Récepteurs Flashcards
Qu’est-ce qu’un récepteur?
Protéine sur laquelle se fixe un messager chimique et qui déclenche alors une réponse biologique appropriée de la cellule
Quelles sont les effets que peuvent avoir les messagers chimiques?
Stimulent/répriment l’expression de gène
Stimulent libération d’hormones (exocytose)
Stimulent synthèse hormones
Altèrent perméabilité des membranes plasmiques
Stimulent division cellulaire
Changements morphologiques
Qu’est-ce qui régulent la réponse cellulaire?
La concentration de messager
La quantité de récepteur
L’affinité du messager pour le récepteur
Où trouve-t-on des récepteurs du cortisol?
Dans toutes les cellules de l’organisme
Quels sont les différents types de spécificité d’interactioni messagers-récepteurs?
1 messager 1 récepteur (hypothalamique / hypophysaire / stéroïdes)
1 messager >1 récepteur (acétylcholine/autres neurotransmetteurs)
> 1 messager 1 récepteur (facteurs croissance/autres messagers polypeptidiques)
Définir homodimère et hétérodimère
homodimère (2) : mêmes récepteurs + mêmes messagers
Hétérodimère (2) : récepteurs différents + mêmes messagers
Expliquer la vie d’un récepteur membranaire
Activation : récepteur + messager
Internalisation : endosome
Up-régulation : expression génique (peut augmenter la synthèse du récepteur)
Down-régulation : dégradation endosome par lysosome)
Recyclage du récepteur à partir de l’endosome
Désensibilisation du récepteur : il n’est plus réceptif (sensible) à une hormone ou stimulus.
Quels sont les types de récepteurs membranaires?
Récepteurs catalytiques : récepteur membranaire dont le domaine intracellulaire est doté d’une activité catalytique (enzyme)
Récepteurs non-catalytiques : récepteurs ionotropiques, récepteurs couplés aux protéines G
Qu’est-ce qu’une kinase?
Enzyme qui catalyse le transfert d’une groupement phosphate de l’ATP à :
un AA tyrosine (tyrosine kinase)
un AA sérine ou thréonine (sérine-thréonine kinase)
Guanylate cyclase
enzyme qui catalyse la conversion de GTP en GMP cyclique
Différents types de phosphorylation
Hétérophosphorylation : à une protéine cible
Transphosphorylation : à un AA du récepteur auquel le récepteur est associé (peut être réciproque)
Autophosphorylation : à un AA du même récepteur
Caractéristiques des facteurs de croissance
protéines sécrétées par plusieurs types cellulaires
Agissent sur cellules avoisinantes (paracrine) ou sur cellule même qui les a produits (autocrine)
Effet sur prolifération, différentiation et plusieurs autres fonctions
plusieurs familles dont chacune compte plusieurs membranes
Ex: EGF: 10 membres
FGF: 22 membres
Décrire la structure du récepteur de l’insuline
Hétérotétramère
Chaque molécule de récepteur est composé de 2 sous-unités (alpha et bêta)
Le récepteur est inactif en absence d’insuline
Liaison de l’insuline à la portion extracellulaire du récepteur cause changement de conformation du récepteur qui active sa fonction kinase intracellulaire.
mécanisme d’activation du récepteur de l’insuline
Absence d’insuline : récepteur inactif
Liaison insuline : changement conformation, entraîne activation tyrosine kinase (intracellulaire)
Transphosphorylation des sous-unités bêta
Mécanisme de recrutement de protéines cellulaires au récepteur de l’insuline
Les protéines adaptatrices interagissent avec les tyrosines phosphorylées (phosphotyrosines) des sous-unités bêta du récpeteur
Les protéines adaptatrices sont phosphorylées par le récepteur et recrutent d’autres protéines.
Quelles protéines mutées pourraient être en cause dans certains cancers?
Ras et Raf
Mécanisme d’actiion de type dérine-théronine kinase
Fonction sérine-thréonine kinase (STK) qui réside dans la partie intracellulaire du récepteur
Formation complexe ligand-récepteur entraîne changement de conformation qui active fonction STK du récepteur de type II
Récepteur de type II phosphoryle le récepteur de type I, ce qui active la fonction kinase du récepteur de type I
Protéine SARA ‘‘présente’’ un facteur de transcription (SMAD) au récepteur de type I, lequel phosphoryle la SMAD
La SMAD phosphorylée forme un complexe contenant une SMAD partenaire (SMAD4)
Complexe transporté au noyau
Modulation de l’expression de gènes cibles.
mécanisme d’action des récepterus de type cytokine
Possèdent pas de fonction kinase
Associés à des tyrosine kinases (JAK)
formation complexe ligand-récepteur entraîne changement de conformation des récepteurs qui activent les JAK qui leur sont associés
Les JAK activées phosphorylent récepteurs
Sites phosphorylés servent de sites de liaison pour un facteur de transcription (Stat)
JAK phosphoryle Stat
Stat phospharylée forme un dimère avec une autre Stat phosphorylée
Le dimère de Stat est transporté au noyau où il module l’expression de gènes cibles.
Rétroinhibition des récepteurs de cytokines par les SOCS
Une séquence du gène transcris code pour des SOCS (suppressor of Cytokine Signalling)
SOCS sort du noyau et déphosphoryle un JAK (déphosphoryle récepteur associé)
SOCS déphosphoryle l’autre unité du récepteur (STAT ne peut pas se lier).
Les deux SOCS sont dégradés par le proteasome
mécanisme d’action des récepterus de type cytokine
Possèdent pas de fonction kinase
Associés à des tyrosine kinases (JAK)
formation complexe ligand-récepteur entraîne changement de conformation des récepteurs qui activent les JAK qui leur sont associés
Les JAK activées phosphorylent récepteurs
Sites phosphorylés servent de sites de liaison pour un facteur de transcription (Stat)
JAK phosphoryle Stat
Stat phospharylée forme un dimère avec une autre Stat phosphorylée
Le dimère de Stat est transporté au noyau où il module l’expression de gènes cibles.
**Les récepteurs cytokines n’ont pas d’activitié kinase
Associer les messager suivants au type de récepteur et médiateur intracellulaire : AMH, Érythropoïétine, Insuline
AMH : sérine-théronine kinase + SMAD
Érythropoïétine : associé à JAK + STAT
Insline : tyrosine kinase + MAPK
Quels sont les différents types d’anomalies pouvant survenir chez des récepteurs membranaires?
Surexpression (très abondant) : HER2/neu (cancer du sein)
récepteur muté à activité augmentée ou constitutive. Hyperactivation des voies de signalisation : EGFR (cancer du poumon)
Récepteur muté à activité réduite ou défectueuse : FGFR (achondroplasie)
Types de traitement ciblant les récepteurs membranaires?
- antagonistes : ligant qui n’active pas un récepteur et qui bloque ou diminue l’effet d’un agoniste
agoniste : ligant (synthétique qui se lie à un récepteur et l’active (mime l’action d’une molécule naturelle)
- anticorps dirigés vers messager : vient ‘‘emprisonner’’ le messager
- anticorps dirigés vers récepteur : vient ‘‘emprisonner’’ l’anticorps
- inhibiteur de tyrosine kinase
Quel est le mécanisme d’action des GPCRs (ex: ADH)
le messager (ligand) se lie au récepteur
Récepteur iinteragit avec une protéine G
Protéine G échange le GDP pour le GTP
Sous-unité alpha se dissocie des sous-unités bêta et gamma.
Sous-unités (alpha) et (bêta-gamma) interagissent avec des protéines effectrices
processus d’activation et inactivation de protéine G
lorsque G liée à GDP = inactive
Lorsque G liée à récepteur, perd affinité pour GDP. Remplacé par GTP. Dissociation des unités (alpha) et (beta/gamma)
(beta/gamma) vont activer d’autres protéines membranaires
Ensuite
Récepteur perd affinité pour GTP donc G se détache et se relie avec le GDP. Les trois unités se relient ensemble.
Principales protéines effectrices des protéines G
Adénylate cyclase
Phospholipase C
Mécanisme d’action général des AC et PLC
Génèrent seconds messagers qui régulent une ou plusieurs protéines
entraîne réponse biologique
Rôle de la production de seconds messagers
Sert à amplifier le signal (phosphorylation en chaîne)
caractéristiques AC
enzyme membranaire
activité modulée par protéines G
catalyse conversion d’ATP en AMP cyclique
Quels sont les cibles de l’AMP cyclique?
Protéine kinase A
Certains canaux ioniques
autres
mécanisme d’activation de la protéine kinase A
kinase A: 2 unités régulatrices + 2 unités catalytiques (aux extrémités)
4 AMPc se lient au sites de liaison des 2 sous unités régulatrices de la Kinase A.
Les 2 sous-unités catalytiques (au extrémités) se détachent
Vont phosphoryler:
- CREB facteur de transcription (expression de gènes)
- enzymes (métabolisme)
- canaux (échanges transmembranaires)
mécanisme voie du phosphatidylinositol
sous unité alpha se lie avec phospholipase C (protéine intramembranaire)
Entraîner hydrolyse le PIP2 (phosphatidylinositol - phospholipide membranaire)
Forme deux composés : IP3 et DAG (diacylglycérol).
IP3: ligand pour récepteurs calciques du RE. Calcium sort. Calcium se lie à calmodulin (inactif). Calmodulin/Ca2+ (active) active une protéine kinase. Protéine kinase phosphoryle une protéine. Réponse cellulaire (contraction, métabolisme, transport).
DAG : active protéine kinase C. Prend l’ATP pour phosophyler d’autres protéines intracellulaires.
Entraîne réponse cellulaire.
qu’est-ce que la calmoduline?
protéine régulatrice ubiquitaire.
L’interaction entre le Ca2+ et la calmoduline entraîne un changement de conformation de la calmoduline qui lui permet d’interagir avec d’autres protéines.
familles de récepteurs couplés aux protéines G (GPCR)
hormones hypotalamiques
ACTH, FSH, LH, TSH
glucagon, gastrine, sécrétine, Ang II, catécholamines (ex: adrénaline)
neurotransmetteurs
**ce sont de importants sites thérapeutiques
comment inactiver la protéine G
Protéine G possède activité GTPase:
hydrolyse lente du GTP en GDP:
- inactivation de la protéine effectrice
- reconstitution du complexe (alpha/beta/gamma)
que sont les phosphodiestérases
enzyme qui hydrolyse une liaison phosphodiester
21 gènes, environ 100 protéines
certaines hydrolysent AMPc, d’autres le GMPc, sinon le deux.
Quels sont les inhibiteurs des phosphodiestérases
caféine
théophylline
sildénafil
quelle est la caractéristique du récepteur de la thrombine (coagulation sanguine/activation plaquettes)?
Clivage extrémité N-terminale de GOCRs de type PAR (protease-activated-receptor) par thrombine
Expose un ligand intégré au récepteur
**Le GPCR est activité par un ligant qui fait partie du récepteur-même.
Thrombine vient cliver.
Explose le segment avec le ligand intégré
thrombine s’enlève
Segment exposé (ligand) vient se lier au site actif du récepteur.
Mécanisme d’action de l’ANF
Guanylate cyclase
forme membranaire : récepteur ANF (facteur natriurétique auriculaire)
forme soluble : activée par le NO???
catalyse la conversion de GTP (guanosine triphosphate) en GMPc (GMP cyclique)
**dans les cellules cardiaques
Mécanisme d’action de l’estradiol (récepteur nucléaire)
Messager liposoluble
Récepteur intracellulaire
Récepteur + ligand jouent le rôle de facteur de transcription actif (+ d’autres coactivateurs)
Contrôle directement l’expression des gènes
Quelles sont les hormones à récepteurs nucléaires?
50 récepteurs nucléaires chez l’être humain
cortisol aldostérone hormones sexuelles calcitriol hormones thyroïdiennes plusieurs autres.
sous quelle forme se trouvent les récepteurs nucléaires
ils forment tous des dimères (2 types):
homodimères (stéroïdes):
hétérodimères avec RXR (les autres) : deux complexes hormone/récepteur différents
ex:
un TH receptor + DNA binding domain
un RXR receptor + DNA binding domain
Quelle est la spécificité des récepteurs nucléaires?
Très spécifiques: 1 messager pour 1 récepteur qui reconnaissent une séquence exact promotrice d’un gène
Mécanisme d’action des récepteurs nucléaires
couplage avec récepteur
dimérisation
interaction avec élément de réponse (ADN)
recutement de coactivateurs (CoA) et activation de la transcription du gène
Mécanisme d’action du tamoxifène
antagoniste
Tamoxifène se lie à récepteur (au site actif) des estrogènes et l’empêche d’adopter sa conformation active
