Réactions de conjugaison (phase 2) Flashcards
De nombreux médicaments sont de nature _________, ce qui améliore leur _______ et facilite leur _________ _________ (diffusion membranaire, liaison à des
protéines de transport, etc…).
lipophile
stabilité
action
biologique
Le fait que les médicaments soient lipophiles engendre quoi comme conséquence sur leur métabolisme?
+ difficile pour le corps de les éliminer (stopper leur activité et à les éliminer sous forme active) puisque les voies d’élimination sont par l’urine et la bile et toutes les deux sont à base d’eau.
Donc, le métabolisme vise particulièrement à rendre les molécules ________ en _______
lipophiles
hydrophiles
Les médicaments avec une longue demi-vie doivent être métabolisés dans quel but?
afin d’éviter qu’ils s’accumulent jusqu’à une dose létale
Nommer les 2 buts du système métabolique
- terminer l’effet pharmacologique de la molécule
- la rendre hydrosoluble afin de faciliter son élimination
Nommer les 3 phases du métabolisme
- phase 1: réaction de fonctionnalisation
- phase 2: réaction de conjugaison
- phase 3: réaction d’excrétion
En quoi consiste la phase 1 du métabolisme?
Transformer le médicament en nucléophiles ou en électrophiles (un peu plus hydrophiles) et sont souvent réutilisés par les réactions de phase 2 comme substrat. On ajoute un groupement
En quoi consiste la phase 2 du métabolisme?
C’est la conjugaison donc souvent on utilise les produits de la phase 1, on leur conjugue un groupement hydrophile, ce qui favorise l’élimination.
Aussi, le groupement vient faire un encombrement stérique, ce qui inactive la molécule
En quoi consiste la phase 3 du métabolisme?
C’est la phase d’excrétion donc on élimine les composés conjugués par des transporteurs. Ils peuvent donc être éliminés dans la bile ou dans l’urine.
Les réactions de phase 1 inclut quoi? (3)
hydrolyse, oxydation et réduction
Les réactions de phase 1 introduisent quels groupements fonctionnels?
OH, SH2, NH2, COOH
À quoi servent les groupements fonctionnels qui sont ajoutés sur la molécule de phase 1?
la rend un peu + hydrophile et sert de groupement accepteur pour les réactions de phase 2
Les réactions de phase 1 sont catalysées par quoi?
les CYP450, particulièrement le 3A4 et autres
Si les métabolites de la phase 1 sont un peu plus hydrophiles, pourquoi est-il nécessaire d’avoir la phase 2?
Les métabolites hydroxylées sont souvent pas assez hydrophiles pour être éliminés dans la bile ou dans l’urine. De plus, certains de ces composés ont encore une activité pharmacologique
Donc, les réactions de conjugaison permettent, à la suite de la phase 1 de:
- réduire l’activité pharmacologique des métabolites
- améliorer l’hydrosolubilité
Les CYP450 ont un rôle majeur pourquoi (2)?
- déstabilisation de la structure moléculaire
- fonctionnalisation des sites accepteurs pour les conjugués (NH2, SH, OH, COOH)
V/F? on peut retrouver des métabolites de CYP450 dans les urines
vrai
Qu’est-ce que la présence de métabolite de CYP450 amène comme conséquence?
certains composés n’ont pas besoin d’être préparés par les 450 pour être conjugués (pas toujours besoin de passer par la phase 1 avant d’aller à la phase 2)
Nommer les 3 choses que les réactions de conjugaison permettent de faire
- changer la structure chimique en ajoutant des groupements de gros volume pour faire de l’encombrement stérique et réduire son activité
- améliorer son hydrosolubilité afin de faciliter son élimination dans la bile/urine
- rendre la molécule plus grosse pour limiter sa réabsorption rénale
Quelle est la conséquence (sur l’élimination) d’avoir des molécules plus hydrophiles ?
Les molécules ne peuvent pas diffuser dans les membranes, donc ils ont besoin de système d’efflux pour le faire
qu’est-ce qu’un transporteur?
C’est une protéine membranaire qui comporte plusieurs segments transmembranaires (TM) regroupés en domaines transmembranaires (MSD)
Nommer les 2 transporteurs les + intéressants
- ABCA1
- OATP
Est-ce que les transporteurs ABCA1 sont des pompes à influx ou efflux?
efflux
Est-ce que les transporteurs OATP sont des pompes à influx ou efflux?
influx
Quel est le synonyme de glucurono-conjugaison?
glucuronidation
Nommer les séquences des réactions de glucurono-conjuguaison
- médicament passe par l’enzyme UGT qui utilise le co-substrat acide uridine diphosphate (UDP)-glucoronique pour excréter le UDP.
- permet d’obtenir le médicament glucuronide
- qui est inactivé et peut être éliminé dans la bile ou l’urine
Nommer 3 caractéristiques de médicament-glucuronide
- biologiquement inactif
- hydrosoluble
- peut être éliminé dans la bile ou dans l’urine
Quelle est la définition de la glucuronidation?
Transfert d’un groupement glucuronide à partir du co substrat acide Uridique UDPhosphate-glucuronique vers une molécule acceptrice.
L’UDPGA est quel type de dérivé et de quoi?
L’UDPGA est un dérivé hydroxylé du glucose
L’UDPGA est-il abondant dans les cellules? Peut-il représenter un facteur limitant? (IMPO)
Il est très abondant et ne représente JAMAIS un facteur limitant pour la glucuronidation des médicaments
Nommer quelques exemples de médicaments qui sont glucurono-conjugués(4)
- opiodes: morphine
- AINS; ibuprofène
- fibrates: fenofibrates
- lorazepam
Comment peut-on faire en regardant une molécule pour savoir si elle pourrait subir une glucuronidation?
en regardant si elle possède des groupements accepteurs; si elle n’en possède pas, elle risque très peu de subir une réaction de glucuronidation
Nommer quelques groupements accepteurs
- hydroxyl
- carboxyl
- amine primaire
- amine secondaire
- thiol
Concernant les types de glucuronidation:
Si mon groupement accepteur est un hydroxyl, quel est le type de glucuronidation?
ether/phénol O-glucuronide
Concernant les types de glucuronidation:
Si mon groupement accepteur est un carboxyl, quel est le type de glucuronidation?
acyl O-glucuronide
Concernant les types de glucuronidation:
Si mon groupement accepteur est un amine primaire, quel est le type de glucuronidation?
Aryl N-glucuronide
Concernant les types de glucuronidation:
Si mon groupement accepteur est un amine secondaire, quels sont les types de glucuronidation?
- aryl hydroxy N-glucuronide
- aryl hydroxy O-glucuronide
Quel est le type de glucuronidation le + fréquent? (Quel est son groupement accepteur?)
aryl N-glucuronide (avec comme groupement accepteur l’amine primaire)
slide 20
Nommer 2 types de glucuronidation que le tamoxifène peut subir
- éther/phénol O-glucuronide
- Aryl N-glucuronide
Quel type de réaction peut être formé pour les fibrates (2 premières images) et pour le HMR1098 (dernière image)?
les fibrates; comme elles contiennent un carboxyl comme groupement accepteur = Acyl O-glucuronide
HMR1098: contient un thiol, donc thiol-glucuronide
Nommer les 7 tissus impliqués dans la glucuronidation des médicaments
- oesophage
- estomac
- intestin grêle
- côlon
- tissu biliaire
- foie
- reins
Quel est le principale organe où se passe la glucuronidation?
dans le foie puisque c’est l’organe de détoxification
Qu’est-qu’on en commun tous les tissus impliqués dans la glucuronidation?
ils sont exposés à l’environnement externe
QSJ? je suis la principale réaction de phase II pour le métabolisme des médicaments?
réaction de glucurono-conjuguaison (ou glucuronidation)
Transfer du groupement _________ (hydrophile) à une
molécule __________ hydrophobe
glucuronide
acceptrice
Nommer les 3 caractéristiques des molécules qui sont produites à la suite des réactions de phase II
- hydrophiles
- inactives
- facilement éliminés dans la bile et urine
Quel est le donneur de glucuronide? Il est fait à partir de quoi et est-il un facteur limitant?
Acide Uridique DiPhosphate-glucuronique (acide UDP-glucuronique, UDPGA)
Il est un dérivé hydroxylé du glucose et il n’est JAMAIS limitant
La liaison du glucuronide sur la molécule acceptrice implique un lien ________
bêta
Quels sont les groupements accepteurs sur le substrat lors de la glucuronidation?
- hydroxyl
- carboxyl
- amine primaire et secondaire
- thiol
Les types de groupement accepteurs déterminent quoi?
le type de dérivé glucuronide obtenu
Nommer les 3 principaux tissus impliqués dans la glucuronidation
foie, reins et intestin
UDP-GLUCURONOSYLTRANSFÉRASES
Les UGT humaines sont fixées à quoi?
à la membrane du réticulum endoplasmique
Le site actif des UGT se retrouve où?
à l’intérieur du réticulum (la réaction se fait dans la lumière du RE)
Le fait que site actif des UGT soit à l’intérieur du réticulum permet quoi?
permet d’avoir un accès direct aux produits de la phase I (p450 membranaires)
Nommer les 4 superfamilles de UGT
- UGT1
- UGT2
- UGT3
- UGT8
Quelles sont les 2 familles UGT les + impo?
UGT1 ET UGT2
Quelle famille UGT qui a un rôle inconnu?
UGT3
Quelle famille n’est pas actif sur les médicaments ?
UGT8
Combien de famille possède UGT1?
1 famille
Quel est le nom de la famille UGT1? Combien d’enzymes actives sur le médicament possède-t-elle?
UGT1A et possède 8 enzymes actives
Combien de famille possède UGT2?
2
Nommer les 2 familles d’UGT2
UGT2A et UGT2B
Les UGT2A interviennent dans quoi?
dans l’inactivation des molécules olfactives au niveau de l’épithélium nasal
UGT2B: _____ isoformes, mais seulement _______ jouent un
rôle dans le métabolisme des médicaments:
UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 et UGT2B17
7
4
Quel est le % d’homologie entre les UGT1 et 2?
41%
Qu’est-ce qui est différent dans la séquence des AA entre les UGT1 et UGT2?
la séquence du domaine de liaison au substrat (pas toutes les molécules qui peuvent prendre les même substrats)
Chaque enzyme possède un ___________ de ___________ qui lui est spécifique, mais un médicament peut être glucuronoconjugué par _________ _________
spectre de substrats
plusieurs enzymes
Qu’est-ce que la redondance? Donnez un exemple de rx étant soumis à la redondance.
C’est lorsqu’un médicament peut être glucurono-conjugué par plus d’une enzyme. Ex; morphine peut être métabolisée par UGT2B7 et UGT1A4
Qu’est-ce que le spectre spécifique?
C’est le spectre de médicament qu’une enzyme peut glucurono-conjuguer
À quoi sert la redondance dans la spécificité d’un substrat?
La détoxification est tellement essentielle que le corps ne peut pas se permettre d’avoir une enzyme saturée et ainsi empêcher la pleine métabolisation. Donc, il y a plusieurs enzymes qui peuvent métaboliser afin de s’assurer que si une enzyme est saturée, les autres pourront prendre le relais
(assure de conserver la fonction même en cas d’altération des propriétés d’une enzyme)
Chaque enzyme est retrouvée dans un ________ de ______ qui lui est spécifique, mais chaque tissu peut contenir ________ _________
groupe de tissu
plusieurs enzymes
Quel est l’organe qui possède le + enzyme UGT? Pourquoi?
le foie puisque c’est l’organe majeur de détoxification
Par quel UGT sont transformés l’irinothecan, acide valproique, morphine, naloxone, naltrexone, propofol, raloxifene, acide mycophenolique, troglitazone, etc? à quel endroit sont-ils conjugués?
UGT1A7-8-10 qui se retrouvent dans estomac (UGT1A7) et le UGT1A8-10 qui se retrouvent dans les intestins.
Ces UGT ne se retrouvent pas au niveau du foie
résumé
Les UDP-glucuronosyltransférase (UGT) se retrouvent où?
enzyme membranaire du RE et qui se retrouvent dans la lumière du RE LISSE
Quels sont les 2 familles impliquées dans le métabolisme de médicaments ?
UGT1A et UGT2B
Chaque enzyme métabolise un _________ de médicament
qui lui est _________, mais un médicament peut être
conjugué par __________ __________
pool
propre
plusieurs enzymes
Chaque enzyme est exprimée dans un ______ de tissu
qui lui est _________ , mais un même tissu peut exprimer
____________ _______
pool
propre
différentes UGTs
On a la fois une certaine _________ et une certaine ________ avec les tissus
redondance
spécificité
Nommer 3 facteurs influençant la glucuronidation
- inhibiteurs
- inducteurs
- mutations génétiques
Nommer une classe de médicaments qui sont des inhibiteurs de la glucuronidation
les immunosuppresseurs
V/F? les réactions de glucuronidation sont constitutives
faux, elles sont très importantes et présentes en grande quantité dans le corps (surtout foie et intestin), mais elles sont quand même soumises à l’influence de certains facteurs pour augmenter ou diminuer son activité
Comment peut-on induire la glucuronidation?
les inducteurs agissent sur l’expression des gènes UGT
Qu’est-ce qu’une mutation?
C’est l’existence de plusieurs allèles pour un gène ou locus donné dans une population
Les mutations permettent d’expliquer quoi?
Les variations interindividuelles (caractères phénotypiques différents) au sein d’une population
Quelle est l’enzyme d’élimination pour la bilirubine?
UGT1A1
À quels endroits est exprimé l’UGT1A1?
foie, intestin, reins et tissus périphériques
Nommer 4 médicaments connus qui sont métabolisés par l’UGT1A1
acétaminophène, ezetimibe, morphine, fenofibrate
Nommer les types de glucuronidation qui résultent de l’UGT1A1
ether, acyl, aryl-O, N-glucuronide
Nommer 1 polymorphisme connu de l’UGT
UGT1A1*28
Nommer 2 maladies qui résultent du polymorphisme de l’UGT
- syndrome de Gilbert
- métabolisme de l’Irinothecan
Qu’est-ce que engendre le syndrome de gilbert?
les pts atteints sont + à risque de jaunisse puisque c’est la bilirubine qui donne la couleur jaune à la peau. S’il y a un polymoprhisme au niveau du UGT1A1 (qui permet l’élimination du bilirubisme), alors elle va s’accumuler. Peut aussi avoir de la difficulté à métaboliser les médicaments qui sont glucuronidés par ce UGT
Expliquer l’impact du polymorphisme de l’UGT1A4 sur l’efficacité du tamoxifen
Les pts qui ont le poymorphisme GG de l’UGT1A4 ont une meilleure efficacité du tx de tamoxifene (donc + de chances de survie) puisqu’il y a moins de métabolisation de ce médicament, donc les concentrations ce dernier sont plus élevés. Au contraire, les ptes qui sont le polymorphisme GA ou AA métabolisent + le tamoxifène donc le tx est moins efficace.
Qu’est-ce qui explique que certaines tolèrent bien l’irinothecan (rx contre le cancer du colon) alors que d’autres ont bcq de diarrhées et de neutropénie induite par les médicaments?
Ceux qui ont une mutation au niveau de l,UGT 1A1 = mauvaise tolérance (ceux qui ont la TATA box 7 hétéro ou homozygote) alors que ceux qui en ont pas (TATA box 6) = meilleure tolérance
Nommer une cause fréquente de neutropénie
la neutropénie induite par les médicaments
La neutropénie peut être la conséquence de quoi?
Elle peut être la conséquence d’une
diminution de la production des neutrophiles par des mécanismes toxiques,
idiosyncrasiques ou d’hypersensibilité ou d’une augmentation de la
destruction des neutrophiles par des mécanismes immunologiques.
à faible dose des tx contre le cancer du côlon, est-ce qu’il faut procéder à un génotypage?
non puisque pas de toxicité associée à ces doses
à dose plus élevés, si le résultat de mon génotypage est homozygote des allèles sauvages (normaux donc les TATA 6) est-ce que je dois m’inquiéter pour la tolérance du tx?
non, le risque de toxicité n’est pas élevé
à dose plus élevés, si le résultat de mon génotypage est hétérozygote est-ce que je dois m’inquiéter pour la tolérance du tx?
un peu, les risque de toxicité sont un peu plus élevés
à dose plus élevés, si le résultat de mon génotypage est homozygote des allèles mutées (normaux donc les TATA 7) est-ce que je dois m’inquiéter pour la tolérance du tx?
oui puisque le risque de toxicité est significativement + élevé = doit réduire les doses et suivre de proche le pt pour sa tolérance au tx
Nommer les 2 exceptions pour lesquelles les réactions de glucuronidation ne représentent pas des réactions d’inactivation ( car sinon, elle représente toujours une inactivation!)
- morphine
- ezetimibe
Nommer les 2 UGT impliqués dans la biotransformation de la morphine
UGT2B7 + UGT1A4
Les UGT2B7 spécifiques se retrouvent à quel endroit?
au niveau du cerveau
Nommer les métabolites de la morphine et dire si sont actifs ou non
- morphine-3-glucuronide (inactif)
- morpthine-6-glucuronide (actif +++++++++) 50 à 100 x + actif que la morphine
Nommer quelques UGT qui permettent de métaboliser l’ezetimibe
UGT1A1, 2B7. 1A3 et 2B15 (se retrouvent au niveau du foie et des intestins)
Nommer 2 métabolites de l’ezetimibe
ether/phénol O-glucuronide ou ether/benzylique O-glucuronide
On ne sait pas trop lequel est actif
Qu’est-ce que la sélectivité énantiomérique de la glucuronidation?
une molécule qui possède un énantiomère S ou R = chaque énantiomère pourrait être glucuronidé par un UGT différent et ne pas présenter la même activité selon le niveau de glucuronidation qu’il subit
Nommer 1 exemple de médicament qui possède des énantiomères glucoronidés par des enzymes différents
oxazepam
Quel est le devenir des glucuronides? (3 avenues possibles)
peut aller dans le cycler entéro-hépatique, dans l’urine, retourner dans le sang via les reins
expliquer ce qui se passe dans le cycle entéro-hépatique avec les glucuronides
glucuronides se retrouvent au pôle apical dans le foie et se retrouve stockés dans la vésicule biliaire. Ensuite, libéré dans estomac et ils rencontrent des bêta-glucuronidases de la flore intestinale et engendre une déconjugaison = les rend actives à nouveau = réabsorbée et retournées ds le foie (sinon elles peuvent aussi être éliminées)
À la suite de la déconjugaison en raison de la rencontre avec les bêta-glucuronidases, sous quelle forme peut se retrouver mon médicament?
- si a subit une réaction de phase 2 = retombe sous sa forme de métabolite à la fin de la réaction phase 1pcq on a enlevé le conjugué fait à la phase 2
- si n’a pas eu de réaction de phase 2 = retombe sous sa forme active du départ
décrivez brièvement la pharmacocinétique du cycle entérohépatique (graphiquement avec Cp en fit du temps)
V/F? la majorité des dérivés glucuronides sont peu stables dans le temps
FAUX, dans la TRÈS LARGE MAJORITÉ stables
Nommer 1 exception à la stabilité des glucuronides dans le temps
acyl O-glucuronides (carboxyl)
Qu’est-ce qui peut se produire chez les rx qui sont biotransformée par les acyl O-glucuronides?
réarrangement moléculaire qui peut mener à des effets indésirables idiosyncratiques
Nommer quelques rx carboxyliques
AINS, hypoglycémiants, anti-convulsants, diurétiques
V/F? 25% des rx carboxyliques retirés du marché à cause de toxicité sévère
vrai
Nommer les 2 types de réarrangements possibles avec les acyl glucuronides
- réarrangement intramoléculaire
- réarrangement intermoléculaire
Qu’est-ce que implique les réarrangements intramoléculaires?
- hydrolyse systémique: isomérisation = acyl migration = ouverture du sucre
Qu’est-ce que implique les réarrangements intermoléculaires?
formation d’adduits = transacylation = glycation
Qu’est-ce que l’hydrolyse systémique?
perte du glucuronide et perte du cycle entérohépatique et les acyl glucuronides sont instables à pH physiologique
Au niveau PK, qu’est-ce que sa implique une hydrolyse systémique
très difficile de prévoir le métabolisme de la molécule
Nommer 2 exemples de molécules qui pourraient subir une hydrolyse systémique
- acide chénodéoxycholique (chenodiol); tx des calculs biliaires
- statine
Qu’est-ce qui se passe avec les statines lors de l’hydrolyse systémique?
à ph gastrique = ouverture du cycle non enzymatique et peut subir une cyclisation spontanée pour retourne sous la forme de lactone (= simvastatin). peut aussi subir une réaction de glucuronidation, mais il a tendance à revenir sous la forme de lactone
Quel est l’impact sur la PK de l’hydrolyse systémique
le médicament revient sur sa forme active au lieu d’être éliminé, donc diminution de la clairance plasmatique et donc de la fenêtre thérapeutique. Mécanisme imprévisible
C’est quoi l’isomérisation avec les acyl glucuronides?
Le médicament se déplace sur le glucuronide (sucre), donc on peut former des 1-O-beta-glucuronide, 2, 3, 4. mais comme sa change de place on ne sait jamais sous quelle forme il est réellement.
Comment se produit la substitution nucléophile?
Les substitutions nucléophiles sont attirées par des charges positives donc le composé réagit en donnant des électrons pour former une nouvelle liaison
Les isomères ont des propriétés __________ __________
physicochimiques différentes
Quel est l’impact des isomères sur l’estimation du métabolisme?
sous-estimation
V/F? les isomères ne peuvent pas être résistants au bêta-glucoronidases
faux, ils le peuvent
Le fait que les isomères peuvent être résistants au bêta-glucuronidase amène quoi comme conséquence?
on peut sous-estimer notre dose pcq on aura pu de cycle entéro-hépatique
L’ouverture du sucre qui résulte du réarrangement intramoléculaire mène à la formation de quoi?
formation isomère acyclique
La formation d’isomère acyclique possède quoi comme conséquence sur le métabolisme de mon rx?
on peut le sous estimer aussi
concernant les réarrangements INTERmoléculaires, qu’est-ce que la transacylation
c’est lorsqu’on qu’on échange le glucuronide qui est porté sur le médicament par une protéine du corps (Déplacement
nucléophile du COOH du médicament du glucuronide vers les groupement NH2, SH ou OH des acides aminés: Lysine
(NH2), Cystéine (SH) ou Lysine (OH).)
Quel est l’impact de la transacylation?
le médicament se met à être porté par une protéine de corps = protéine anormale pour le système immunitaire = destruction = situation autoimmunité
Qu’est-ce que la glycation?
Le glucuronide sert de lien entre le médicament et la protéine (les 3 sont liés ensemble)
La glycation requiert quoi?
isomérisation et l’ouverture du sucre
Quel est l’impact de la glycation?
non reconnaissance du système immunitaire aussi
Nommer la principale conséquence des réarrangements intermoléculaires et expliquer en quoi il consiste
réactions immunitaires
la protéine modifiée n’est plus reconnu par le système immunitaire (considéré comme un antigène) = activation du système immunitaire = provocation des immunocytopénies (leucopénies, thrombocytopénie, anémie hémolytique)
C’est en raison de ces réactions immunitaires non expliquées que certains médicaments comme le Zomepirac a été retiré
Nommer d’autres effets rapportés par les réarrangements intermoléculaires
toxicité hépatique, rénales et intestinales (ulcères)
Bref, nommer 2 conséquences importantes des réarrangements moléculaires
- adduits aux protéines
- pharmacocinétique/dynamique
RÉACTION DE SULFATATION
Qu’est-ce qu’il faut transférer pour faire un médicament sulfaté?
un groupement sulfate
Quel est le donneur de sulfate?
PAPS (3’-phosphoadenosine-5’-phosphosulfate)
Est-ce que la concentration de PAPS est un facteur limitant pour la sulfatation des médicaments?
OUI (différence avec UDPGA des réactions de glucuronidations)
Nommer les groupements accepteurs des réactions de sulfatations
- hydroxyl
- carboxyl
- amine primaire et secondaire
Comme les glucuronidations, mais pas de thiol
Où se situent les sulfotransférases
elles sont solubilisés dans le cytoplasme (au lieu d’être dans la membrane comme les réactions de glucuronidations)
Nommer les 3 familles des sulfotransférases
SULT1, 2 et 4
Quelle est la famille des SULT qui s’occupent de la métabolisation des médicaments ?
SULT1A
À quels endroits sont exprimés les familles de SULT?
foie, reins, intestin grêle et le cerveau
V/F? les réactions de sulfatations mènent uniquement à des voies d’élimination
faux, aussi à la bioactivation et peut mener à la production de toxines hépatiques
Nommer 4 moyens de produire des toxines hépatiques
- formation de liaisons covalentes inactivantes
- inhibition du transport hépatobiliaire résultant en cholestase
- formation de liaisons covalentes à L’ADN
- bioactivation de prodrogues
Nommer 1 exemple de médicament qui subit une formation de liens covalents à l’ADN
tamoxifen-sulfate
Quel SULT peut avoir de l’influence sur le tx de tamoxifène?
SULT1A1
Qu’est-ce que le cycle futile concernant le devenir des sulfates?
Dans les réactions pour faire des sulfates, on a aussi une enzyme, la sulfatase, qui permet de renverser la réaction et revenir au médicament de départ = de-sulfatation
Nommer les 4 principales différences entre la sulfatation et la glucuronidation
La sulfatation et la glucuronidation ont des rôles __________
complémentaires
Nommer 1 médicament qui subit à la fois des réactions de sulfatation et de glucuronidation
tamoxifène
Dans le métabolisme du tamoxifène, SULT1A11: ________ _________ – UGT2B151: __________ ___________
(Spécifier s’il s’agit de faible ou haute activité)
Haute activité
Faible activité
Le fait que le tamoxifène possède SULT1A11: Haute activité – UGT2B151: Faible activité possède quoi comme conséquence?
conséquences pharmacologique sur la pharmacocinétique/dynamique et sur le dosage
RÉACTION DE CONJUGUAISON À LA GLUTHATHIONE
Le gluthation est composé de quoi?
c’est un tripeptide (gly, Cys et acide glurique)
Quel est le but des réactions conjugués à la glutathione?
protéger les macromoléculaires cellulaires des composés électrophiles
Concernant la glutathione-S-transférase:
Plus de ___ enzymes humaines divisées en ___ sous-familles:
__________________ et _________
20
2
Cytoplasmiques et Microsomales
Conjugaison intervient sur des électrophiles de quel type?
carbone, oxygène, azote ou soufre (CONS)
Le fait que la conjugaison intervient sur plusieurs types d’atome, qu’est-ce que sa implique?
très grande variétés de molécules qui peuvent être conjugués
Nommer quelques types de molécules qui peuvent être conjuguées
métabolite de phase I, II ou certains métabolites inchangés
Quelle est la sous famille des glutathione-s-transférase qui permet les réactions de conjugaison à la glutathione? (Cytoplasmiques ou microsomales?)
les cytoplasmiques
La sous-famille microsomales s’occupe du métabolisme de quoi? (2)
leucotriène et des prostaglandines
QSJ? je suis la principale glutathione-s-transférase pour la conjugaison des médicaments
GSTA1-1
La GSTA1-1 permet le métabolisme de quel type de molécules? (Taille et hydrophobe/hydrosoluble)
des petites molécules hydrophobes
Les GST solubles peuvent fonctionner sous forme
de _________
dimères
Nommer 2 types de dimères
homodimère et hétérodimère
Identifier de quel type de méthylation proviennent ces enzymes
1 Catéchol-O-Méthyltransférase (COMT)
1 phénol-O-méthyltransférase (POMT)
o-méthylation (possède des O)
Identifier de quel type de méthylation proviennent ces enzymes
3 enzymes (NMT)
N-méthylation (possède des N)
Identifier de quel type de méthylation proviennent ces enzymes
1 thiopruine-S-méthyltransférase (TPMT)
1 thiol méthyltransférase (TMT)
S-méthylation
COMT et tx du parkinson
Qu’est-ce que le parkinson?
perte de dopamine, qui est un neurotransmetteur essentiel au contrôle des mouvements
QSJ? je suis le principal tx des sx moteurs du parkinson
levodopa
Nommer 2 formulations possibles du lévodopa
- lévodopa/carbidopa (sinemet et sinemt CR)
- lévodopa/bensérazide (PrProlopa)
La lévodopa remplace quoi pr augmenter la production de dopamine?
tyrosine
Quel est le rôle du COMT dans le métabolisme de la lévodopa?
COMT = transforme levodopa en OMD au lieu de la dopamine autant en milieu périphérique que central
Qu’est-ce qu’on fait avec la COMT pour le traitement du parkinson?
on l’inhibé afin qu’elle soit tt transformée en dopamine et non en OMD
Quelle est la seule forme des dérivés de dopamine qui peut traverser la BHE?
la lévodopa
Nommer quelques molécules qui inhibent la COMT
entacapone (comtan), tolcapone
- Pourquoi est-il déconseillé de boire de
l’alcool en prenant des médicaments? - Pourquoi le jus de pamplemousse doit
être évité avec certains médicaments? - Pourquoi une femme sous antibiotique
doit éviter les contraceptifs oraux?.
parce ce alcool, certains aliments ou même médicaments peuvent altérer le métabolisme = interactions métaboliques
Nommer quelques facteurs (8) qui affectent le métabolisme
- âge
- sexe
- alimentation :jeune / richesse
- certaines maladies: VIH, diabètes, maladies du foie
- PSN ou autres rx
- obésité
- pharmacogénomique (polymorphismes)
- tabac, alcool, caféine
Nommer 2 médicaments qui inhibent le métabolisme
kétoconazole, cimétidine
Nommer un PSN qui inhibe le métabolisme
dong quai
Nommer un aliment qui inhibent le métabolisme
pamplemousse
Nommer 6 éléments qui stimulent le métabolisme
- rifampicine
- millepertuis
- tabac
- consommation régulière alcool
- ail, citron
- jeun
Qu’est-ce que les récepteurs nucléaires? Quels sont leurs rôles?
ce sont des protéines activatrices. Rôle dans la différenciation cellulaire, contrôle de l,activité cellulaire et donc si leurs rôles sont modifiés = modification de l’activité cellulaire et peut être impliqué dans des maladies. Peuvent aussi être des cibles pharmaco comme les fibrates. ce sont des molécules qui permettent une adaptation à l’environnement
Nommer 2 récepteurs nucléaires qui permettent de protéger contre les xénobiotiques
CAR (cytoplasme) et PXR (noyau)
