Repliement des protéines Flashcards
On dit que le repliement des protéines correspond à la…
… 2e partie du code génétique
Les protéines réalisent la plupart des…
… actions dans les cellules
Pourquoi dit-on que le repliement des protéines est un processus extrêmement complexe?
Car il existe énormément de possibilités de repliement pour une seule protéine
Quels sont les 2 “menaces” principales pour le repliement des protéines?
- L’environnement (pH, sel, température, RedOx et autres protéines)
- Les mutations héréditaires
Plus les protéines sont complexes, plus les (1) sont (2)
- Erreurs de repliement
2. Fréquentes
Quel serait un bon exemple de l’augmentation des risques d’erreurs de repliement des protéines avec la complexité de celles-ci?
Le canal chlore CFTR (fibrose kystique): 50% des protéines synthétisées sont mal repliées
Des mutations dites […] peuvent affecter le repliement de protéines
Ponctuelles
Qu’est-ce qu’une mutation ponctuelle de l’ADN?
Un changement d’un seul acide aminé
Quel serait un exemple de maladie résultante d’une mutation ponctuelle d’ADN?
L’anémie falciforme
Qu’est-ce qui cause l’anémie falciforme?
*GAG code pour Glu (acide)
A mute en T
*GTG code pour Val (hydrophobe)
Quel serait une maladie de la vision causée par un défaut de repliement des protéines?
Les cataractes
En gros, en quoi consiste les cataractes?
L’agrégation de protéines dans les yeux
Les cataractes sont plus fréquents avec (1), car le (2) est également (3)
- L’âge
- Repliement des protéines
- Affecté par ce facteur
Quelle famille de protéines et quelle protéine précise sont impliquées dans les cataractes?
La famille des cristallines, plus précisément l’alpha-cristalline
Qu’est-ce que les cristallines?
Des protéines structurales solubles dans l’eau se trouvant dans la lentille et la cornée de l’oeil permettant la transparence
Qu’est-ce que l’alpha-cristalline?
Un protéine de la famille des cristallines: elle a des propriétés de chaperonne moléculaire, y compris la capacité d’empêcher la précipitation des protéines dénaturées (faire en sorte que les protéines de l’oeil soient solubles) et augmenter la tolérance au stress cellulaire
Pourquoi les protéines alpha-cristallines sont-elles si importantes pour l’oeil? (2 raisons/rôles)
Elles sont importantes pour le maintien de la transparence de la lentille et la prévention des cataractes en maintenant les protéines solubles
Quelle est l’implication des alpha-cristallines dans les cataractes?
Avec l’âge, il y a un déclin des fonctions de l’alpha cristalline, ce qui cause des cataractes par agrégation/précipitation des protéines dans la lentille
Qu’est-ce qu’une chaperone moléculaire?
Une protéine qui aide au repliement d’autres protéines pour acquérir leur conformation correcte, mais qui n’intervient pas dans la structure finale
À quel moment débute le repliement d’une protéine?
Lors de sa synthèse (selon l’ordre des acides aminés)
Quelles sont les 3 grandes étapes de repliement des protéines pendant leur synthèse?
- Formation des éléments de structure secondaire de base (hélices alpha, feuillets bêta, boucles) qui se replient indépendamment
- Formation des domaines
- Ajustement des domaines et repliement final (structure tertiaire)
Quel serait un exemple de protéine chaperone moléculaire?
hsp70
Quel est le mode d’action d’hsp70? (4 étapes)
- hsp70 se lie à des régions prônes à l’agrégation de la protéine en synthèse (ex: surtout des régions hydrophobes) SANS CONSOMMATION D’ATP
- Si la protéine est correctement repliée, hsp70 se détache AVEC CONSOMMATION D’ATP
- Si finalement, la protéine est mal repliée, elle retourne dans la chaperonne (hsp70) pour un nouveau cycle de liaison chaperonne
- Si après plusieurs cycles, le repliement ne se fait pas correctement, il y a dégradation par l’UPS (ubiquitin proteasom system)
Dans le mécanisme d’hsp70 (chaperone moléculaire), où se fait la consommation d’ATP?
Au moment de déloger les chaperons de la protéines
Quel est le fonctionnement du UPS (système ubiquitine protéasome) pour la dégradation de protéine qui échouent au repliement EN GROS?
- Les protéines sont marquées pour dégradation par l’ajout d’une étiquette ubiquitine
- Le protéasome reconnaît l’étiquette et dégrade la protéine
Qu’est-ce que l’ubiquitine?
Une protéine de 76 acides aminés ajoutée aux protéines à être dégradées sur un résidu lysine (K)
Quelles sont les 3 enzymes impliquées dans l’UPS (ubiquitin proteasom system)?
- E1: ubiquitin activating enzyme
- E2: ubiquitin conjugating enzyme
- E3: ubiquitin ligase enzyme
Quel est le mécanisme d’étiquetage Ub des protéines mal repliées (4 étapes)?
- E1 active l’ubiquitine et la transfère à E2
- E3 reconnaît la protéine à être dégradée
- E2 se lie à E3
- E2 transfère son ubiquitine au substrat, soit la protéine à dégrader
Quelle est la proportion de protéines éliminées pour leur mauvaise conformation (mauvais repliement)?
50%
Combien possédons-nous de E2 différents?
30
Combien possédons-nous de E3 différents?
600
Pourquoi possédons-nous autant de E3 différents (600)?
Pour la spécificité de la reconnaissance des protéines mal repliées (c’est E3 qui se lie à la protéine à dégrader)
Qu’est-ce qu’un protéasome?
Un tube formé de protéases qui est une machine à dégrader des protéines fonctionnant à l’ATP
Quel est le mécanisme de dégradation protéique par le protéasome (3 étapes)?
- Les protéines à dégrader sont reconnues grâce à leur étiquette Ub (chaîne polyubiquitinée)
- La protéine ciblée est dépliée, les Ub sont clivées et rentre dans le tube
- Les protéases hydrolysent les protéines en petits peptides qui sont relâchés et recyclés pour former d’autres protéines
Qu’ont en commun la tremblante du mouton, la fibrose kystique, la maladie de la vache folle et la maladie de Huntington?
Ce sont toutes des maladies causées par un mauvais repliement des protéines
La fibrose kystique est une maladie (1) qui résulte de (2)
- Autosomale récessive
2. Mutations
Quelle est la cause la plus fréquente de la fibrose kystique?
Dans 80% des cas, il s’agit d’une délétion de 3 nucléotides à la position ΔF508 codant pour la phénylalanine 508 du canal chlore CFTR
La maladie de Huntington est une maladie (1) dont la transmission est (2)
- Génétique neurodégénérative
2. Autosomique dominante
Quel gène est impliqué dans la maladie de Huntington?
Le gène qui code pour une grosse protéine appelée Huntingtine
Quelle est la fonction de la protéine Huntingtine? (2)
Réguler diverses fonctions cellulaires comme…
- Le trafic vésiculaire
- La sécrétion de facteurs neuro trophiques comme le BDNF
Qu’est-ce qui cause la maladie de Huntington?
La protéine Huntingtine mal repliée agrège, formant des fibres amyloïdes, puis la perte de fonction de cette protéine jumelée à son agrégation causent la mort de neurones par apoptose
Qu’est-ce que des fibres amyloïdes?
Des formations de plaques dans le cerveau (des protéines qui prennent une conformation riche en feuillets bêta qui s’empilent par la suite) causant la mort de neurones par apoptose
Quelle est la cause observable dans le génome de la malade de Huntington?
Des expansions du triplet CAG qui code pour l’acide aminé glutamine
Quel est le lien entre les expansions de triplet CAG et la maladie de Huntington? (2 “étapes”)
- Les expansions de triplet CAG cause l’apparition d’une séquence poly-Glutamine dite poly-Q dans la protéine
- L’accumulation de poly-Q cause l’agrégation de la Huntingtine (ce qui mène à l’apparition de fibres amyloïdes)
Qu’est-ce qui détermine si on est atteint ou non de la maladie de Huntington?
Le nombre de répétitions de triplets CAG
Autre que l’atteinte de la maladie de Huntington, que détermine le nombre de triplets CAG répétés?
L’âge de début des symptômes
Qu’est-ce qui mène à l’alzheimer?
Une diminution de l’efficacité du repliement et la dégradation des protéines avec l’âge
En quoi consiste l’alzheimer (3 étapes)?
- Non dégradation d’une protéine dont la fonction normale est inconnue et qui est normalement associée à la membrane d’un neurone
- Formation d’agrégats de protéines (celles de l’étape 1) sous forme de plaques amyloïdes
- Perte de la fonction des neurones environnants et apoptose
Quelles sont les 5 autres noms pour les maladies du repliement de protéines?
- Conformational disorders
- Protein folding diseases
- Protein misfiling diseases
- Trafficking diseases
- ER storage diesases
Quelle est la caractéristique distinctive des maladies à prions?
Elles sont transmissibles
Qu’ont en commun les maladies à prions et les maladies neurodégénératives?
Elles s’appuient toutes deux sur un mécanisme d’agrégation de protéines et de formation de fibres amyloïdes
Chez quels organismes observe-t-on des maladies à prions?
Tant chez les animaux que les humains
Quel serait un exemple important de maladie à prion humaine?
La maladie de Creutzfeldt-Jakob (CJD)
Quelles sont les 3 grandes catégories de malade de Creutzfeldt-Jakob (CJD)?
- Sporadique/spontané
- Maladies génétiques/héréditaires à prions
- Transmis/contagieux
En quoi consiste la maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique/spontanée?
Sans avertissement ni explication, le prion commence à se former dans une ou plusieurs cellules du cerveau, puis se propage au reste du cerveau (la protéine change de conformation et s’agrège en masse, créant des fibres amyloïdes)
Maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique/spontanée: fréquence
90% des cas
Maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique/spontanée: chez qui?
Personnes âgées
En quoi consiste la maladie génétique/héréditaire à prions?
Mutation génétique pouvant augmenter les risques de développer la maladie
Maladie génétique/héréditaire à prions: fréquence
10%
En quoi consiste la maladie de Creutzfeldt-Jakob transmise/contagieuse?
Rare, peut être transmise accidentellement au cours d’une procédure médicale impliquant des tissus humains (“iatrogènes”) ou par ingestion de la viande de la vache folle
Qu’est-ce qu’un prion?
Une protéine qui peut se trouver dans 2 ou plus conformations, dont une qui est autoréplicative
Quelle est la composition structurale d’une protéine prion normale?
40% d’hélices alpha
3% de feuillets bêta
Quelle est la composition structurale d’une protéine prion malade?
30% d’hélices alpha
40% de feuillets bêta
Comment se produit la réplication des prions et quelle en est la conséquence finale? (5 étapes)
- Il se produit un très rare changement de conformation dans une protéine prion (elle s’aplatît)
- La protéine prion aplatie forme un hétérodimère avec une autre protéine prion (qui possède encore sa conformation normale)
- L’autre protéine prion adopte aussi la conformation aplatie: formation d’un homodimère
- Plein d’autres protéines prion suivent le même processus, formant une fibre/plaque amyloïde
- Apoptose de neurones
