveendene på det første nevronet. (som ved nociceptisk smerte)

Signalet følger deretter samme bane som ved nociceptisk smerte.

Question 131

Forklar hva som menes med «portkontrollteorien» (gate control theory) når det gjelder smerte og analgesi. Angi hvordan opioidene er involvert her.

Answer 131

• forklaringsmodell for hvordan smerte oppleves forskjellig fra person til person
• system som avgjør hvor mye smertesignal som går fra periferen til CNS
• dette systemet ligger i den dorsale horn (bakre horn)
• noen har flere åpen enn addre, regulert med on eller off. on = forsterker, off = reduserer smerte (morfin inhiberer on-celler og forsterker off-celler)
• faktorer som påvirker hvorvidt passasjen er åpen: psykologiske faktorer, tidligere erfaringer, motivasjon, sinnstilstand, følelse av kontroll.

Question 132

De farmakologiske effektene av opioider er assosiert med tre typer reseptorer. Navngi disse, angi hvilken reseptorklasse/-type de tilhører, og forklar den cellulære mekanismen for opioidenes smertestillende effekt.

Answer 132

Det finnes fire opioidreseptorer; my, delta, kappa og sigma.

Virkningsmekanismer:

De binder til GPCR og inhiberer adenylat cyclase (nedsatt cAMP) som forårsaker aktivering av MAP kinase (ERK).

Virker via direkte G-kobling til ionekanaler. Fremmer åpning av K+-kanaler og lukking av spenningsstyrte Ca2+-kanaler. Dette hindrer et aksjonspotensiale i å gå fordi en nedgang i K+ forårsaker hyperpolarisering

Opioider formidler sine analgetiske effekter via sine opioidreseptorer i CNS. Når opioider binder til reseptorene øker utstrømmingen av kaliumioner. Dette gjør cellen mer negativ på innsiden, cellen hyperpolariseres. Samtidig reduseres innstrømmingen av kalisum i nevronet. En hyperpolarisert nervecelle krever en kraftigere stimuli for å utløse depolarisering, dermed reduseres frigjøringen av transmittersubstans i synapsene mellom afferente nerver som formidler en smerteimpuls. Det fører til at færre smertestimuli når frem til det somatosensoriske området der smerten oppleves.

Question 133

Hvilke(n) av opioidreseptoren(e) er sentral(e) når det gjelder effekten av morfin, og hvilke andre farmakologiske effekter enn analgesi gir morfin?

Question 134

Hvilke av bivirkningene til morfin er farligst ved overdosering, og hvilken behandling vil du foreslå for en person som har fått for mye morfin?

Answer 134

Respirasjonsdepresjon

Motgiftene nalokson eller naltrekson, selektive antagonister som blokkerer og fortrenger reseptorene.

Question 135

I 1984 ble WHOs smertetrapp lansert som viser hvordan behandlingen av nociceptive smerter systematisk kan bygges opp. Beskriv oppbyggingen av smertetrappen, og angi hva slags legemidler som utgjør de ulike trinnene.

Answer 135

Question 136

NSAIDs som ibuprofen og naproxen har flere ulike terapeutiske effekter. Angi disse og forklar virkningsmekanismene for effektene av disse legemidlene.

Answer 136

COX 1

• analgetisk: prostaglandiner øker sensitiviteten til nociceptorer
• antiinflammatorisk: prostaglandiner er med i inflammasjonsprosessen (cox2 dannes i immunceller under innflammasjon)
• antipyretisk: prostaglandinger i hjernen endrer termostat
• cox 2 bivirkninger

COX-1 er et enzym uttrykt i de fleste vev, inkludert blodplatene. Dette enzymet er viktig for kroppen fordi det opprettholder vevshomeostasen, for eksempel er det ansvarlig for produksjonen av prostaglandiner som er involvert i beskyttelsen av mageslimhinnen, plateaggregasjon, den autoregulerte blodgjennomstrømningen i nyrene og igangsttelse av fødsel.

COX-2 produseres vanligvis i inflammatoriske celler når de blir aktivert av for eksempel inflammatoriske cytokiner (IL-1 og TNFalfa), og derfor er COX-2 antatt å være ansvarlig for produksjonen av prostanoide mediatorer (prostaglandiner, tromboksaner og prostacykliner) under inflammasjon. Unntak: COX-2 uttrykkes i nyrene og genererer prostacyklin som spiller en rolle i renal homeostase og CNS hvor funksjonen ikke er helt kjent. Viktig for opprettholdelse av nyregjennomblødningen og utskillelse av natrium.

NSAIDs hovedmekanisme er å hemme COX-enzymene og dermed prostanoidsyntesen. En annen mekanisme som kan bidra til den antiinflammatoriske effekten er: neutrofiler og makrofager produserer reaktive oksygenradikaler som er involvert i vevsskade i noen tilstander. Noen NSAIDs har også en rensende effekt av oksygenradikalene. Aspirin hemmer i tillegg uttrykk av transkripsjonsfaktoren NF-kappa-beta, som har en nøkkelrolle i transkripsjonen av gener som koder for inflammatoriske mediatorer.

Antiinflammatorisk: NSAIDs reduserer i hovedsak de komponentene av inflammatorisk- og immunrespons hvor prostaglandiner, hovedsakelig avledet fra COX-2, spiller en stor rolle. Dette inkluderer

• Vasodilatasjon: ved å redusere syntesen av vasodilaterende prostaglandiner
• Ødemer: indirekte virkning → vasodilatasjon legger til rette for og forsterker virkningen til stoffer som histamin, som øker permeabiliteten til postkapillære venuler??

Antipyretisk: et senter i hypothalamus som kontrollerer balanse mellom varmetap og varmeproduksjon regulerer normal kroppstemperatur. Feber forekommer når det er en forstyrrelse av denne hypotalamsike “termostaten”, som fører til at “set point” for kroppstemperaturen øker. NSAIDs “tilbakestiller” denne termostaten. Når “set point” for kroppstemperaturen er tilbake til normalt vil de temperaturregulerende mekanismene (dilatasjon av overfladiske blodårer, svetting etc.) jobbe for å redusere kroppstemperaturen. Normal kroppstemperatur hos mennesker blir ikke påvirkes av NSAID. Den antipyretiske effekten kommer av hemming av prostaglandinproduksjon i hypothalamus via hemming av COX-2.

Analgetisk: NSAIDs er effektive mot milde til moderate smerter, spesielt smerter som kommer fra inflammasjon eller vevsskade. Det er oppdaget to mekanismer; perifert vil NSAID senke produksjon av prostaglandiner som “gjør nosiseptorer følsomme for inflammasjonsmediatorer som bradykinin” og er derfor effektive mot artritt, bursitt, smerter muskulært og vaskulært, tannsmerte, dysmenoré, smerter etter fødsel og smerter fra kreftmetastaser i bein. Alle tilstandene er assosiert med økt lokal prostaglandinsyntese, trolig som et resultat av COX-2 induksjon. Evnen til å redusere hodepine kan være relatert til reduksjon i vasodilaterende prostaglandiner som virker på cerebral vaskulatur. I tillegg er det en annen mindre krakterisert sentral mekanisme, muligens i ryggmargen. Inflamamsjonslesjoner øker COX-2 og prostaglandinfrigjøring i margen, som fører til tilrettelegging og overføring fra afferente smertefibre til “relay” nevroner i dorsal horn.

Bivirkninger:

• GIT-forstyrrelser: mest vanlig (34-46 %). Kommer hovedsakelig fra hemming av COX-1-enzymer i GIT som syntetiserer prostaglandiner som normalt hemmer syresekresjon og beskytter slimhinnene. Kan ta misoprostol sammen med NSAID for å unngå disse plagene. Symptomer: dyspepsi, forstoppelse, kvalme, oppkast, blødninger og sårdannelse.
• Hudreaksjoner: ukjent mekanisme.
• Uønskede nyreeffekter: ved høy dose/misbruk kan det være skadelig for nyrene. Dette skijer gjennom hemming av biosytnese av de prostanoidene involvert i opprettholdelse av renal blodgjennomstrømning.
• Kardiovaskulære bivirkninger: NSAIDs tar bort effekten av noen antihypertensive legemidler og øker blodtrykket i pasienter som ikke tar disse legemidlene, som igjen kan føre til kardiovaskulære sykdommer som slag og hjerteinfarkt.
• Andre bivirkninger: alle NSAIDs (bortsett fra COX-2 selektive) forhindrer blodplateaggregasjon og kan derfor forlenge blødninger.

Question 137

Forklar hvorfor pasienten får både enoksaparin og warfarin som antikoagulant behandling.

Answer 137

Kombinasjon kommer av at det tar tid (4-5 dager) før warfarin begynner å virke. Selv om vi stopper å glykosylere ulike faktorer, finnes disse allerede og må erstattes.

ved stabil INR kan heparin seponeres

Question 138

Hva er virkningsmekanismen til warfarin?

Answer 138

For at koagulasjonsfaktor II, VII, IX og X skal kunne binde seg til fosfolipidene må de være karboksylert. Karboksylaseenzymet trenger redusert vitamin K for å kunne karboksylere disse faktorene.

Warfarin er en vitamin K antagonist og hemmer kompetitivt enzymatisk reduksjon av vitamin K og dermed gamma-karboksyleringen av glutamin på koagulasjonsfaktorene II (protombin), VII, IX og X (samt protein C og S).

Når faktorene ikke blir karboksylert festes de ikke til blodplatepluggen og kaskaden stoppes opp. Proppen blir ikke bundet av et fibrinnettverk som holder den sammen.

Question 139

Hvorfor er det nødvendig å monitorere effekten av warfarin, og hvordan gjøres dette?

Answer 139

Dose respons er svært individuell og det terapautiske viduet er smalt. vi må derfor monitorere effekten av warfarin.

Monitoreringen foregår ved å måle INR (international normalised ratio). En blodprøve tilsettes vevsfaktor i rørsystem og testes ut, for deretter å bli målt opp mot en standard.

Referanseområde 2,5 [2,0-3,0]

INR over 4-5 gir økt blødningsfare

INR måles hyppig de første ukene, deretter kontroll ca hver 4.-6- uke når INR er stabil.

Question 140

Warfarin er et medikament som ofte nevnes i forbindelse med legemiddelinteraksjoner. Angi 2 ulike legemiddelinteraksjoner med warfarin og forklar mekanismene som ligger bak interaksjonene.

Answer 140

Metabolisme:

• Amiodarone, metronidazol → CYP2C9 hemming
• Johannesurt → CYP2C9 induksjon
• Rifampicin → CYP1A2 induksjon
• cimetidin → CYP1A2 induksjon
• amiodarone, verapamil, div antibiotka → CYP3A4 hemming
• karbamazepin, fenytoin, johannesurt → CYP3A4 induksjon

Redusert absorbsjon/produksjon av vitamin K i GI

• div antibiotika

Fortregning fra plasmaproteiner

• ACA, NSAIDs

Dette kan man se på INR.

Dersom man skal bruke et legemiddel samtidig så stiller man inn INR i forhold til den, den dagen man tar bort må man stille inn INR.

Question 141

Beskriv virkningsmekanismen til warfarin ved atrieflimmer.

Answer 141

Ved atrieflimmer brukes warfarin for å redusere risikoen for dannelse av blodpropper (spesielt i venstreforkammer som går til hode) som kan forårsake hjerneslag og andre blodproppsykdommer.

Høyere risiko for blodpropp ved samtidig diabetes, høy alder, høyt blodtrykk, eller tidligere hjerteinfarkt.

se over for virkningsmekansime.

For at koagulasjonsfaktor II, VII, IX og X skal kunne binde seg til fosfolipidene må de være karboksylert. Karboksylaseenzymet trenger redusert vitamin K for å kunne karboksylere disse faktorene.

Warfarin er en vitamin K antagonist og hemmer kompetitivt enzymatisk reduksjon av vitamin K og dermed gamma-karboksyleringen av glutamin på koagulasjonsfaktorene II (protombin), VII, IX og X (samt protein C og S).

Når faktorene ikke blir karboksylert festes de ikke til blodplatepluggen og kaskaden stoppes opp. Proppen blir ikke bundet av et fibrinnettverk som holder den sammen.

Question 142

Forklar hvilke risikofaktor(er) som kan ha bidratt til at kvinnen har utviklet dyp venetrombose.

Answer 142

Kliniske risikofaktorer - faktorer som er der hele tiden

• alder
• overvekt/fedme (dersom man er stor og høy, stor kropp gir blodpropp)
• Tidligere VTE (30% av de som har hatt det før får det igjen)
• arvelig predisposisjoner
• co-morbiditet (kardivaskulær sykdom, kronisk infeksjon, myeloproliferative (mye røde blodlegmer), SLE)
• Hormonelle faktorer (p-piller, graviditet, østrogen-tilskudd)

Provoserende faktorer - faktorer som trigger

• kirurgi
• traume
• immobilisering (lite aktivitet over dager)
• akutte indremedisinske tilstander (MI,slag, infeksjoner)
• intravaskulære katetre
• malignitet (kreft)

Question 143

Hvilke alternativer til warfarin har vi? Angi mulige fordeler og ulemper med slik behandling.

Answer 143

I dette tilfellet kunne det vært aktuelt å bruke DOAC (direktevirkende hemmere av enden Xa eller tromin) i stedet for warfarin.

Fordeler:

• enklere i bruk enn warfarin (ingen monitorering)
• mindre interaksjoner

Ulemper:

• Ved dårlig nyrefunksjon (bruk warfarin i stedet)
• Gir i likhet med warfarin blødningsfare (apixaban har kommet litt bedre ut i blødningsprofil)
• Har kortere halveringstid enn warfarin og krever derfor god compliance (ikke glemme å ta tablett pga blødning)
• Er veldig ny så hele bivirkningsporfilen er ikke kartlagt og bivirkninger må meldes inn

Question 144

Angi virkningsmekanismen for henholdsvis enoksaparin (lavmolekylært heparin) og warfarin.

Answer 144

Lavmolekylære hepariner:

• binder til AT og gir økt aktivitet av antitrombin
• altså hemmer enzymet trombin og faktor X. effekten av antirombolin blir mye større og kaskaden hemmes.
• brukes ved behandling av akutt VTE ofte i kombinasjon med warfarin

Virkningsmekanisme: Den antikoagulante effekten er umiddelbar in vivo og in vitro. Heparin virker på flere trinn i koagulasjonen. Viktigst er en doseavhengig potensering av den fysiologiske koagulasjonshemmeren antitrobin som hemmer flere av koagulasjonsfaktorene, blant annet trombin og faktor Xa, men også frigjøring av koagulasjonshemmeren “tissue factor pathway inhibitor” fra karveggen. Heparin tilføres subkutant eller intravenøst.

Warfarin se lengre opp.

Question 145

Tyreoidea

Skjoldbruskkjertelen (thyroidea) skiller hovedsakelig ut tre hormoner. Hvilke hormoner er dette, og hva er deres fysiologiske funksjon?

Answer 145

Kjertelen produserer hormonene tyroksin og trijodtyronin, som regulerer stoffskiftet, og kalsitonin, som bidrar til å regulere blodets innhold av kalsium.

Tyroksin er et hormon som produseres i skjoldbruskkjertelen. Tyroksin inngår i regulering av energiomsetningen, og har en sentral rolle i langtidsreguleringen av basalstoffskiftet. Hormonet er viktig for vekst og normal utvikling allerede fra fosterstadiet og tyroksinmangel fører til hemming av både fysisk og psykisk utvikling. Tyroksin inneholder jod, og mangel på jod fører til nedsatt produksjon av hormonet og utvikling av struma.

Trijodtyronin er et hormon som virker stimulerende på stoffskiftet og er det mest potente av thyroideahormonene.

Kalsitonin er et hormon som dannes i celler som ligger spredt i tyroideakjertelen. Sekresjonen av kalsitonin reguleres av konsentrasjonen av kalsium i serum. Kalsitonin reduserer kalsiumkonsentrasjonen i serum ved å hemme aktiviteten til osteoklastene i benvev. Kalsitonin hemmer osteoklastaktiviteten ved å binde til reseptorer på osteoklastene. Derved hemmes frigjøring av kalsium fra skjelettet. I tillegg reduseres reabsorpsjonen av kalsium i nyrene. Totaleffekten er redusert kalsiumkonsentrasjon i serum. Effekten inntrer raskt, men er kortvarig (dager), noe som sannsynligvis skyldes nedregulering av reseptorene som kalsitonin binder til.

Rødt: Høyt kalsiumnivå, kalsitonin dannes, PTH regulerer. Parathyroidea ligger i skjoldbruskkjertelen.

Question 146

Beskriv patofysologien til hypotyreose.

Inkluder årsaker og behandling.

Answer 146

Hypotyreose er for lite produksjon av tyroksin. Forekomsten øker med alder. 4-6 ganger hyppigere hos kvinner. Rammer 2-5% av befolkningen, hvor 1% ikke er diagnostisert

Kan deles inn i primær og sekundær/tertiær hypotyreose

Primær hypotyreose:

• destruksjon av tyroidea vev: autoimmun (dette er den vanligste), stråling/kirurgi
• svikt i biosyntese: jodmangel, medikament
• forbigående tyroiditt: post partum tyroiditt

Ved sekundær er det hypofysesvikt, tertiær svikt i hyptalamus.

symptomer

• tretthet
• depresjon
• vektøkning
• tørr hud
• hårtao
• kuldefornemmelse
• obstipasjon
• heshet
• nedsatt svetting
• hevelse: hender, ansikt, rundt øyne

Thyroksin stimulerer virkningen av osteoklaster, reduserer beintetthet og frigjør kalsium. Osteoporose forekommer i assosiasjon med thyrotoxicosis og det er viktig å ikke bruke for mye thyroxin ved behandling av hypothyroidisme.

Question 147

Tyreoidea

Produksjon av hormoner reguleres ved en “negative feedback” -mekanisme. Beskriv hva som menes med dette med utgangspunkt i regulering av thyroideahormonsekresjon.

Answer 147

Negativ feedback-mekanisme

De fleste endokrine celler mottar hele tiden informasjon fra sine målceller. På basis av denne informasjonen justerer cellene sin hormonproduksjon. Denne typen prosesstyring kalles tilbakekoblingskontroll (feedback-kontroll). Den vanligste formen for tilbakekoblingskontroll er negativ tilbakekobling. Det innebærer at når de endokrine cellene registrer endring i målcellenes aktivitet, iverksettes tiltak som motvirker endringen. Hvis den initiale virkningen på målcellene f.eks. er for stor, instruerer målcellene de endokrine cellene om å redusere hormonsekresjonen. Hvis derimot stimuleringen av målcellene er for lav, gir de beskjed til de endokrine cellene om at hormonsekresjonen må økes. På denne måten finjusteres hormonproduksjonen, slik at den hele tiden i størst mulig grad er i samsvar med kroppens behov. Negativ tilbakekoblingskontroll er med andre ord svært viktig for å holde kroppen indre miljø stabilt (homeostasen). Noen kroppsfunksjoner reguleres gjennom positiv tilbakekoblingskontroll.

Eksempel: hypothalamus produserer hormon til hypofysen → hormonet går ut i blodet og binder til skjoldbruskkjertelen, som setter igang produksjon av thyreoideahormon → ved nok thyreoidhormon vil det hemme produksjon av thyreoidstimulerende hormon

lav TSH –> mye T3 og T4 –> hypertyreose

høy TSH –> lite T3 og T4 –> hypotyreose

Question 148

Tyreoidea

Beskriv de vanligste årsakene til hypertyreose, og redegjør for hvordan denne sykdommen kan behandles.

Answer 148

Årsaker

De vanligste årsakene er Graves sykdom (TSH stimulerende antistoffer, TRAS), hormonproduserende tumorer i thyreoidea (knutestruma, toksisk adenom), tyreoiditt (betennelse) eller resultat av økt frigjøring av TSH fra hypofysen.

symptomer

• fin tremor
• rask hjerteaksjon/atrie flimmer
• vekttap på tross av økt matinntak
• varmeintoleranse
• slapphet
• irritabilitet
• apati
• ødemer
• diare
• tørste
• økt matlyst
• menstruasjons forstyrrelse
• nedsatt libido
• svetting
• håravfall
• uro/nervøsitet

Behandling

• Jod (ved store doser blokkeres innbygningen av jodi i tyrosinenhtene og reduserer frigjøring av hormonene)
• Radioaktivt jod (oppkonsentreres i tyreoidea slik at vev ødelegges
• kirurgi (fjerning deler av tyroidea)
• betablokkere mot symptomer

Aktiviteten i thyreoidea kan reduseres av legemidler som hemmer innbyggingen av jod i aminosyrene (tyreostatika), ved tilførsel av store doser jod, eller av radioaktiv jod som bestråler og skader kjertelvevet hvor thyreoglobulin syntetiseres. I en del tilfeller benyttes kirurgisk fjerning av thyreoideavev. Målet med medikamentell behandling og kirurgisk fjerning av vevet er at gjenværende vev skal være tilstrekkelig for normal hormonproduksjon.

Tilførsel av jod i store doser blokkerer innbyggingen av jod i tyrosinenhetene og reduserer frigjøringen av hormonene. Effekten kommer raskt og benyttes ved tyreotoksisk krise og som forbehandling før kirurgisk fjerning av kjertelvev, blant annet for å redusere vevets vaskularisering. Behandlingen bør ikke benyttes over lang tid siden den antithyreoide effekten avtar.

Behandling med radioaktivt jod er mest benyttet ved høy alder og ved toksiske adenomer (godartet svulst). Det radioaktive jodet konsentreres i thyreoideavevet og skader vevet, slik at mindre hormoner dannes. Store doser fører til hypotyreose, som må behandles med substitusjonsterapi.

Kirurgisk behandling benyttes ved stor struma og dersom kjertelvev strekker seg bakenfor brystbeinet og trykker på luftrøret. Kirurgi kan føre til lammelse av stemmebåndene ved at nervus recurrens skades.

Rød tekst:

Legemidler, struma.

Propyltiouracil og karbimazol ??

Kan bruke betablokkere

Hypo: levaxin/tyroksin, gir hormon