Reneo6 Flashcards
Quelle problème engendre la compartimentations dune cellule
♦ La compartimentation d’une cellule va engendrer quelques problèmes notamment :
o Des phénomènes d’accumulation de substance dans un espace limité=problèmes d’osmose
o Des problèmes de barrière
♦ La présence de barrières membranaires limite les mouvements des molécules à l’intérieur des
cellules.
♦ Il y a donc une nécessité de la mise en place de transporteurs pour permettre les échanges de
métabolites et d’informations avec le milieu (soit entre les organites eux-mêmes, soit entre
l’intérieur et l’extérieur de la cellule), afin de permettre la survie de la cellule.
Quesque la loi de l’osmose
Lois de l’osmose décrivent des mouvements de solvant (l’eau dans la cellule)
♦ On considère 2 compartiments séparés par une membrane :
o 1 compartiment comportant de l’eau pure
o 1 compartiment contenant une solution aqueuse saline
♦ Selon la perméabilité de la membrane, les mouvements vont être différents.
Que se passe til si la membrane est permeable
Elle laisse passer les solutés et le solvant, le système va évoluer de sorte que
les concentrations du soluté de part et d’autre de la membrane vont
s’équilibrer.
Quesque le phénomène d’osmose
Si membrane est
hémi-perméable
= semi-perméable
♦
♦
♦
♦
Elle laisse passer uniquement le solvant et pas les solutés
Le système va aussi tendre vers un équilibre de concentration.
Comme seul le solvant peut traverser la membrane, cette diffusion du
solvant est appelée phénomène d’osmose.
—> L’eau passera du compartiment où elle est pure (où elle est hautement
concentrée) au compartiment où elle contient des solutés (où sa
concentration est plus faible puisqu’elle contient aussi des molécules de
solutés).
Que se passe til si la membrane est impermeable
Si membrane est
imperméable ♦ Rien ne traversera la membrane.
Quesque la pression osmotique
♦ Le flux d’eau se traduit par une augmentation du volume dans le compartiment contenant le
soluté.
♦ Si on s’oppose à cette variation de volume par application d’une pression sur le compartiment
contenant la solution saline (qu’on appelle la pression hydrostatique) on peut empêcher l’eau de
monter dans le compartiment.
♦ La valeur de cette pression mesurée est ce qu’on appelle la pression osmotique de la solution.
♦ La pression osmotique dépend de plusieurs paramètres, notamment de la concentration en soluté
(nombre de particules par litre de solvant) =osmolarité.
Quels est la formule de la pressions osmotique
Pi = RTC
R=constante des gaz parfait
T=température en degrés kelvin
C=osmolarité de la solution en mole par litre (ou osmole par litre)
Comment agissent les membranes plasmique
Approximativement, on considère que les membranes plasmiques agissent
comme des membranes hémi-perméables permettant donc les mouvements
d’eau.
Quesque solutions isotonique
On plonge un GR dans une solution de chlorure de sodium à 0.15
molaire avec une osmolarité de 300 mosml/l ; Le GR ne change
pas de volume.
♦ On est dans une solution où l’osmolarité à l’intérieur de la cellule
est équivalente à celle de l’extérieur = solution isotonique.
Quesque solutions hypothonique
On plonge un GR dans une solution moins concentrée =solution
hypotonique ;
Le GR va augmenter de volume : l’eau va entrer à l’intérieur et il va
gonfler.
♦ Si solution est très hypotonique, le GR va gonfler jusqu’à exploser.
Quesque solutions hypertonique
On plonge un GR dans une solution plus concentrée=solution
hypertonique
Le GR va se déformer, induisant une diminution de son volume et
prendre un aspect crénelé
♦ Le GR va diminuer de volume : l’eau va sortir.
Quels sont les problèmes lier a la compositions intracellulaires
Les milieux intra et extracellulaires contiennent en plus de l’eau, des ions et des protéines.
♦ Cependant la membrane plasmique n’est pas strictement hémiperméable donc certains ions vont
diffuser lentement dans un sens comme dans l’autre à travers celle-ci.
♦ Si les variations d’osmolarité du milieu ne sont pas trop rapides, un équilibre de concentration ne
peut être atteint, c’est le premier problème.
Quels est le seconds problèmes lier au macromolecules
Le second problème provient de la présence de très nombreuses macromolécules des cellules
qui ne peuvent pas traverser la membrane.
♦ Ces macromolécules sont souvent chargées électriquement, créant donc ce qu’on appelle un
gradient de potentiel électrique de part et d’autre de la membrane.
♦ Leurs charges sont neutralisées par les ions ; ainsi la répartition finale des ions dépend à la fois
des gradients de concentration et des gradients de potentiel électrique.
♦ Cette répartition des ions qui dépend des gradients est la raison pour laquelle certains ions sont
plus nombreux à l’intérieur qu’à l’extérieur de la cellule.
♦ Cela provoque une osmolarité dans les cellules, celle-ci est plus grande dans le cytoplasme qu’à
l’extérieur, donc par effet d’osmose l’eau va avoir tendance à entrer dans les cellules et tend à
les faire éclater.
♦ Selon les espèces, les mécanismes de ressortie de l’eau diffèrent.
Que faut til pour maintenue des reactions de métabolisme à l’intérieur de la cellules
Pour pouvoir maintenir des réactions de métabolisme à l’intérieur de la cellule ; il faut des
entrées de métabolite
Quesque le transport permeating
On parle de transport perméatif pour les transports transmembranaires qui n’impliquent pas de
modification morphologique de la membrane plasmique.
Les petites molécules traversent la membrane grâce à de multiples
mécanismes qui sont classés en fonction :
Les petites molécules traversent la membrane grâce à de multiples
mécanismes qui sont classés en fonction :
o De la nature de la molécule transportée
o Du besoin ou non de source énergétique pour ce transport
Par exemple, les gaz respiratoires qui sont liposolubles donc hydrophobes
vont franchir la barrière membranaire sans problème.
♦ En revanche, les molécules hydrophiles de petite taille (ion, métabolite…)
vont devoir être pris en charge par des protéines de transport
membranaires capables de faire traverser ces substances à travers la
membrane.
Ces transports à travers la membrane vont se
dérouler :
Ces transports à travers la membrane vont se
dérouler :
o Sans l’intervention du cytosquelette
o Sans modification de la membrane
Les transporteurs font passer à travers la membrane plasmique des
molécules de type :
O Non polaire
o Faible poids moléculaire (en général)
o Nécessitant des protéines intramembranaires spécifiques (des
molécules de transport)
En fonction ou non du besoin en énergie de ces transports on va distinguer 2
types :
En fonction ou non du besoin en énergie de ces transports on va distinguer 2
types :
o Transport passif = ne nécessite pas d’énergie
o Transport actif = nécessite de l’énergie
Explique moi les deux type de transport passifs
♦ Les transports passifs sont des transports transmembranaires qui ne consomment pas d’énergie
par définition.
♦ Ils sont de 2 types :
o Diffusion simple (modification d’hydrophobie de la membrane, comprend la diffusion par
solvant)
o Diffusion passive facilitée (se font par transporteur c’est-à-dire par protéine porteuse
appelé aussi des perméases, des canaux ioniques qui engendrent la diffusion passive
facilitée)
♦ Ces diffusions vont dans le sens du gradient de concentration !
De quoi depends la diffusion simple
♦ Ou : diffusion par solvant
♦ On va avoir des échanges par diffusion qui sont conditionnés par différents paramètres comme :
o La taille des molécules
o La présence (ou absence) de polarité
o La présence de charge, gradient de concentration o La solubilité dans les lipides
Quels types de molecules ne peuvent pads traverser la membranes par une diffusions simple
Concernant la taille : la vitesse de pénétration d’une molécule est inversement
proportionnelle à son volume (vrai en réalité que pour les petites molécules).
Une molécule polarisée ne pourra pas entrer dans une cellule partransport
passif.
♦ Une molécule non chargée et à haut degré d’hydratation (entourée de
beaucoup de molécules d’eau), ne pourra pas traverser la membrane par un
transport de type diffusion simple
Dans le cas d’une molécule capable de se mouvoir librement à travers la membrane
Dans le cas d’une molécule capable de se mouvoir librement à travers la membrane ; la
vitesse de progression va dépendre de la concentration de part et d’autre de la membrane.
♦ La molécule se déplace de la région de forte concentration vers la région de faible concentration,
c’est-à-dire, toujours selon son gradient de concentration.
♦ Cela représente un nombre limité de molécules ; c’est le cas pour :
o Molécules de gaz : O2, N, CO2
o Hormones stéroïdes
o Eau
♦ Pete précision concernant l’eau : même si c’est une molécule polaire, elle peut passer très
lentement grâce à des espaces crées par des parties hydrocarbonées des phospholipides.
Quesque la diffusions par solvant
Cette diffusion se produit grâce à des modifications de l’hydrophobicité de la membrane
♦ Celle-ci peut être modifiée par le regroupement temporaire (quelque millième de seconde) de
protéines intramembranaires sous forme de pores qui sont perméables à l’eau
Paroi de la vessie de
grenouille comment les grenouille arrive tellle a réabsorber l’eau dans leur vessie
Les grenouilles ne vivent jamais très loin de milieux aqueux.
En cas de déshydratation, la grenouille peut réabsorber de l’eau qui est
à l’intérieur de sa vessie grâce à la formation de pores.
Les pores vont se former par regroupement de protéines dans la
membrane plasmique des cellules de la paroi de la vessie.
♦ Via une simulation hormonale, ces protéines vont former un canal qui
permettra à l’eau de ressortir de la vessie et de repasser dans
l’organisme de la grenouille.
Comment section passe la diffusions passive faciliter
On fait appel à des protéines porteuses, des perméases qui sont des transports qui ne nécessitent
pas d’énergie pour fonctionner.
♦ L’« énergie » de ces transports provient du gradient de concentration de la molécule qui doit être
transportée.
♦ S’il y a une différence de concentration de part et d’autre de la membrane, ces molécules de
transports vont faciliter le passage des molécules entre les 2 compartiments mais TOUJOURS
dans le sens du gradient (c’est-à-dire du compartiment où elles sont très concentrées vers la
zone où elles le sont moins
Quels sont les 3 type de rtransporteur membranaire dans la diffusions passive simplifier
Uniport : transporteur assure le passage d’une molécule d’un côté vers
l’autre de la membrane plasmique ou de la membrane d’un organite.
Symport : transporteur est capable d’assurer le passage de 2 types de
molécules différentes dans le même sens.
Antiport : transporteur va assurer un échange de 2 molécules différentes
dans des sens opposés.
Quels sont les caractéristique des protrei8nes de transport passive simplifier
La plupart de ces protéines (transporteur, perméase) sont :
o De haut poids moléculaire o Hydrophile
o Capable de fixer par complémentarité stérique
une molécule extracellulaire et la transférer de
façon spécifique à l’intérieur de la cellule.
Qui a découvert les Aqua porcines et quand
s années 80 par un biologiste américain Petter Agre qui a
obtenu un prix Nobel de chimie en 2003.
Quesque une aquqporines
Capable de transporter de façon sélective de l’eau et uniquement des molécules d’eau d’une face
à l’autre de la membrane plasmique.
♦ L’eau passe librement à travers, alors que les ions et les autres molécules ne peuvent pas.
Combien daquaporines chez l’homme et le vegetal
existe plus de 500 différentes aquaporines dans le monde animal, végétal et 13 de ces
aquaporines chez l’homme.
♦ Ce sont des protéines qui font 250-300 acides aminés et 25-35 kDa.
♦ Elles sont constituées de fragments de protéines en hélice alpha (au nombre de 6) qui vont
s’insérer dans la bicouche lipidique de la membrane.
♦ Ces hélices sont reliées par des boucles d’acide aminé, dont 3 AA sont particulièrement importants
o Asparagine (N)
o Proline (P)
o Alanine (A)
♦ Ces 3 AA se trouvent au milieu des boucles.
Combien de transporteur de glucose chez l’humain
Chez les mammifères actuellement on a mis en évidence 5 transporteurs de glucose différents
selon le type cellulaire (GLUT1.GLUT2….)
Principe d’un transporteur de glucose
♦ Il possède une certaine conformation.
♦ Il va fixer une molécule de glucose et avoir une modification conformationnelle qui va
lui permettre de « se retourner » et libérer la molécule de glucose.
Quesqun canaux ionique
Constitués par des protéines transmembranaires (en général des protéines à passage multiple)
qui transportent des ions de façon spécifique et sélective.
♦ Ces protéines transmembranaires forment des pores, des canaux hydrophiles dont l’ouverture
et la fermeture du côté extra cellulaire dépend de groupements protéiques qui agissent comme
« une porte ».
♦ Les ions ne peuvent franchir ces canaux que s’ils sont séparés des molécules d’eau qui les
accompagnent (ne laissent passer que les ions donc et pas les molécules d’eau)
Type de canaux ionique
Canaux ionique voltage dépendant : l’ouverture du canal dépend du potentiel
membranaire.
♦ Canaux ionique ligand dépendant : l’ouverture du canal dépend de la fixation
d’un ligand.
Ils sont présents dans toutes les cellules, notamment à la surface des
neurones.
♦ Canaux Ioniques dépendants de nucléotides cycliques
Caractéristique de diffusions passive et active
♦ Quand on a un phénomène de diffusion passive ; plus la concentration augmente ; plus les
molécules entrent.
♦ Dans le cas de diffusion passive facilitée ; la pente est plus « raide » ce qui montre que ce
sont des mécanismes de transport plus efficaces (=ça va plus vite) mais à un moment la courbe
rencontre un plateau qui est dû à la saturabilité de ces transporteur
♦Tous ces canaux ne nécessitent pas d’énergie mais sont en nombre limité dans les membranes
et donc certains de ces transports sont dit
♦Tous ces canaux ne nécessitent pas d’énergie mais sont en nombre limité dans les membranes
et donc certains de ces transports sont dit SATURABLES.
♦ A un moment donné, quand ils vont tous être occupés à transporter, on ne pourra plus avoir
Quesque le transport actifs et ses Cara teristiaye
Transport qui consomme de l’énergie pour fonctionner.
♦ Leur particularité est qu’ils peuvent transporter des molécules contre leur gradient de
concentration ou gradient électrique.
♦ Pour cela, ils vont dépenser de l’énergie ; le plus souvent provenant de l’hydrolyse de l’ATP.
♦ L’hydrolyse de l’ATP en ADP va permettre de libérer de l’énergie utilisée par ces mécanismes de
transports.
♦ Les transports actifs nécessitent aussi l’existence de transporteurs et perméases ACTIFS.
♦ Certains de ces transports peuvent être couplés à des transporteurs passifs : on parle de
phénomènes de cotransport.
Combien de de poids mol la pompe NA+ K+
Cette pompe a un poids moléculaire d’environ 270 kDa :
o Sous unité alpha : 95 kDa (grosse sous unité)
o Sous unité beta : 40 kDa
Quesque Pompe Na+/K+
ATPase
C’est une protéine constituée de 4 sous unités = tétramères.
Ce tétramère est constitué de 2 sous unités alpha et 2 sous unités beta.
Cette pompe a un poids moléculaire d’environ 270 kDa :
o Sous unité alpha : 95 kDa (grosse sous unité)
o Sous unité beta : 40 kDa
La sous unité alpha possède le site de fixation situé sur la
face intracellulaire et donc la capacité d’hydrolyser l’ATP.
Il existe aussi un site de fixation pour des substances stéroïdes de type
cardiotonique sur la face extracellulaire
Comment se passe transport actif avec Pompe Na+/K+ ATPase (suite)
Pompe Na+/K+ ATPase (suite)
♦ La pompe va faire sortir 3 Na+ de la cellule pour faire entrer 2 K+.
♦ L’hydrolyse de l’ATP provoque la libération d’un phosphate ; ce phosphate va pouvoir
phosphoryler une enzyme.
♦ Cette hydrolyse nécessite la présence d’ion magnésium.
♦ Na+ = ion sodium et K+ = ion potassium
1. Phosphorylation de l’enzyme grâce à l’hydrolyse de l’ATP , se fait
en présence de Mg2+ (=ion magnésium) .
2. Fixation des 3 Na+ sur un site qui est le récepteur localisé sur la
face intracytoplasmique de la molécule.
3. Modification la conformation tridimensionnelle de l’enzyme de
manière à conduire les 3 Na+ vers la face externe.
4. Phénomène de déphosphorylation de l’enzyme qui
s’accompagne de la libération d’ions Na+ à l’extérieur de la cellule et la
fixation de 2 K+.
5. La molécule de Na+ /K+ ATPase va reprendre sa conformation
initiale et libérer les ions K+ dans le cytosol.
6. La pompe Na+/K+ ATPase est de nouveau prête à fonctionner.
• Cette pompe fonctionne en permanence en faisant rentrer du K+ et sortir du Na+.
• Ces transporteurs ont pour fonction d’assurer l’HOMEOSTASIE des ions dans la cellule.
• Il existe aussi des protons ATPase ou des Calcium ATPase, ils participent de la même façon au
maintien en ions de la cellule par rapport au milieu extérieur et au plasma.
• Ces transporteurs vont créer un POTENTIEL ÉLECTRIQUE entre la face interne et externe de la
membrane plasmique.
• Cela qui explique la raison pour laquelle on a une polarité négative à l’intérieur de la membrane
(face cytosolique) et positive à l’extérieur de la membrane (face extra-cellulaire).
• Ce phénomène créer un GRADIENT ÉLECTRIQUE entre l’intérieur et l’extérieur ; permet donc le
fonctionnement d’un certain nombre de canaux de type voltage dépendant.
Quesquqe le cotera sport
♦ Sont formés de l’association de transport actif avec transport passif
♦ Ce sont des systèmes de transport soit symport, soit antiport
Quesque le su=ymport
Couplent les transports actifs et passifs dans le même sens
A pour force motrice le flux d’ion qui suit un gradient électrochimique. Par
l’action de la Na+/K+ ATPase : on fait sortir du Na+, on aura plus de Na+ à
l’extérieur qu’à l’intérieur.
Donc naturellement le Na+ va vouloir entrer dans la cellule.
♦ Exemple : cotransport Na+/glucose : le sodium en entrant va
emporter avec lui, le glucose permet donc l’entrée de glucose grâce à
l’entrée simultanée du sodium.
Quesque lantiport
Transporte les substances simultanément dans des sens opposés.
Exemple : des échangeur H+/Na+ : il régule le pH à l’intérieur des cellules
grâce à l’entrée de H+ dans la cellule ; là encore, le sodium qui a tendance
à vouloir entrer à l’intérieur de la cellule ; en entrant il permet la sortie du
H+.
Quesque le cycle cellulaires
♦ Le cycle cellulaire est l’ensemble des phases que connaît une cellule entre 2
divisions.
♦ Il consiste en un ensemble ordonné d’événements qui vont
mener à la croissance cellulaire et à la division en 2 cellules filles.
♦ Les étapes sont dans l’ordre : G1 (intervalle) , S (synthèse) , G2 ( intervalle) ,
M (mitose ou selon les situations méiose). On distingue une phase G1 qui est
une phase de croissance notamment du cytoplasme ; une phase S au cours de
laquelle il y a duplication de l’ADN (phase de synthèse de l’ADN) et
duplication du centrosome ; une phase G2 qui est une phase de préparation
à la division cellulaire ; la phase M de mitose qui se termine par la séparation
des 2 cellules filles c’est-à-dire la division du cytoplasme par la cytokinèse.
♦ On considère que les phases G1, G2 et S constituent l’interphase, qui
peut, suivant les cas, être rallongée par une phase G0.
Commente se fait la regulations du cycle cellulaires
♦ Il est extrêmement important pour la survie des cellules et des
organismes que ce cycle cellulaire soit régulé. Les organismes doivent
pouvoir arrêter la division cellulaire lorsque la cellule est
endommagée, ou lorsqu’il n’y a pas suffisamment de nourriture,
d’oxygène, et ceci, de manière à pouvoir permettre une nouvelle
croissance. Mais ils doivent aussi pouvoir démarrer une nouvelle
division lorsque la croissance ou des phénomènes physiologiques
comme les phénomènes de cicatrisation sont nécessaires.
♦ Pour faire cette régulation, les cellules vont utiliser une variété de
cascades de signaux, essentiellement chimiques, dans laquelle il y a une
sorte de maillon d’une chaîne qui va créer des effets extrêmement
complexes, basés sur des signaux qui sont à l’origine relativement
simples.
Comment agisse les kinase cyclone dépendante
Les kinases cyclines dépendantes, agissent comme des points d’arrêt.
♦ Si les cyclines ou les kinases dépendantes des cyclines ne donnent pas un signal, qui peut
être considéré comme un « feu vert », alors la cellule ne va pas aller dans les étapes
suivantes du cycle cellulaire.
♦ Pour s’assurer de l’ordre immuable de la succession des 4 phases du cycle cellulaire (=
régulation) et garantir de l’obtention de 2 cellules filles, identiques par des mécanismes de
surveillance de l’ADN, la cellule dispose de systèmes de régulation hautement
perfectionnés qui vont donc intervenir à plusieurs niveaux.
Quels est l;a machinerie moléculaire qui va permettre l’exécutions de chaque phase du cycle cellulaires
Dans le premier cas, il existe toute une machinerie moléculaire qui va assurer
l’exécution de chaque phase, mais aussi qui va permettre les transitions entre les
différentes phases du cycle.
♦ Ces moteurs moléculaires sont des protéines enzymatiques, les kinases cycline-
dépendantes, qui sont des CDK, dont la séquence d’activation puis d’inhibition vont
rythmer chaque phase du cycle cellulaire.
♦ La succession normale des différentes phases ne peut avoir lieu que si les différentes CDK
intervenant au cours des différentes phases sont présentes et actives au moment
opportun ni avant ni après.
Quels sont les mécanismes de surveillance qui vont s’assurer que tout fonctionne
mécanismes de surveillance qui vont s’assurer que tout fonctionne
bien notamment au cours d’une phase mais aussi que la transition entre G1 et S et entre S et G2 se
fasse bien.
♦ Il existe un ensemble de mécanismes qui vont faire intervenir des molécules, qui vont sonder les
événements majeurs du cycle comme un système de contrôle qualité, qui vérifie que tout est bien
en ordre et ainsi, peut inhiber les CDK, et donc arrêter le cycle, même si l’étape n’est pas terminée
ou si on s’aperçoit par exemple au cours de la phase S, que l’ADN nécessite des réparations, alors le
cycle s’arrête, la cellule répare son ADN qui vient d’être répliqué et qui présente des défauts. Une
fois la réparation a eu lieu, le cycle peut reprendre.
♦ Ces systèmes permettent la surveillance d’aspects fondamentaux comme l’état des molécules avant,
pendant et après leur réplication : on appelle cela le « DNA damage Checkpoint », qui est un
mécanisme de surveillance des dommages de l’ADN, mais aussi un mécanisme qui contrôle en fin de
réplication de l’ADN que tout est bien en ordre pour pouvoir passer en phase G2.
♦ Il faut s’assurer lors de la mitose que l’ADN qui va être transmis aux 2 cellules filles soit correct sinon
cela peut provoquer des dégâts c’est-à-dire des morts cellulaires.
♦ De même, il existe un point extrêmement important qui est au moment de la métaphase : c’est le
bon alignement des chromosomes sur la plaque métaphysique, ceci permettant avant la séparation
des chromatides sœurs, qui est ce qu’on appelle le Mitotic checkpoint, qui vérifie que tous les
chromosomes sont bien alignés sur la plaque métaphasique, pour éviter que dans une cellule fille, il
y ait un nombre surnuméraire de chromosomes, et que dans l’autre cellule fille il y ait un nombre
moindre de chromosomes.
Quels le mode d’actions de la cyclone dépendante kinase
Dans les années 1987-1990, le régulateur universel de l’entrée en mitose : le MPF,
a été caractérisé.
Le MPF est une kinase cycline-dépendante (CDK) qui est associée à une cycline. Entre
1990 et 2000, d’autres cyclines-CDK ont été décrites chez l’Homme.
Sur cette douzaine de cyclines, 6 d’entre elles interviennent dans le contrôle direct du
déroulement du cycle cellulaire.
Les CDK forment des complexes hétérodimériques avec les cyclines, c’est-à-dire qu’il
va se former un complexe CDK-cycline constituant ainsi leur sous-unité régulatrice.
II
MODE D’ACTION DES KINASES CYCLINE-DÉPENDANTES (suite)
MODE D’ACTION DES KINASES CYCLINE-DÉPENDANTES (suite)
♦ Ces CDK s’associent avec une cycline pour former un complexe.
♦ La première à avoir été mise en évidence est la CDK1 associée à la cycline B, qui constitue le
MPF, celui-ci ayant des rôles extrêmement variés.
♦ Les CDK ne deviennent fonctionnelles que lorsqu’elles sont associées à une cycline.
♦ Les cyclines ne sont pas présentes dans tout le cycle : elles apparaissent puis disparaissent
brusquement à des moments précis du cycle, de façon périodique. C’est la disparition de
ces cyclines qui fait disparaître leur activité, et donc qui permet les passages ou le contrôle
du cycle cellulaire.
Quels sont les différente forme de la C.D.I.
Les CDK peuvent être sous forme activée ou désactivée, selon le fait qu’elles soient ou
non associées à leurs cyclines.
♦ Il existe des activateurs et des inhibiteurs des CDK, qui interviennent.
♦ Les CDK sont des sérine-thréonine kinases.
♦ Ce sont des enzymes qui catalysent la phosphorylation de protéines cibles, c’est-à-dire
qui vont agir sur leur substrat, jouant un rôle dans les évènements du cycle cellulaire,
mais aussi dans la fragmentation de l’enveloppe nucléaire, la compaction des
chromosomes, la réplication, l’avancement du cycle.
En quoi consiste l’activité des C.D.I.
Leur activité consiste à transférer un groupement phosphate de l’ATP sur une sérine ou
une thréonine présente dans les protéines cibles, à condition que ces acides aminés soient
dans une séquence d’acides aminés caractéristiques : les sérines et les thréonines sont
toujours prises dans un certain environnement, qu’on appelle les séquences consensus, qui
sont spécifiquement reconnues par l’enzyme.
Séquence consensus typique : SER-THR-PRO-X-ARG-LYS (sérine-thréonine-proline-
acide aminé quelconque- arginine-lysine).
♦ Ces séquences consensus sont les sites de reconnaissance des sérine-thréonine, qui
peuvent être phosphorylées, et permettre ainsi l’activation de ce substrat.
♦ Ce complexe cycline-CDK va agir par une phosphorylation des protéines : il existe grand
nombre de mécanismes physiologiques cellulaires qui passent par des phénomènes de
phosphorylation-déphosphorylation.
♦ Une fois que le substrat est phosphorylé, il va en résulter un changement de conformation
de la protéine phosphorylée, ce qui va lui conférer de nouvelles propriétés : soit activation,
soit inhibition, soit des changements de partenaires avec lesquels ces protéines
phosphorylées interagissent.
♦ Les cyclines n’ont pas d’activité enzymatique, ce sont des protéines qui régulent l’activité
enzymatique des CDK, de manière à ce qu’elles deviennent actives.
♦ Le cycle cellulaire est contrôlé par au moins 6 complexes cycline-CDK différents, qui
interviennent à des moments précis du cycle cellulaire.
♦ Chaque CDK va agir sur des protéines cibles qui sont des substrats bien définis.
♦ Au cours du cycle cellulaire, ces 6 complexes cycline-CDK vont intervenir à des endroits
différents.
♦ Ces complexes cycline-CDK vont assurer le bon déroulement du cycle cellulaire,
permettant le passage d’une phase à l’autre du cycle ainsi que la réalisation des
événements du cycle.
COMPLEXES CYCLINS-CDK
♦ Le cas de la cycline D associée à la CDK 4 et de la cycline D
associée à la CDK6, qui vont intervenir en phase G1.
♦ Ces deux associations cycline D – CDK4 et cycline D – CDK 6, vont
phosphoryler la protéine Rb (Retinoblastoma protein) et
l’inactiver, ce qui a pour effet de libérer des facteurs de
transcription EEF qui contrôlent l’expression de gènes
indispensables pour la transition entre la phase G1 et la phase S.
♦ Cela permet d’intervenir sur la synthèse d’autres cyclines, c’est-à-
dire sur la transcription de gènes codant pour d’autres cyclines
notamment la cycline E et la cycline A, qui interviendront
ultérieurement.
Cycline E / CDK 2
♦ La cycline E associée à la CDK2 qui interviennent en G1-S et qui
sont responsables du passage de la phase G1 à la phase S, en
phosphorylant la protéine du rétinoblastome Rb. Cette
intervention de la cycline E – CDK2 est très importante, car elle
induit la duplication du centrosome, comme l’ont montré des
expériences réalisées sur le génome.
Cycline A / CDK2
La cycline A associée à la CDK2, qui intervient pendant la phase S.
♦ Ce complexe va phosphoryler des substrats qui vont déclencher et
permettre d’entretenir la réplication de l’ADN, et l’inactivation d’un
certain nombre de facteurs de transcription de la phase G1.
♦ Il va donc y avoir un arrêt de la transcription de facteurs qui
intervenaient en phase G1. Ce complexe cycline A – CDK2 permet de
déclencher et maintenir la réplication de l’ADN.
♦ Ce complexe a aussi été montré comme étant le facteur qui induit la
duplication du centrosome (petit rappel : elle a lieu durant la phase S chez
les mammifères), et qui va permettre ainsi l’arrêt de la dégradation de la
cycline B, qui va ainsi pouvoir s’accumule
Cycline B / CDK 1
Cycline B / CDK 1 ♦ La cycline B associée à la CDK1, constitue le MPF (Mitosis Promoting
Factor) intervenant dans la transition entre la phase G2 et la phase
M, qui va permettre par phosphorylation de nombreux substrats, de
conduire à la progression de la mitose.
. MECANISMES DE REGULATION DES KINASES CYCLINES-
’activité des CDK est régulée. Elles sont présentes avant même d’intervenir.
Comment se fait-il alors qu’elles sont présentes, qu’elles vont intervenir ou
non ? Comment leur activité enzymatique est régulée (inhibition,
activation) ?
L’intervention des cyclines est importante dans ce dispositif, car les cyclines n’ont pas
d’activité enzymatique, c’est au moment où elles se lient aux kinases qu’elles vont
s’activer.
Premier mécanisme
de régulation des
CDK
Premier mécanisme
de régulation des
CDK
♦ Le complexe cycline- CDK est donc contrôlé par le cycle de synthèse
et de dégradation des cyclines qui leurs sont associés, et ceci tout au
long du cycle cellulaire.
♦ Il y a donc des mécanismes qui sont susceptibles de synthétiser les
cyclines au bon moment, et ainsi permettre l’activation du
complexe et donc de l’activité enzymatique des CDK.
♦ Cela constitue le 1er mécanisme de régulation des CDK.
Deuxième
mécanisme de
régulation des
CDK
Deuxième
mécanisme de
régulation des
CDK
♦ Il existe un certain nombre de protéines déphosphorylantes et de
protéines phosphorylantes qui permettent de compléter le contrôle
de l’activité de ces CDK.
♦ Nous verrons que ces phénomènes de phosphorylation peuvent
être soit activateurs, soit inhibiteurs de l’activité.
Troisième
mécanisme de
régulation des
CDK
Troisième
mécanisme de
régulation des
CDK
♦ Les CDKi sont des protéines susceptibles d’inhiber l’activité des
CDK, qui vont donc les réguler de façon uniquement négative.
♦ Ces CDK peuvent être activées par des phosphatases (comme la
phosphatase cdc25) ou par des kinases.
♦ Donc en plus de leur activation par l’association avec les cyclines, les
CDK peuvent être « encore plus » activées par des phosphatases
(cdc25) ou par des kinases.
MÉCANISMES DE RÉGULATION DES KINASES CYCLINE DÉPENDANTES
MÉCANISMES DE RÉGULATION DES KINASES CYCLINE DÉPENDANTES (suite)
♦ Les cyclines-CDK peuvent être soit activés, soit inhibés.
♦ C’est le cas des protéines inhibitrices CDKi, comme les protéines p16, p21, p27 qui vont agir
sur les complexes cyclines-CDK.
♦ Il y a aussi des protéines à activité enzymatiques susceptibles d’inhiber ces complexes : les
kinases, notamment la kinase Wee1 qui agit sur la CDK1 en phosphorylant les sites de
tyrosine et de thréonine spécifiquement situés en 15ème position pour la tyrosine et en
14ème position pour la thréonine.
♦ L’activation des CDK se fait par une modification de sa structure tridimensionnelle.
La molécule va alors avoir une activité enzymatique.
♦ Toutes les CDK ont une structure tridimensionnelle similaire caractérisée par l’existence de 2
sites (deux poches) de fixation : un site pour la fixation de la protéine cible, c’est-à-dire les
substrats spécifiques des complexes cycline-CDK sur lesquels il va y avoir une action, et un
autre site pour la fixation de l’ATP.
♦ D’autre part, les acides aminés tels que thréonine ou tyrosine, qui peuvent être modifiés,
vont jouer un rôle particulier.
Pour pouvoir avoir une certaine action, les CDK doivent avoir une certaine conformation : les
deux poches de fixation doivent être accessibles.
On peut globalement retenir 3 mécanismes qui sont extrêmement importants et qui interviennent
dans la régulation de l’activité des CDK :
On peut globalement retenir 3 mécanismes qui sont extrêmement importants et qui interviennent
dans la régulation de l’activité des CDK :
Les cyclines vont se lier aux kinases du cycle pour les rendre potentiellement actives.
L’activité de ces complexes cyclines-CDK peut être inhibée par phosphorylation d’acides
aminés : la phosphorylation de la thréonine, tyrosine.
L’activité de ces complexes peut être inhibée par des protéines inhibitrices comme les CDKi
(rôle important lors de la transition de la phase G1 et S).
Les activateurs ou les inhibiteurs vont induire des changements de conformation des sites
pour le substrat et pour l’ATP.
Les activateurs ou les inhibiteurs vont induire des changements de conformation des sites
pour le substrat et pour l’ATP.
C’est ce changement de conformation qui va permettre des modifications : soit d’activation, soit
d’inhibition.
Lorsque la CDKi, comme par exemple la protéine p21, va se lier à la cycline, elle va se mettre de
telle sorte qu’elle va bloquer le site de fixation de l’ATP.
Tandis que la protéine p16 va se lier à la CDK et empêche la fixation de l’ATP.
Les CDKi interviennent en se fixant sur la CDK de façon différente et ainsi aboutissant soit à
l’activation soit à l’inhibition.
MÉCANISMES DE SURVEILLANCE DU CYCLE CELLULAIRE
Il existe des mécanismes de surveillance qui contrôlent les 3 points majeurs du cycle
cellulaire.
Les trois points majeurs du cycle cellulaire : les transitions entre la phase G1 et la
phase S, entre la phase G2 et la phase M ; et enfin entre la métaphase et l’anaphase.
En plus des CDK, il existe toute une série de systèmes et de molécules qui permettent le
passage d’une phase à l’autre, permettant ainsi l’enchaînement les unes après les
autres des différentes phases du cycle.
Ceci nécessite des mécanismes de surveillance qui sont capables de potentiellement
détecter des problèmes.
En cas de problèmes, ils assurent l’arrêt du cycle cellulaire, afin que ces anomalies
ne se propagent pas tout au long de la vie de la cellule.
Ces mécanismes interviennent lorsqu’il y a des lésions de l’ADN, des anomalies de
la réplication (mécanisme de surveillance durant la phase S), et contrôlent
l’alignement des chromosomes sur la plaque métaphasique ainsi que la bonne
répartition des chromatides sœurs, la perte de chromosomes et de morceaux
d’ADN, etc.
Il y a ainsi un contrôle de la qualité du cycle cellulaire, et en cas de problème, il y a
réparation.
Si les réparations ne sont pas possibles, cela va conduire à des phénomènes
de mort cellulaire de sorte que la cellule ne transmette pas ses anomalies.
Sans ces contrôles s’il n’y avait que les CDK, les anomalies se propageraient, ce qui
conduirait à des pertes de chromosomes, d’ADN etc.… d’où la présence des
mécanismes de surveillance.
TROIS MÉCANISMES DE SURVEILLANCE IMPORTANTS
TROIS MÉCANISMES DE SURVEILLANCE IMPORTANTS
Trois mécanismes de surveillance importants :
● La transition G1-S qu’on appelle le DDCP
● La transition G2-M qu’on appelle le RCP
● La transition Métaphase-Anaphase qu’on appelle le MCP
DDCP : DNA Damage Checkpoint / RCP : Replication Checkpoint / MCP : Mitotic Checkpoint
Tous ces mécanismes qui vont être mis en jeu, sont des mécanismes extrêmement élaborés, qui
vont tous dans le même sens : le principe est de veiller à ce que les cellules filles héritent
exactement du même génome à la fin du cycle cellulaire. Ces mécanismes ont pour mission
principale de s’assurer que les cellules filles sont identiques d’un point de vue génétique à la cellule
mère. Cela permet ainsi de maintenir l’intégrité de l’ADN.
Point de
surveillance de
type DDCP :
Point de
surveillance de
type DDCP :
♦ La surveillance de l’intégrité de l’ADN qu’on appelle le DDCP n’est pas
réalisée lors d’un endroit unique du cycle, mais va s’effectuer tout au
long de l’interface. En effet, pendant toute la phase G1, la phase S, la
phase G2, ce système de surveillance vérifie que l’ADN n’est pas
endommagé.
♦ S’il y a des lésions de l’ADN, alors le cycle cellulaire s’arrête
pour permettre à l’ADN d’être réparé.
♦ Si la lésion est en S, alors il n’y aura pas de transition G1-S ; si la lésion est
en G2, alors il n’y aura pas de transition G2-M, la cellule ne rentrera alors
pas en mitose.
Point de
surveillance de
type RCP :
Il s’agit d’un mécanisme de surveillance qui surveille l’accomplissement
de la réplication de l’ADN.
♦ C’est un mécanisme qui intervient tout au long de la phase S et tout
au long de la phase G2.
♦ Tant que la réplication n’est pas correctement terminée ou qu’il y a
encore des défauts de réplication, il n’y aura pas de passage en mitose.
Point de
surveillance de
type MCP :
Point de
surveillance de
type MCP :
♦ Il s’agit de la surveillance de l’attachement correct des chromosomes sur
la plaque métaphasique au moment de la métaphase.
♦ Cela s’exerce précisément à 1 seul endroit dans le cycle cellulaire, au cours
de la métaphase jusqu’à ce que le dernier chromosome ait atteint la
plaque métaphasique.
♦ Il y a à ce moment, un point de contrôle qui vérifie que les chromosomes
sont bien attachés sur la plaque métaphasique, que les chromatides sont
bien répartis de part et d’autre de la plaque métaphasique, de sorte que
la transition métaphase-anaphase puisse avoir lieu, permettant un
équilibre dans la répartition des chromosomes dans chacune des 2 cellules
filles.
Ces mécanismes de surveillance font intervenir des molécules différentes des cyclines-CDK.
♦ Parmi ces molécules, on retrouve les kinases, capables de se lier à l’ADN.
♦ Il a été mis en évidence un certain nombre de pathologies avec des patients chez lesquels
cette kinase qui se lie à l’ADN est mutée, ce qui fait que les systèmes de surveillance de
contrôle du site sont défaillants.
Point de
surveillance
de type DDCP :
Point de
surveillance
de type DDCP :
♦ Si l’ADN est endommagé, il y a blocage de transition entre la phase G1 et
la phase S, par un système qui est le DDCP.
♦ Ces mécanismes aboutissent à un certain nombre de phénomènes de
dégradation, ce qui permet aux mécanismes de réparation
d’intervenir.
♦ Par exemple, l’intervention de la protéine p53 qui induit la transcription
d’enzymes qui induisent la réparation de l’ADN.
♦ Dans un certain nombre de cancers, la protéine p53 est mutée, elle ne
permet donc plus la transcription d’enzymes de réparation de l’ADN, et
donc l’ADN reste lésé.
Point de
surveillance
de type RCP :
Point de
surveillance
de type RCP :
♦ Ce sont des mécanismes qui assurent le passage en mitose.
♦ S’il y a blocage de la transition entre la phase G2 et la phase M : il y a
contrôle avant le passage en phase M.
♦ Il n’y a pas de passage en mitose tant que les lésions de l’ADN ne sont
pas réparées, et tant que les lésions la taille de la cellule n’a pas été
contrôlée.
♦ Plusieurs types de réponses peuvent intervenir, notamment la
phosphorylation de la protéine cdc25, qui entraîne sa séquestration
dans le cytoplasme et qui va l’éloigner de son substrat qui est la CDK 1.
♦ Dans ce cas-là, il va y avoir un complexe cycline B – CDK1 qui va garder ses
phosphorylations inhibitrices et qui reste donc bloqué.
♦ Si l’ADN est lésé encore ou si la réplication n’est pas achevée,
l’activation de plusieurs voies inhibitrices vont permettre d’empêcher
l’entrée en mitose.
Point de
surveillance
de type MCP
C’est un mécanisme fréquemment observé dans les cellules qui permet de
vérifier que tous les chromosomes sont bien alignés sur la plaque
métaphasique avant le déclenchement de l’anaphase.
♦ Normalement à l’anaphase, les chromatides sœurs se séparent par
l’intervention de la séparase, qui est une protéine capable de détruire les
protéines de liaison des deux chromatides sœurs appelées cohésines.
♦ Tant que tous les chromosomes métaphasiques ne sont pas correctement
attachés au fuseau par leurs kinétochores, le système est bloqué. Il suffit
qu’un seul chromosome ne soit pas attaché pour bloquer le système. Il y a
alors la séparase qui est inhibée par la sécurine.
♦ C’est lors de la destruction de la sécurine qu’il va y avoir une levée
d’inhibition de la séparase pouvant conduire à la dégradation des
molécules de cohésines.
♦ Cette destruction de la sécurine est sous la dépendance de la molécule APC
(Anaphase Promoting Complex
Point de
surveillance
de type MCP
(suite) : L’APC
19 sur 23
Université
Sorbonne Paris Nord
III. MÉCANISMES DE SURVEILLANCE DU CYCLE CELLULAIRE
TROIS MÉCANISMES DE SURVEILLANCE IMPORTANTS (suite)
Point de
surveillance
de type MCP
(suite) :
♦ L’APC est une protéine ubiquitine ligase, qui est active lorsqu’elle
est associée à une protéine Cdc20, mais qui reste inhibée par la
protéine Mad2.
♦ Il y a donc un système de maintien de l’inhibition par une protéine
Mad2.
♦ Tant que les chromosomes ne sont pas tous correctement
attachés, la protéine Mad2 empêche la désinhibition/activation de
la protéine séparase.
♦ Tant que le kinétochore n’est pas correctement attaché au
fuseau, un signal inhibiteur est envoyé –> blocage de l’activation
de l’APC/Cdc20. Ce signal passe par la protéine Mad2.
♦ Tant qu’il n’y a encore qu’un seul kinétochore mal attaché, ceci a
pour conséquence la liaison de Mad2 sur le complexe APC/Cdc20,
et ainsi son inhibition.
♦ Une fois que tous les kinétochores sont attachés, Mad2 n’est plus
activée, elle ne peut plus inhiber le complexe qui devient donc
actif, ce qui permet la destruction de la sécurine, et donc la
séparation des chromatides par la dégradation de la cohésine.
♦ Ce point de contrôle est un point fondamental, puisque tant qu’il
reste des chromosomes non attachés au fuseau, tout ceci empêche
la séparation des chromatides sœurs et donc l’anaphase ne peut
pas débuter.
♦ C’est donc un moment un peu brutal dans la cellule. Une fois que
tous les chromosomes sont sur la plaque métaphasique, il y a
donc ce mécanisme qui va activer la séparase, qui va dégrader les
cohésines, et à ce moment-là, les chromatides vont pouvoir
rejoindre chacun des 2 pôles de la cellule.
LA MITOSE
LA MITOSE
♦ La mitose est la transition entre la phase G2 et la phase M.
♦ Elle est sous le contrôle du complexe cycline B – CDK 1, c’est-à-dire le MPF.
♦ On observe que la cycline B est synthétisée pendant une longue période du cycle.
♦ C’est lorsqu’il y a suffisamment de cyclines B, qu’elles s’associent aux CDK 1. Les complexes se
forment progressivement.
♦ La cycline B s’accumule pendant toute la phase S et G2, ce qui conduit à une augmentation de
façon graduelle du complexe, au fur et à mesure que la cellule va s’approcher de la mitose.
♦ La CDK1 va alors être phosphorylée sur la thréonine 161 par un assemblage cycline H/CDK7.
♦ Tout ceci restant inactif parce qu’on a toujours nos deux acides aminés : la tyrosine 15 et la
thréonine 14, qui sont toujours phosphorylés (par la protéine Wee1).
♦ Quand la cellule va atteindre la fin de la phase G2, donc toujours un moment avant l’entrée
en mitose, la cellule contient un abondant stock de cycline B – CDK1, qu’on appelle un stock
de pré-MPF inactif mais qui est prêt à agir dès qu’il va y avoir la déphosphorylation de ces
groupes.
♦ Ce qui va permettre l’activation du MPF, qui va donc pouvoir agir sur l’entrée en mitose.
♦ Ce pré-MPF est en fait un assemblage de cycline B – CDK 1, avec la CDK1 qui est phosphorylée
sur sa thréonine 161, thréonine 14 et sur sa tyrosine 15.
♦ C’est un système particulier, car la cycline B est synthétisée de façon permanente, mais à un
certain moment, elle va être dégradée. C’est notamment ce qui va permettre la sortie de la
mitose.
MITOSE (suite)
♦ Le MPF
MITOSE (suite)
♦ Le MPF qui est le facteur permettant l’entrée en mitose est aussi le facteur qui va
permettre la sortie en mitose, car à un moment donné de la mitose, la cycline B va être
dégradée.
♦ En étant dégradée, elle va inactiver la CDK et à ce moment-là, comme c’était le MPF qui
permettait le maintien de la poursuite de la mitose, la dégradation de la cycline B va
provoquer la sortie de mitose et le passage de la cellule de la phase M à la phase G1 des
2 cellules filles.
Protéines cibles
du MPF
Protéines cibles
du MPF
Parmi les mécanismes qui font entrer la cellule en mitose, il y a l’effet du MPF, qui
va agir sur de très nombreuses protéines qui sont :
▪ Les condensines
▪ Les histones (notamment H1 et H3 jouant sur la condensation de l’ADN)
▪ Les lamines (désorganisation de l’enveloppe nucléaire)
▪ Les MAP (réorganisation du cytosquelette)
▪ Les APC (dégradation de la sécurine)
LA PROTÉINE P53 « GARDIEN DU GÉNOME »
La protéine p53 est surnommée le « gardien du génome », car c’est
une protéine de surveillance de l’intégrité de l’ADN.
Elle est exprimée tout au long du cycle cellulaire, mais avec un taux
d’expression qui reste relativement faible, du fait de sa dégradation rapide.
Dans la quantité de protéines que l’on peut trouver dans une cellule, il y a plusieurs
paramètres tels que la vitesse de synthèse, sa durée de vie, et sa vitesse de
dégradation.
C’est une protéine nucléaire qui a un certain nombre de fonctions et qui agit
notamment comme facteurs de transcription, c’est aussi une endonucléase,
qui participe à la réparation de l’ADN.
Si l’ADN est lésé ou s’il y a des problèmes de réplication qui ne sont pas
terminés, il va y avoir un certain nombre d’activation de plusieurs voies
inhibitrices du complexe cycline B/CDK1, donc du MPF, qui permettent
d’empêcher l’entrée en mitose.
I. LA PHASE G0
I. LA PHASE G0
♦ Parmi les différentes phases du cycle cellulaire, il y a une phase supplémentaire appelée phase
G0, qui est une phase de quiescence dans laquelle peuvent entrer les cellules.
♦ A la fin de la mitose, lorsque les cellules quittent la mitose, elles peuvent entrer en phase G0, qui
est une phase d’attente ou de non-division.
♦ Cette phase G0 peut durer plusieurs semaines.
♦ C’est une phase pendant laquelle les cellules ne se divisent plus.
♦ Par exemple, les neurones différenciés sont des cellules qui ne se divisent plus et donc sont en
phase G0.
♦ C’est le cas chez un organisme adulte pour un très grand nombre de cellules, il n’y a guère que
des cellules spécialisées comme les cellules souches hématopoïétiques, ou les cellules souches de
l’épithélium intestinal qui elles, gardent une capacité de prolifération active, sinon les autres
cellules sont dans des phases de prolifération très réduites, voire même en G0.
♦ Les cellules qui sont en phase G0 sont au repos, c’est-à-dire qu’il n’y a pas de réplication, pas
de mitose.
♦ Leur cytoplasme ne contient pas de cycline, car il existe un facteur qui est un facteur de
transcription E2F qui est maintenu inactif car il est lié à la protéine Rb et donc ça maintient un
système qui fait que la cellule ne va pas poursuivre en G1.
♦ La cellule reste ainsi en G0, en dehors du cycle cellulaire.
♦ Si ces cellules en G0 sont stimulées notamment par des facteurs mitogéniques qui viennent de
l’extérieur, elles peuvent retourner dans le cycle cellulaire à l’endroit où elles l’avaient quitté.
♦ Ces facteurs mitogéniques venant de l’extérieur, sont reconnus par des récepteurs sur les
cellules, ce qui va induire une transmission d’informations à l’intérieur de la cellule, qui va
provoquer le retour de la cellule en G1. La cellule synthétise alors tous les facteurs nécessaires,
ce qui permet de nouveau la phase S, G2 etc… pour permettre la reprise du cycle cellulaire.
GÈNES « SUPPRESSEURS DE TUMEURS »
GÈNES « SUPPRESSEURS DE TUMEURS »
♦ Par des analyses moléculaires de tumeurs humaines, il a été montré que les
protéines régulatrices du cycle cellulaire sont fréquemment mutées.
♦ On peut observer que des surexpressions de protéines qui normalement sont des protéines
stimulatrices de la prolifération, telles que les cyclines, par exemple la cycline D dans le cas
du cancer du sein, conduisent à l’apparition de tumeurs. Il peut s’agir aussi de perte
d’expression, d’inactivation de protéines, qui normalement sont des freins du cycle cellulaire
(mutations des CDKi, de Rb).
♦ Parmi tous ces gènes mutés dans les cancers, se trouvent notamment des gènes
« suppresseurs de tumeurs », dont le rôle normal dans une cellule saine, est de freiner la
prolifération des cellules lorsqu’elles sont mutées.
♦ L’inhibition ou l’absence de ces protéines conduit à la prolifération incontrôlable observée
dans certaines tumeurs.
♦ C’est le cas de la protéine du rétinoblastome Rb, de p53, de certaines protéines virales
comme les protéines de type papillomavirus ou sv40.
La protéine p53
La protéine p53
♦ La protéine p53 freine la prolifération en stimulant la synthèse d’un
inhibiteur qui est la protéine p21.
♦ Si p53 est non fonctionnelle, c’est-à-dire mutée, la protéine p21
est absente et le cycle cellulaire n’est pas arrêté par inhibition du
complexe cycline-CDK et donc la prolifération s’effectue sans
frein.
♦ Le nombre de cellules augmente donc, car sans p53, les cellules
présentant des anomalies qui ne peuvent pas être réparées ne
sont pas dirigées vers un système de mort cellulaire par apoptose.
Les reactions au vison âgé des carbonyles
Comme indiqué précédemment, les dérivés carbonylés ont des protons acides
en α, qui est dû à la présence du groupement carbonyle qui a un effet
électroattracteur.
En milieu acide le carbonyle est
en équilibre avec sa forme énol :
En milieu basique, la base peut attaquer le proton
acide grâce à l’effet électroattracteur du
groupement carbonyle, conduisant à la formation
d’un carbanion. Ce dernier est conjugué à la
fonction carbonyle, ce qui nous permet d’écrire
une forme mésomère. En observant les deux
formes mésomères, on constate deux sites
nucléophiles pour ce carbanion :
♦ Le premier est le carbone portant la
charge “
-
”
♦ Le second est l’oxygène portant la charge
Les réactions au voisinage des carbonyles (suite)
Halogénations
Les réactions au voisinage des carbonyles (suite)
Halogénations
♦ Il y a deux modes de catalyse pour la réaction d’halogénation.
o Soit une catalyse en milieu acide.
o Soit une catalyse en milieu basique.
♦ Le produit de la réaction sera différent en fonction du milieu.
En milieu acide, l’halogénation se fait via la forme énol qui sont en équilibre avec
la forme cétone. L’énol se comporte alors comme une double liaison pour réagir
avec le dibrome (Br2) : on obtient ainsi une mono-halogénation en α de la cétone
(la réaction s’arrête à ce stade mono-halogénation).
Les réactions au voisinage des carbonyles (suite)
Halogénation
En milieu basique il est très difficile de s’arrêter à la mono-halogénation
sur 26
I. LES FONCTIONS DIVALENTES
A. Les dérivés carbonyles (suite)
Les réactions au voisinage des carbonyles (suite)
Halogénation
En milieu basique il est très difficile de s’arrêter à la mono-halogénation.
♦ La première étape est une réaction de déprotonation du proton en α de la
cétone pour former un carbanion nucléophile qui pourra réagir avec Br2,
produisant ainsi un composé mono-halogéné. Ce produit mono-halogéné
possède des protons acides influencés par le carbonyle et l’effet
électroattracteur du brome.
♦ Le produit mono-halogéné devient à nouveau substrat de la base. Les
protons sont plus acides que le produit de départ, permettant à la base de
se déprotoner à nouveau pour former un carbanion. Ce carbanion réagit
ensuite avec Br2 pour donner le composé dibromé. Le composé dibromé
possède également un proton plus acide.
♦ La base réagit à nouveau avec le dérivé dibromé pour former un carbanion
dibromé qui, à son tour réagit avec Br2 et donner un dérivé tribromé. Ce
dernier ne possède plus de protons disponibles, mettant fin à la réaction.
♦ En raison de l’augmentation de l’acidité due à la présence des différents
halogènes, il sera très difficile de s’arrêter au produit intermédiaire, et la
réaction ne pourra être interrompue qu’au niveau du dérivé tribromé.
♦ Il faudra 3 équivalents de Br2 en milieu basique pour parvenir à la
formation du dérivé tribromé (peu stable).
♦ Si en milieu basique, on utilise un équivalent de Br2 on obtiendra un
mélange de produits.
Les dérivés tribromés v
Les dérivés tribromés vus précédemment subissent en milieu basique une réaction de
coupure pour former un acide carboxylique, c’est la réaction haloforme. Cette réaction
n’est possible que pour des méthylcétones. Elle se produit dans un pKa entre 15 et 20. Le
produit formé est obtenu par une réaction d’addition-élimination suivi d’une étape de
protonation en milieu H+.
Réactions des
énolates sur les
dérivés
halogènes
Dans cette réaction il faudra utiliser des bases susceptibles de déprotoner
les protons en α sur le carbone du carbonyle à savoir :
o L’hydrure de sodium (NaH),
o L’amidure de sodium (NaNH2)
Réactions des
énolates sur les
dérivés
halogènes
o Le tert-butylate de potassium(tBuOK).
♦ C’est le proton le plus acide qui sera déprotoné en premier. On formera
alors un carbanion qui, en tant que nucléophile, pourra réagir avec des
dérivés halogénés via des réactions de substitution nucléophile. Il s’agit
d’un mécanisme SN2.
♦ Dans le cas particulier des cétones et des aldéhydes, on appelle cela une
réaction de C-alkylation. La substitution se produit et peut se répéter en α
ou α’ sur le carbone du C=O, en fonction des conditions réactionnelles.
Aldolisation
(Aldéhyde)
♦ Elle se fait en milieu basique (possible aussi en milieu acide) et permet
d’agrandir la chaîne carbonée. Elle fonctionne aussi bien avec des
aldéhydes qu’avec des cétones, c’est une réaction d’autocondensation.
♦ La première étape est une réaction acide-base (base-carbonyle) pour
conduire à la formation du carbanion.
♦ La seconde étape est l’utilisation des propriétés nucléophiles (addition
nucléophile) de ce carbanion sur un deuxième aldéhyde pour former un
aldol (on a ainsi créé une liaison C-C et une fonction alcool):
Cétolisation
(Cétone)
Cétolisation
(Cétone)
♦ Dans une réaction de cétolisation, c’est toujours le même principe
d’autocondensation, simplement les cétones sont moins réactives que les
aldéhydes.
♦ La première étape est la même que précédemment, la base réagit avec le
proton en α du groupement carbonyle, ainsi il y a formation du carbanion.
Ce dernier s’additionne via une addition nucléophile sur une deuxième
molécule de cétone pour conduire à la formation d’un cétol.
♦ La cétolisation est une réaction équilibrée.
♦ La cétolisation est défavorable sur le plan thermodynamique. On peut
poursuivre la réaction par une étape de déshydratation : la crotonisation
(milieu H+ et 180° sont nécessaires)
Mécanisme catalyse-basique
Déprotonation
du dérivé
carbonylé
Mécanisme catalyse-basique
Déprotonation
du dérivé
carbonylé
♦ Dans cette 1ère étape, la base attaque le proton pour former un carbanion.
Le proton est acide, car on peut en écrire une forme mésomère, qui
stabilise la base. L’écriture de la forme mésomère permet donc de
stabiliser la base.
Mécanisme catalyse-basiques Attaque
nucléophile de
l’énolate sur le
dérivé
carbonylé
Attaque
nucléophile de
l’énolate sur le
dérivé
carbonylé
♦ Dans la 2ème étape, les propriétés nucléophiles du carbanion sont
utilisées. En effet, il attaque le carbonyle sur son électrophile, entraînant
la formation d’un alcoolate.
Réaction
acido-basique
Réaction
acido-basique
♦ L’alcoolate est reprotoné pour former un alcool et on obtient ainsi un
aldol ou cétol en fonction de la nature du réactif de départ.
♦ Dans tous les cas, pour une réaction d’aldolisation ou cétolisation, il
fautdes protons acides sur le carbone en α.
Les acides carboxyliques
1. Groupement carboxylique
Les acides carboxyliques
1. Groupement carboxylique
♦ Le groupement carboxylique RCO2H est caractéristique des acides carboxyliques.
Le carboxyle présente une liaison σ et une liaison π pour former la double liaison
C=O
Une liaison simple (liaison σ) C-OH
♦ Le carbone ayant une liaison double est ainsi hybridé sp2 et a une géométrie plane
♦ Les liaisons C=O et C-O sont polarisées.
♦ La somme des moments dipolaires est non nulle donc les carboxyles sont des molécules polaires.
II. LES FONCTIONS TRIVALENTES
A. Les acides carboxyliques (suite)
2. Les réactions de la liaison OH
II. LES FONCTIONS TRIVALENTES
A. Les acides carboxyliques (suite)
2. Les réactions de la liaison OH
Généralités
♦ Les acides carboxyliques sont des acides capables d’être déprotonés dans
l’eau, formant ainsi un carboxylate + dihydrogène.
♦ La constante d’acidité (Ka) pour un acide carboxylique est donnée par la formule
suivante :
♦ Les pKa, si R est donneur, sont de l’ordre de 4 à 5. Les acides carboxyliques,
comme les alcools, réagissent avec les métaux :
C’est une réaction d’oxydoréduction dont les produits sont le
carboxylate + dihydrogène
Les réactions sur le carbone du carbonyle
Influence des
catalyses
acides
, Les réactions sur le carbone du carbonyle
Influence des
catalyses
acides
♦ Le carbone d’un acide carboxylique est électrophile. Ce carbone est substitué par
deux oxygènes plus électronégatifs. L’électrophile est moins importante car
l’hydroxyle est conjugué au C=O. Le doublet de l’oxygène a un effet donneur
d’électrons.
♦ Pour faire réagir un acide carboxylique, il faut utiliser un catalyseur acide.
♦ La réaction acide base se fait exclusivement sur le C=O du carbonyle. Cette
réaction acide-base aboutit à la formation d’un oxonium qui est conjugué au
deuxième hydroxyle.
♦ On peut donc écrire 3 formes de résonances, ce qui signifie que l’acide est
faible.
Si L’acide est faible donc stable alors la base (doublet sur le carbonyle) est
forte. C’est pourquoi la réaction aura lieu quasi exclusivement sur ce C=O.
réactions sur le carbone du carbonyle Réactions
empêchées
♦ Si on a un acide carboxylique encombré, la réaction peut être empêchée
Exemple : acide carboxylique portant un groupement tert-butyl
♦ Dans ce cas, on peut observer la réaction acide base sur l’hydroxyle du
carboxyle. On obtient donc une forme protonée avec formation d’un
hydroxonium qui peut libérer une molécule d’eau pour conduire à la
formation d’un acylium
réactions sur le carbone du carbonyle (suite)
Estérification
avec les alcools
réactions sur le carbone du carbonyle (suite)
Estérification
avec les alcools
♦ La réaction d’estérification (réaction précédemment vue) est une
réaction entre un acide carboxylique et un alcool pour former un ester.
C’est une réaction totalement équilibrée qui nécessite un catalyseur
(acide FORT) tel que H2SO4.
Obtention
d’halogénures
acides
Obtention
d’halogénures
acides
♦ La formation de chlorure d’acide est homologue à la réaction
d’halogénations des alcools. Pour obtenir les chlorures d’acides, on
utilise les agents halogénants vus dans le cours sur les alcools. Il s’agit de
la même réaction, il suffit de remplacer l’hydroxyle par le chlore. Les
agents halogénants que l’on peut utiliser sont :
o SOCl2 : le chlorure de thionyle
o PCl3 : le trichlorure de phosphore
o PCl5 : le pentachlorure de phosphore.
o Le chlorure d’oxalil COCL2 peut aussi être utilisé.
♦ Cette réaction est extrêmement efficace pour augment la réactivité des
acides carboxyliques, permettant d’obtenir un dérivé d’acide.
La réduction des acides carboxyliques
Hydrogénations
catalytiques
La réduction des acides carboxyliques
Hydrogénations
catalytiques
♦ Les acides carboxyliques (COOH) sont les formes les plus oxydées
d’alcools primaires, il est donc possible de les réduire par hydrogénation
catalytique, qui est un processus difficile. C’est pourquoi, l’utilisation
d’un catalyseur et le chauffage à 200° sont nécessaires.
Utilisation
d’ions
hydrures H-
Utilisation
d’ions
hydrures H-
♦ On a tendance à utiliser des ions hydrures pour réduire les acides
carboxyliques. Pour cela, on prendra NaBH4 (borohydrure de sodium)
ou LiaAlH4 (hydrure de lithium aluminium). Le produit de réaction
après hydrolyse sera l’alcool primaire.
Les dérivés des acides carboxyliques
Généralités
Les dérivés des acides carboxyliques
Généralités
♦ Ce sont des composés qui, par hydrolyse régénèrent l’acide carboxylique. Il
faut que Y soit différent de H (sinon formation d’un aldéhyde), de R (sinon
formation d’une cétone) et Ar (sinon formation d’une cétone aromatique.
Les dérivés des acides carboxyliques (suite)
Réactions sur
le carbonyle
Les dérivés des acides carboxyliques (suite)
Réactions sur
le carbonyle
♦ Ces réactions sont des substitutions nucléophiles par un mécanisme d’addition-
élimination.
♦ Le carbone dans les dérivés d’acides est très électrophile, ce qui lui permet de
réagir avec un nucléophile via une réaction d’addition. On passe alors par un
intermédiaire tétraédrique instable, car sur la même molécule, on a possibilité
de former une double liaison.
♦ Cela est dû à la présence d’un groupe partant ; c’est donc une réaction de béta-
élimination. On formera ainsi une liaison double carbone-oxygène et une
liaison carbone-nucléophile.
Rappel : Un composé nucléophile est caractérisé par un excès d’électrons, il sera
donc attiré par les charges positives.
Réactivité B. Les dérivés des acides carboxyliques
Un dérivé d’acide conduit à un acide carboxylique par hydrolyse. Cependant la
réactivité varie en fonction du dérivé d’acide vis-à-vis de l’hydrolyse.
Chlorures d’acide : composés les plus réactifs
Anhydrides d’acide
Esters
Amides : les moins réactifs
♦ Plus les molécules sont stables, plus l’hydrolyse sera difficile. Ainsi, une catalyse
acide ou basique est nécessaire pour esters et amides, mais pas pour les
chlorures d’acide et les anhydrides d’acide.
Les dérivés des acides carboxyliques (suite)
Hydrolyse des
chlorures
d’acides et des
anhydrides
Les dérivés des acides carboxyliques (suite)
Hydrolyse des
chlorures
d’acides et des
anhydrides
♦ Dans les 4 familles de dérivés d’acides (voir tableau des généralités), la
réactivité vis-à-vis de l’hydrolyse diffère.
♦ Les chlorures d’acyles sont hydrolysés en présence d’eau pour conduire à la
formation d’acide carboxylique (benzoïque) et de HCl. Les chlorures
d’acyles sont instables en présence d’eau :
♦ De la même manière, l’hydrolyse des anhydrides d’acides conduit à la
formation d’un acide carboxylique
Anhydride d’acide qui, en présence d’eau, donne 2 acides carboxyliques.
Les dérivés des acides carboxyliques (suite)
Hydrolyse des esters
En milieu acide En milieu basique
Les dérivés des acides carboxyliques (suite)
Hydrolyse des esters
En milieu acide En milieu basique
♦ En ce qui concerne les esters, ils sont
beaucoup moins réactifs, il faudra donc
des catalyseurs pour les hydrolyser.
♦ En milieu acide, la réaction d’hydrolyse est
la réaction inverse de l’estérification.
C’est une réaction complètement
équilibrée qui mène à la formation d’un
acide carboxylique et d’un alcool.
Le catalyseur utilisé est l’acide
sulfurique (H2SO4 dilué).
♦ Toujours chez les esters, l’hydrolyse en milieu
basique s’appelle une réaction de
saponification. C’est une réaction d’addition-
élimination et totale.
♦ La première réaction est une addition
nucléophile.
♦ Elle conduit à la formation d’un carboxylate
et d’un alcool.
Les dérivés des acides carboxyliques (suite)
Hydrolyses des amides
En milieu
acide
Les dérivés des acides carboxyliques (suite)
Hydrolyses des amides
En milieu
acide
♦ Les amides peuvent être hydrolysés en milieu acide :
o 1ère étape : réaction acide-base d’activation électrophile.
Un amide possède deux sites basiques :
Le doublet sur l’oxygène
Le doublet sur l‘azote.
♦ La réaction se fait exclusivement sur le doublet de l’oxygène. En effet le doublet de
l’azote est conjugué au CO diminuant la basicité. Ainsi, sous forme protonée de
l’amide, on observe un hybride de résonance chargé positivement. Si on écrit les
deux formes mésomères, on remarque que la forme acide est stabilisée et donc
que sa base conjuguée est plus forte.
o 2ème étape : le nucléophile (H2O) va attaquer le site carboné électrophile
Obtention d’un intermédiaire tétraédrique instable.
o 3ème étape : Etape de prototrophie : Réaction acide-base intramoléculaire de
l’amine (basique) avec le proton de l’hydroxonium : Le doublet de l’azote ne
sera plus conjugué. Formation de l’ammonium.
o 4ème étape : L’ammonium subit une réaction de béta-élimination.
♦ Formation d’acide carboxylique et libération de l’ammoniac.
♦ De même, les amides comme les esters sont peu réactifs (donc plus stables). Il
est donc nécessaire d’utiliser un catalyseur et un chauffage (pour les amides
spécifiquement). En milieu acide, l’amide réagit avec un proton H+ pour former
un alcool.
Les dérivés des acides carboxyliques (suite)
Hydrolyses des amides (suite)
En milieu
basique
Les dérivés des acides carboxyliques (suite)
Hydrolyses des amides (suite)
En milieu
basique
♦ On peut réaliser cette hydrolyse en milieu basique. Le nucléophile utilisé est HO-
,
suffisamment nucléophile pour attaquer la fonction amide. Ainsi HO- s’additionne
pour obtenir un intermédiaire tétraédrique=réaction équilibrée.
♦ Une deuxième molécule de HO- est utilisée pour déprotoner cet intermédiaire
tétraédrique, obtenant alors un dianion instable comme intermédiaire réactionnel.
♦ Ce dernier réagit immédiatement pour former une double liaison carbone-oxygène,
c’est une béta-élimination.
♦ Ensuite, on a libération d’un groupe partant NH2- instable dans le milieu, qui réagit
immédiatement avec H2O pour former : un carboxylate, un groupe partant de
l’ammoniac et la base conjuguée HO-
♦ Les deux réactions d’hydrolyse des amid
, C. Les réactions de conversions des chlorures d’acyles
C. Les réactions de conversions des chlorures d’acyles
♦ Les chlorures d’acyles sont les composés les plus réactifs. Ils peuvent être transformés en
anhydride d’acide, en ester et en amide.
Conversion
en anhydride
d’acide
Conversion
en anhydride
d’acide
♦ Ici la réaction consiste à ajouter un chlorure d’acyle et un carboxylate,
obtenant ainsi un anhydride d’acide via une réaction d’addition-élimination :
1ère étape : addition nucléophile du carboxylate sur le carboxyle du chlorure
d’acide.
Obtention d’un intermédiaire tétraédrique
2ème étape : cet intermédiaire subit une réaction de béta-élimination
Formation d’un anhydride et libération d’un ion chlorure
♦ 2ème exemple : Utilisation de ces composés en série aromatique. La réaction
est tout aussi efficace malgré le chlorure d’acide moins réactif en raison de la
conjugaison avec le cycle aromatique.
♦ Mélange d’un chlorure d’acide de benzoyle en présence d’un carboxylate
o Formation d’un anhydride d’acide aromatique dissymétrique: 2 sites
réactionnels (2 carbones électrophiles)
Les réactions de conversions des chlorures d’acyles (suite)
Conversion
en ester
Les réactions de conversions des chlorures d’acyles (suite)
Conversion
en ester
♦ Un ester se forme lorsqu’un alcool réagit avec un chlorure d’acyle : c’est une
réaction d’addition-élimination.
o 1ère étape: addition nucléophile de l’alcool sur le CO du carboxyle
Obtention d’un intermédiaire tétraédrique
o 2ème étape : cet intermédiaire subit une réaction de béta-élimination
Formation de l’ester et libération d’un ion chlorure
♦ Chlorure d’acide dérivé de cyclohexane : réaction possible et efficace.
o Addition de méthanol en présence d’un chlorure d’acide
Obtention de l’ester correspondant
Remarque :
Si on veut accélérer la réaction : Utilisation d’une amine tertiaire tel que
Pyridine
Triéthylamine
Les réactions de conversions des chlorures d’acyles (suite)
Conversion
en amide
Les réactions de conversions des chlorures d’acyles (suite)
Conversion
en amide
♦ Cette réaction consiste à additionner soit de l’ammoniac (NH3) pour obtenir un
amide primaire soit une amine primaire pour obtenir un amide secondaire. Il
s’agit d’une réaction addition-élimination
o 1ère étape : addition nucléophile de l’ammoniac sur le carboxyle du chlorure
d’acide.
Obtention d’un intermédiaire tétraédrique
o 2ème étape : cet intermédiaire subit une réaction de béta-élimination.
Formation d’un amide primaire et libération d’un ion chlorure.
Remarque : Dans le cas de la formation des amides on utilisera deux équivalents
d’amines afin de piéger HCl. On pourra aussi utiliser une amine tertiaire tel que :
o Pyridine
o Triéthylamine
♦ Utilisation d’une amine primaire aromatique qui est moins réactive du fait de la
présence du cycle aromatique. Le doublet est conjugué au cycle aromatique et
est donc moins disponible.
1ère étape : addition nucléophile de l’amine primaire sur le carboxyle du
chlorure d’acide.
Obtention d’un intermédiaire tétraédrique
2ème étape : cet intermédiaire subit une réaction de béta-élimination
Formation d’un amide secondaire et libération d’un ion chlorure.
Les réactions de conversions des chlorures d’acyles (suite)
Conversion en
amide (suite
Les réactions de conversions des chlorures d’acyles (suite)
Conversion en
amide (suite)
♦ Utilisation d’une amine secondaire pour synthétiser des amides tertiaires.
o 1ère étape : addition nucléophile de l’amine secondaire sur le chlorure
d’acide
Obtention d’un intermédiaire tétraédrique
o 2ème étape : cet intermédiaire subit une réaction de béta-élimination
Formation d’un amide tertiaire
♦ Dans ces trois cas pour capter HCl on peut utiliser :
Deux équivalents d’amine
On rajoute une amine tertiaire
Les réactions des anhydrides d’acide
Alcoolyse
Les réactions des anhydrides d’acide
Alcoolyse
♦ Les anhydrides d’acides sont moins réactifs que les halogénures. On ne pourra
jamais synthétiser un halogénure d’acide à partir d’un anhydride. En revanche
la synthèse d’ester est possible.
♦ Cette réaction consiste à transformer un composé chimique via une
interaction avec un alcool. Ici l’interaction d’un anhydride avec le méthanol
(alcool) aboutira à la formation d’un acétate de méthyle.
♦
♦ 1ère étape : addition nucléophile de l’alcool sur l’anhydride
Obtention d’un intermédiaire tétraédrique
♦ 2ème étape : cet intermédiaire subit une réaction de béta-élimination
Formation d’un ester et libération d’acide carboxylique.
● Si on utilise un anhydride symétrique les deux carbonyles sont
équivalents, cela conduira au même produit.
● En revanche si on utilise un anhydride di-symétrique les deux carbonyles
seront différents, on obtiendra un mélange de produit.
Les réactions des anhydrides (suite)
Aminolyse
Les réactions des anhydrides (suite)
Aminolyse
♦ Les anhydrides d’acides réagiront avec des amines ou de l’ammoniac
pour conduire à la formation d’amides, c’est une réaction d’addition-
élimination.
♦ 1ère étape : L’amine ou l’ammoniac nucléophile réagira sur le site électrophile
de l’amide, c’est une réaction d’addition-nucléophile.
Cette dernière réaction avec utilisation de l’ammoniac conduira à un
intermédiaire tétraédrique.
♦ 2ème étape : L’intermédiaire va subir une béta élimination
Formation d’un amide primaire. Le nucléofuge est ici un carboxylate
d’ammonium:
♦ Si l’on utilise une amine primaire comme nucléophile, la réaction procède par le
même mécanisme : addition-nucléophile suivi d’une béta-élimination. Le
produit de la réaction est un amide secondaire, le nucléofuge étant ici aussi un
carboxylate.
♦ Pour une amine secondaire, c’est une réaction d’addition-élimination. Le
produit obtenu est un amide tertiaire, le nucléofuge étant une fois de plus un
carboxylate.
E. La réactivité des esters
Conversion en
amide
E. La réactivité des esters
Conversion en
amide
♦ Les esters sont beaucoup moins réactifs que les chlorures d’acides et les
anhydrides d’acides. Le seul produit possible à synthétiser via une réaction
d’addition-élimination est un amide. Il est nécessaire de chauffer pour faire
cette réaction.
o 1ère étape : addition nucléophile de l’ammoniac sur le carbonyle.
Obtention d’un intermédiaire tétraédrique
o 2ème étape: cet intermédiaire subit une réaction de béta-élimination
Formation d’un amide primaire et libération d’un éthanol
Les réactions avec les magnésiens
Les réactions avec les magnésiens
♦ Il sera nécessaire ici d’utiliser deux équivalents de magnésiens pour les trois composés qu’on
étudiera (Halogénure d’acide, Anhydride et Ester). Le seul produit que l’on pourra faire est un
alcool tertiaire dans les trois cas.
♦ Dans une première étape le premier équivalent de magnésien réagira via une réaction
d’addition-élimination pour conduire à la formation d’une cétone instable en présence de
magnésien et réagira immédiatement avec le deuxième équivalent de magnésien pour conduire
à la formation d’un alcoolate (base conjuguée d’un alcool). L’alcoolate est hydrolysé en alcool
en milieu aqueux. Dans tous les cas on formera l’alcool tertiaire.
Les réactions des amides avec les magnésiens (suite)
♦ En fonction de la classe de l’amide, les produits seront différents. Si on utilise un amide primaire
ou un amide secondaire, l’atome d’azote présente un proton mobile et acide. Or les
organomagnésiens sont connus pour leur basicité (pKa=45)et leur nucléophilie.
♦ Le proton de l’amide réagira donc immédiatement avec le magnésien via une réaction acide-
base. On obtiendra ainsi l’acide conjuguée du magnésien (alcane) et le sel d’amide (base
conjuguée de l’amide)
Schéma Halogénure
d’acide
Anhydride
d’acide
Esters
Cf cours page 879
♦ Concernant les amides tertiaires, l’atome d’azote ne possède pas de proton acide, une réaction
acide-base est alors?
Concernant les amides tertiaires, l’atome d’azote ne possède pas de proton acide, une réaction
acide-base est alors impossible.
♦ Contrairement aux autres réactions où il y a une di-addition, la réaction entre un amide tertiaire
et un organomagnésien est une mono-addition.
♦ Le magnésien jouera ici le rôle du nucléophile via une réaction d’addition nucléophile. Le
produit d’addition précipite dans le milieu, il est donc possible de l’hydrolyser et passer par un
intermédiaire hémiaminal qui sont en équilibre avec la forme cétonique :
Réduction par l’aluminohydrure de lithium
Halogénure
d’acide,
anhydride
d’acide et
ester et
Amides
Réduction par l’aluminohydrure de lithium
Halogénure
d’acide,
anhydride
d’acide et
ester
♦ Les dérivés d’acide sont des composés trivalents et hydrogénables (forme la plus
oxydée). Il est possible de les réduire totalement en alcool primaire avec des
hydrures chimiques (LiAlH4). Un alcool primaire sera donc le seul produit de
réaction possible pour les halogénures d’acides, les anhydrides d’acides et les
esters.
Amides
♦ Concernant les amides, leur fonction réductible mènera à la formation d’une
amine. Le réducteur est toujours LiAlH4 et les fonctions réductibles sont des
amides tertiaires.
Après hydrolyse, le produit de la réaction est une amine tertiaire.
Généralités sur l’appareil cardio-vasculai
Généralités sur l’appareil cardio-vasculaire
♦ L’appareil cardio-vasculaire correspond à l’ensemble des éléments et des organes
anatomiques qui associés vont permettre la circulation du sang dont l’objectif est
d’apporter l’oxygène aux niveaux des tissus.
♦ Pour que le sang circule, il y a une pompe, le myocarde ou le cœur qui va d’une part,
permettre d’éjecter le sang dans la grande circulation et d’autre part, permettre au
sang de se recharger dans les poumons en oxygène (O2).
♦ Le cœur est séparé en 4 cavités par des cloisons : 2 cavités droites (atrium droit et
ventricule droit) qui contiennent du sang pauvre en oxygène (en bleu sur le schéma)
et 2 cavités gauches (atrium gauche et ventricule gauche) qui contiennent du sang
riche en O2 (en rouge sur le schéma).
♦ Ces cavités sont séparées par un appareil de valvule qui permet au sang de circuler de
l’arrière vers l’avant (et jamais l’inverse !). Les atriums qui se trouvent à l’arrière du
cœur reçoivent le sang tandis que les ventricules qui se trouvent en avant du cœur
éjectent le sang.
Schématisation de
la grande circulation
CF cours page 883
Grande circulation (suite)
L’Aorte
Grande circulation (suite)
L’Aorte
♦ Il s’agit de la grosse artère riche en O2 qui part du ventricule
gauche (VG) et qui permet de distribuer le sang à l’ensemble
de l’organisme.
♦ Au cours de son trajet, elle va émettre des branches appelées
branches collatérales. Ces branches vont porter le sang dans
les différents viscères qui vont s’échapper de l’aorte via leurs
branches de divisions de plus en plus grêles jusqu’au moment
où on arrive à des réseaux qui sont des réseaux terminaux,
c’est-à-dire, qu’il y a une distribution du sang. C’est ainsi que le
sang dans le réseau distal sera distribué dans les
viscère. Ce sang peut aller au niveau des muscles.
Veines caves
Veines caves
♦ Dans chacun des viscères, une fois que le sang a donné sa
micro-vascularisation, il va être récupéré par de tous petits
vaisseaux veineux qui vont se regrouper les uns les autres et
donner des veines. C’est le retour veineux du sang qui va se
faire dans un système collecteur de plus en plus développé.
♦ Le sang aura perdu son oxygène en oxygénant les tissus et va
retourner au niveau du cœur dans l’atrium droit (AD) via les
veines caves pauvres en O2.
♦ La veine cave supérieure de la partie haute assure le retour
veineux de la partie supérieure du corps et la veine cave
inférieure de la partie basse assure le retour veineux de la
partie inférieure du corps.
♦ Important : Il y a une particularité au niveau digestif. Tous les
retours veineux d’origine digestive (estomac, rate, intestin, …)
traversent le foie via la veine porte. Ainsi, le foie peut capter
les éléments nutritifs de la circulation et les stocker sous
forme de glycogène par exemple ou déverser dans la
circulation générale des éléments qu’il aura catabolisé. Le
sang sera ensuite drainé par les 3 veines sus-hépatiques qui
vont ramener le sang à la veine cave inférieure.
Capillaires sanguin fonction
Capillaires
♦ Elles permettent les échanges dans les tissus entre les réseaux
artériels et veineux.
♦ Habituellement, les capillaires sont entre des artères et des
veines. Il y a une exception, au niveau du foie, il y a 2 réseaux
capillaires veineux. C’est le système porte.
Petite circulation
Description
Petite circulation
Description
♦ Elle correspond à la circulation pulmonaire. Elle va
permettre la réoxygénation du sang.
♦ Maintenant que le sang est revenu au niveau du cœur, il va
falloir l’expulser au niveau des poumons pour que le sang
puisse se décharger en gaz carbonique (CO2) et se recharger
en oxygène.
Artère pulmonaire
Artère pulmonaire
♦ C’est une grosse artère qui naît du ventricule droit (VD) et qui
transporte du sang pauvre en O2 vers les poumons (seule
artère de l’organisme à contenir du sang veineux pauvre en
O2).
♦ Elle se divise en 2 branches pour chaque poumon : l’artère
pulmonaire droite et l’artère pulmonaire gauche. Chacune
des branches va se diviser : ce qu’on appelle une
segmentation vasculaire, c’est-à-dire, une division de façon
topographique avec une ramification pour parvenir aux
poumons.
Poumons
Poumons
♦ Il va y avoir un mécanisme physiologique qui s’appelle
l’hématose, c’est-à-dire que les globules rouges vont larguer
le gaz carbonique et se charger en oxygène.
♦ L’hématose peut se faire grâce à l’apport d’oxygène qui se fait
par la respiration. La trachée va transporter l’air depuis les
voies aériennes supérieures vers les poumons.
♦ La trachée se divise dans la partie haute du thorax en 2
branches principales droite et gauche. Chacune des branches
est destinée à un poumon. Dans les poumons, les bronches
vont se diviser et il y aura une segmentation bronchique.
Veines pulmonaires
Veines pulmonaires
♦ Elles assurent le retour du sang riche en O2 du poumon vers
l’atrium gauche (AG).
♦ Elles sont au nombre de 4 : 2 pour chaque poumon (une veine
supérieure et une veine inférieure).
♦ Le VG éjecte du sang oxygéné dans la grande circulation. L’AD
reçoit du sang riche en gaz carbonique et le VD éjecte ce sang
vers les poumons.
♦ La grande circulation se fait sur l’ensemble de l’organisme
alors que la petite circulation se fait par l’intermédiaire des
poumons avec le retour au cœur.
Suppléance
Suppléance SHEMA CF COURS PAGE 886
♦ Elles se font lorsque 2 territoires vasculaires se superposent.
Elles permettent le transport du sang vers un tissu par une
autre voie artérielle en cas d’occlusion d’une artère.
♦ Si une artère présente un obstacle qui finit par occlure l’artère,
il y a une occlusion. Il va y avoir une souffrance en distalité
comme le sang ne peut plus circuler. C’est ce qu’on appelle un
infarctus qui appliqué à la circulation cardiaque par exemple
est un infarctus du myocarde (le myocarde étant le muscle du
cœur).
♦ Par exemple, des dépôts de plaques d’athérome viennent à se
calcifier progressivement pour donner de l’athérosclérose. On
a donc des artères qui deviennent progressivement
imperméable avec une occlusion. Il peut y avoir une
souffrance avec une nécrose du tissu distal donnant un
infarctus du myocarde ou un infarctus du cerveau par
exemple.
♦ Grâce à des territoires qui se superposent, il peut y avoir le
passage du sang d’un territoire vers l’autre territoire qui est
occlus. A partir de la distalité d’un territoire, le sang remonte
à contrecourant pour finir par aller irriguer le territoire distal
qui est occlut. C’est le mécanisme de suppléance qui se met en
place grâce à des branches collatérales.
Suppléance (suite)
Branches terminales
Suppléance (suite)
Branches terminales
♦ Elles correspondent à la division terminale d’une branche
principale. Dans le cas de branches terminales, les territoires
vasculaires ne communiquent pas avec d’autres territoires.
♦ Il ne peut pas y avoir de suppléance au niveau d’une artère
terminale.
Branches
collatérales
Branches
collatérales
♦ Elles correspondent à une branche artérielle qui s’échappe de
l’axe artériel principal. Contrairement aux branches
terminales, celles-ci peuvent former des suppléances
artérielles.
o Nous pouvons faire la comparaison avec les routes
départementales qui s’échappent de la nationale. La route
nationale correspond à la branche principale et les
départementales aux collatérales.
♦ Elles ont un réseau de distribution. Si ces réseaux sont
proches les uns des autres, par exemple, lors d’un effort
musculaire, elles permettent d’entretenir une bonne
vascularisation au niveau des muscles.
Schématisation
de la
circulation
vasculaire
(en vue ventrale
CF COURS PAGE 888
La crosse de l’aorte
Elle émane du ventricule gauche du cœur en formant une crosse
vers l’arrière et vers la gauche.
♦ Elle prend naissance dans la partie ventrale et après elle
redescend dans la partie dorsale, dans la région postérieure de
l’abdomen. Elle est en arrière du centre du thorax qu’on appelle
le médiastin.
♦ Dans la partie postérieure, l’aorte va traverser le diaphragme au
niveau du foramen qui lui est destiné.
L’aorte abdominale
L’aorte abdominale
♦ Après la traversée du diaphragme, on retrouve l’aorte, au niveau
de l’abdomen, juste en avant de la colonne vertébrale.
♦ Elle va se diviser en deux branches terminales qui sont les
artères iliaques primitives (ou artères iliaques communes)
ayant pour rôle d’irriguer les membres inférieurs et le pelvis
Collatérales de
l’aorte abdominale
Collatérales de
l’aorte abdominale
♦ Au niveau de son trajet dans l’abdomen, l’aorte présente
de nombreuses collatérales :
o Les artères rénales sur les côtés (gauches et droites) qui
donnent la vascularisation des reins situés dans le
rétropéritoine (terme vu plus tard au cours du semestre) ;
o Le tronc cœliaque qui nait en avant et vascularise les
viscères abdominaux en donnant : 3 branches pour la
rate, l’estomac et le foie ; (en dessous du tronc cœliaque,
il y a l’intestin grêle)
o L’artère mésentérique supérieure qui est une artère
digestive et qui va vasculariser la partie haute de
l’intestin grêle et une partie du côlon droit ;
o L’artère mésentérique inférieure qui va vasculariser le
côlon gauche et le rectum.
Systématisation artérielle (suite)
Les troncs supra-
aortiques
Systématisation artérielle (suite)
Les troncs supra-
aortiques
♦ Il s’agit des collatérales de l’aorte destinées à la partie haute
du corps. Il y en a 3 :
o Le premier tronc artériel brachio-céphalique est la
collatérale de la crosse de l’aorte la plus à droite. Elle se
divise en artère subclavière droite pour le bras en
passant sous la clavicule et artère carotide commune (ou
primitive) droite destinée aux régions cervicales et
céphaliques. L’artère carotide commune se divisera
ensuite en carotide interne pour le cerveau et externe
droite pour la face.
o Le deuxième tronc artériel correspond à la carotide
commune gauche. Contrairement à la carotide droite, la
carotide gauche naît directement de la crosse de l’aorte.
Elle se divise ensuite en carotide interne et externe
gauche.
o Le troisième tronc artériel correspond à l’artère
subclavière gauche qui elle aussi naît directement de la
crosse de l’aorte et vascularise le bras gauche.
♦ IMPORTANT: A droite, il y a le tronc brachio- céphalique donc
l’artère subclavière droite et l’artère carotide commune droite
ne naissent PAS directement de la crosse de l’aorte
contrairement à l’artère subclavière gauche et l’artère carotide
commune gauche. (Voir schéma)
Artère pulmonaire
(ou tronc artérielle
pulmonaire)
Artère pulmonaire
(ou tronc artérielle
pulmonaire)
♦ Le tronc de l’artère pulmonaire naît du ventricule droit et se
divise en 2 branches pour chaque poumon : l’artère
pulmonaire droite et l’artère pulmonaire gauche.
♦ Le tronc de l’artère pulmonaire contourne l’aorte en passant
sur le flanc gauche. La branche droite de l’artère pulmonaire
passe derrière l’aorte ascendante. La branche gauche passe
devant l’aorte descendante. (voir schéma)
Schématisation de
la circulation
veineuse
CF COURS PAGE 890
Veine cave
inférieure
Veine cave
inférieure
♦ Il s’agit de la grosse veine qui draine tout le sang veineux dans la
partie basse du corps. Elle naît de la réunion des veines iliaques
communes et se jette dans l’atrium droit.
♦ Elle reçoit les veines rénales ainsi que le retour veineux digestif
via les veines supra-hépatiques en provenance du foie.
♦ Elle traverse le diaphragme à travers un foramen qui lui est
réservé.
Veines iliaques
primitives
(commune) droite
et gauche
Veines iliaques
primitives
(commune) droite
et gauche
♦ Elles reçoivent le sang venant du pelvis et des membres
inférieurs.
♦ C’est la réunion de ces deux veines qui est à l’origine de la veine
cave inférieure.
Veine cave
supérieure
Veine cave
supérieure
♦ Elle reçoit à gauche et à droite la confluence veineuse venant de
la région brachiale et la région céphalique.
♦ Elle a pour origine les 2 troncs veineux innominés et se jette
dans l’atrium droit.
♦ Les troncs veineux innominés droit et gauche sont formés par la
réunion des veines subclavières et des veines jugulaires
internes.
♦ (Il y a aussi la veine jugulaire externe qui est plus superficielle et
dont on n’a pas besoin ici).
Veines pulmonaires
Veines pulmonaires
♦ Elles vont vers l’atrium gauche et sont au nombre de
4 2 par poumon (supérieure droite, inférieure droite,
supérieure gauche et inférieure gauche).
Organisation générale du cœur
Les faces
Organisation générale du cœur
Les faces
♦ Schéma du cœur en vue ventrale :
♦ Le cœur est une pyramide à 3 faces couchée sur l’une de ses
faces et possède 1 base :
o La face ventrale ou sternale regarde vers l’avant et est
en rapport avec le sternum.
o La face inférieure ou diaphragmatique est couchée
contre le diaphragme.
o La face gauche ou pulmonaire regarde vers la gauche et
est en rapport avec les poumons.
♦ En arrière, il y a la base ou face postérieure qui regarde vers
l’arrière et vers la droite.
♦ L’apex représente le sommet de la pyramide et a une direction
vers l’avant, le bas et la gauche.
SHEMA Les cloisons
CF COURS PAGE 891
Organisation générale du cœur (suite)
Les cloisons (suite
Organisation générale du cœur (suite)
Les cloisons (suite)
♦ Le cœur est cloisonné par 2 grandes cloisons : une cloison qui
est dans le grand axe du cœur et une 2eme cloison qui est
perpendiculaire à la première.
♦ La cloison sagittale ou cloison inter-atriale ou inter-
ventriculaire est située dans le grand axe du cœur et permet
de diviser le cœur en un compartiment droit (atrium droit et
ventricule droit) et un compartiment gauche ( atrium gauche
et ventricule gauche). Elle est complètement imperméable
donc aucun flux sanguin ne peut passer d’un ventricule à un
autre, de même au niveau des atriums.
♦ La cloison frontale ou cloison atrio-ventriculaire est
perpendiculaire à la cloison sagittale et permet de séparer les
atriums (en arrière) des ventricules (en avant).
♦ Les 2 foramens atrio-ventriculaires (gauche et droite)
permettent aux atriums et aux ventricules de communiquer
entre eux. Ils se développent dans la cloison frontale et
permettent au sang de circuler de l’arrière vers l’avant. Le sang
passe de l’atrium droit vers le ventricule droit, de même pour le
côté gauche. Pour empêcher les reflux, les orifices atrio-
ventriculaires sont munis de « clapets » qu’on appelle les valves.
Il y a 3 valves du côté droit et 2 valves du côté gauche.
♦ Les ventricules possèdent une chambre qui sert à l’éjection : du
côté du ventricule gauche l’éjection se fera vers l’aorte et du
côté du ventricule droit l’éjection se fera vers les artères
pulmonaires.
♦ Les valves sont ouvertes au moment de la diastole. Au moment
de la systole (quand les ventricules se contractent), les valves se
ferment empêchant ainsi le sang de repartir vers les atriums.
Généralités sur l’appareil respiratoire
Généralités sur l’appareil respiratoire
♦ L’appareil respiratoire situé dans le thorax comprend un ensemble d’éléments
organiques et d’organes qui vont permettre la ventilation. L’aboutissement de la
ventilation est l’hématose avec le fait qu’il y ait des échanges gazeux entre le sang qui
vient de la petite circulation et qui va repartir vers le cœur chargé d’oxygène.
♦ Il va se systématiser entre d’une part, des voies aériennes, c’est-à-dire, des voies qui
vont permettre de conduire la circulation aérienne et d’autre part, l’organe effecteur
qui est le poumon.
♦ On va distinguer les voies aériennes supérieures qu’on trouvera au niveau du massif
facial et au niveau du cou.
♦ Les voies aériennes supérieures conduisent à la trachée qui est un organe cartilagineux
qui prend naissance au niveau du cou et qui se termine par une division dans le thorax
en 2 branches qui sont les bronches communes (bronches souches ou bronches
principales) qui vont aller chacune dans un poumon.
IX. Le thorax
Le thorax
Description + SHEMA
SHEMA CF COURS PAGE 893 Le thorax
Description
♦ Le thorax est représenté schématiquement par un abat-jour,
évasé à la partie basse et formant un demi-cercle pour venir en
arrière s’accrocher sur le rachis.
♦ Il est constitué de 3 régions :
o 2 régions latérales/pariétales sur les côtés contenant les
poumons
o 1 région centrale, le médiastin.
Le thorax (suite)
Le Médiastin
Le thorax (suite)
Le Médiastin
♦ Le médiastin est divisé en 2 compartiments via un plan : une
partie ventrale, le médiastin antérieur et une partie dorsale, le
médiastin postérieur.
♦ Le plan qui coupe en 2 parties le médiastin est le plan qui
passe derrière la trachée donc c’est la face postérieure de la
trachée.
♦ Dans le médiastin antérieur, on trouvera le cœur avec les gros
vaisseaux qui commencent leur trajet.
♦ Dans le médiastin postérieur, il y a l’aorte descendante,
l’œsophage et d’autres éléments.
♦ Le tout est surplombé par la trachée.
Les Poumons+ shemas
SHEMA CF COURS PAGE 894♦ Sur les côtés, chaque poumon présente une face contre le
gril costal donc une face pariétale et une face qui regarde
vers le médiastin donc une face médiastinale.
♦ Chaque poumon a une face inférieure ou face
diaphragmatique et une partie haute qui est l’apex.
♦ Dans l’angle très étroit entre le gril thoracique et le
diaphragme, on a un cul-de-sac. Sur les radiographies, on
essaie de vérifier que ce cul-de-sac soit bien libre
