Rakave celice Flashcards
Rak je skupina genetskih bolezni. Katere celične funkcije prizadane?
- popravljanje DNA
- regulacija celičnega cikla
- regulacija apoptoze
- regulacija signalne transdukcije
Kaj pomeni regulacija signalne transdukcije?
Vpliv na:
- proliferacijo
- rast
- diferenciacijo
- smrt/preživetje
Kateri poglavitni lastnosti označujeta rakave celice?
- delitev na nenadzorovan način
- sposobnost invazije v okoliška, tuja tkiva, v katerih se navadno ne nahajajo
Kje nastane večina mutacij, ki vodijo v rakave transformacije?
- v telesnih celicah
Kaj je posledica mutacij?
- nekontrolirana proliferacija
- izguba kontrole pred razširjanjem
- invazija v okoliška tkiva
Ali imajo mutirane celice prednost v okolju?
Da.
Imajo SELEKTIVNO prednost:
- večje preživetje
- lažja delitev
- migracija
Zakaj celice med mutacijo NISO več tesno povezane?
- ker se z mutacijo izgubijo nekateri proteini celičnih stikov
- dediferenciacija celic
- izguba kontaktne inhibicije -> celični ciklus hitreje poteka
- spremembe v celičnem metabolizmu in sintezi ATP -> povečana glikoliza, zmanjšana poraba O2
Kaj pomeni, da so celice dediferencirane?
-> spremeni se tudi oblika -> v obliko fibroblasta - mezenhimsko tkivo
= celice so DEDIREFENCIRANE (vrnejo se nazaj v nediferencirano obliko)
Kako lahko nastanejo rakave celice?
- z delitvijo ene abnormalne celice
Katere možnosti deljenih abnormalnih celic poznaš?
- Z delitvijo nastane NEOPLAZIJA = NEKONTROLIRANA PROLIFERACIJA.
- ANGIOGENEZA pod vplivom rasnih faktorjev, ki jih rakave celice same sintetizirajo
- nastanek METASTAZ
Opiši neoplazijo.
= NEKONTROLIRANA PROLIFERACIJA.
Razvije se tumor, ki se sprva lokalizira (še ni invadiral v tuja tkiva).
-> nastanek tumorja je težak proces, za katerega celice porabijo veliko energije
Opiši angiogenezo.
ANGIOGENEZA pod vplivom rasnih faktorjev, ki jih rakave celice same sintetizirajo
-> povzroči vraščanje žil v tumor in prehajanje tumorskih celic skozi bazalno lamino v žilo (limfno ali krvno)
Opiši nastanek metastaz.
-> po žili rakave celice pridejo do tujega tkiva, kjer se razraščajo
Zakaj incidenca raka s starostjo narašča?
Ker je za rakave spremembe potrebno zadostno število mutacij.
-> izjema so raki, značilni za otroke (retinoblastomi) -> vzrok za nastanek raka je lahko ena mutacija tumorsupresorskega gena ali protoonkogena.
-> na razvoj vpliva tudi okolje, npr. karcinogeni in toksini
Kaj pomeni, da je za rakave celice značilna genomska nestabilnost? (7 stvari)
- pogosto imajo več kromosomov kot normalne celice (tetrasomije, pentasomije)
- pogoste so translokacije in točkovne mutacije v genih za popravljalne mehanizme DNA
- pogoste so mutacije protoonkogenov in tumorsupresorskih genov
- vpliv epigenetskih sprememb na razvoj raka (DNA metilacije, kovalentne modifikacije histonov)
- pogoste metilacije in deacetilacije tumorsupresorskih genov
- značilne so hipokonformacije, ki povzročajo odprto konformacijo -> povečano število mutacij oz. prepisovanja genov, ki imajo neželene učinke
- imajo krajše telomere od navadnih celic, vendar je njihova dolžina stabilna -> ohranjanje telomerazne aktivnosti -> celice se lahko ves čas delijo in niso replikativno senilne
Posledica katerih značilnosti rakavih celic so tumorji?
- povečana proliferacija + normalna apoptoza
- normalna proliferacija + zmanjšana apoptoza
Kako nastanejo onkogeni?
- z mutacijo protoonkogena
-> za transformacijo proonkogen -> onkogen je zadostna že mutacija ene kopije oz. en mutacijski dogodek
Kaj povzročajo onkogeni?
- povečano preživetje celice in povečano proliferacijo, kar vodi v rakavo spremembo
Povej primer onkogena in tip raka:
regulatorji celičnega cikla
a) ciklin D - požiralnik
b) beta katenin - glioblastom
Povej primer onkogena in tip raka:
receptorji rastnih faktorjev
- EGFR - debelo črevo, pljuča, dojke
Povej primer onkogena in tip raka:
regulatorji celičnega staranja
- telomeraza - mnogo
Povej primer onkogena in tip raka:
celično signaliziranje (G-protein)
- Ras - sečni mehur
Povej primer onkogena in tip raka:
transkripcijski faktorji
- myc - Burkittov limfom
Povej primer onkogena in tip raka:
anti-apoptotski faktorji
- bcl2 - kronična limfocitna levkemija
Kaj je beta-katenin?
- adapterski protein za E-kadherin
(transmembranski protein pri adherentnem stiku) - lahko deluje kot TRANSKRIPCIJSKI FAKTOR za sintezo ciklina D
V katero signalno pot je vključen beta-katenin?
- Wnt (wingless Int-1)
Po katerem principu deluje beta katenin?
(5)
- rakave celice zmanjšajo sintezo E-kadherina
- to vodi v povečanje koncentracije prostega beta katenina
- beta katenin povzroči povečano sintezo ciklina D
- ciklin D povzroči povečano proliferacijo celic
-> to lahko vodi v rakavo spremembo - mutirane celice prehajajo G1 kontrolno točko - povečana količina ciklina D omogoča tudi transkripcijo ciklinov E in A (pod vplivom E2F in pRb)
Kateri so mehanizmi sprememb protoonkogena v onkogen?
(4)
- delecija/točkovna mutacija
-> hiperaktiven protein - mutacije regulatornih sekvenc (promotor)
-> pretirano izražanje normalnega proteina - duplikacije genov -> prevelika količina normalnega proteina
- preureditev odsekov kromosoma
-> novo regulatorno območje in prekomerno izražanje normalnega proteina, nastanek FUZIJSKEGA proteina in HIPERPRODUKCIJA ali HIPERAKTIVNOST
-> npr. Philadelphia kromosom, ki povzroča kronično mieloično levkemijo
Ali lahko virusi in bakterije vnesejo onkogene v telo?
Da
- HPV
- Heliobacter pylori - rak želodca
Kaj je potrebno za rakavo transformacijo?
- mutaciji OBEH kopij tumorsupresorskega gena
Kaj povzroči neaktiven tumorsupresorski gen?
- povečano preživetje
- povečana proliferacija
Povej primer TSG (tumorsupresorski gen) in tip raka:
prehod med G1 in S
- pRb - retinoblastom, kostni rak, pljuča
Povej primer TSG (tumorsupresorski gen) in tip raka:
G1-KT
- p53 - mnogo
Povej primer TSG (tumorsupresorski gen) in tip raka:
Razgradnja beta-katenina,
- APC - debelo črevo
Povej primer TSG (tumorsupresorski gen) in tip raka:
Kontaktna inhibicija
- E kadherin - mnogo
Povej primer TSG (tumorsupresorski gen) in tip raka:
Pro-apoptotski faktorji
a) p53 - mnogo
b) Bax - želodec, debelo črevo
Kaj je p53?
- prenosnik sporočila med poškodbo DNA in celičnim odgovorom, ki sledi za popravo poškodbe
Kaj dela p53?
- sodeluje pri popravljanju DNA kot transkripcijski faktor za CKI p21
-> p21 inaktivira kompleksa G1/S-Cdk in S-Cdk in s tem ustavi celični cikel v G1-KT
Za kaj je tumorsupresor p53 izjema?
- za neaktivnost gena je dovolj že mutacija v samo ENI KOPIJI
V katero signalno pot je vključen APC?
- Wnt (njegova mutacija vzrok za rak debelega črevesja)
Kako deluje APC?
- vzdržuje inaktivno signalno pot
- je aktiven -> povzroči razgradnjo beta-katenina
Kaj se zgodi s celico, ki je izpostavljena Wnt proteinu?
- receptor preko signalne transdukcije inaktivira APC
- beta katenin se NE razgrajuje
- poteka proliferacija matičnih celic črevesja
Kaj se zgodi, če pride do mutacije APC?
- potem je APC neaktiven
- proliferacija matičnih celic poteka STALNO
- nastanejo POLIPI, ki so sicer benigni, a s časom pridejo v maligno obliko
Katere so glavne celično-biološke značilnosti rakavih celic?
- nekontrolirana celična proliferacija
- nekontroliran energetski metabolizem
- genomska nestabilnost
- celična nesmrtnost
- invazivnost
Opiši posledice nekontrolirane celične proliferacije?
- pogosta je mutacija v signalni poti mTOR/PI3K/Akt, ki rakavim celicam omogoča rast
- avtokrina stimulacija (celica spodbuja samo sebe)
- izguba kontaktne inhibicije
- izogibanje apoptotskim signalom in izklopitev mitohondrijev
- izguba presledkovnih celičnih stikov
Opiši posledice nekontroliranega energetskega metabolizma.
- Warburgov učinek - zmanjša se intenzivnost oksidativne fosforilacije, prevladuje glikoliza (več mlečne kisline!)
- sprva povečana, nato zmanjšana intenzivnost avtofagije
Opiši posledice genomske nestabilnosti.
- hipometilacija
- rakave celice vzdržujejo aktivne telomeraze
- zmanjša se celično staranje
- obstaja hierarhija znotraj tumorja (niso vse celice nesmrtne)
Opiši posledice invazivnosti.
- angiogeneza -> nastanek novih žil -> prehrana tumorja + metastaze
- izogibanje imunskemu sistemu
