radiofarmaci I

Question 1

La Medicina Nucleare è la disciplina:

Answer 1

che utilizza radionuclidi in grado di emettere:
radiazioni  o + per la visualizzazione di tessuti e strutture anatomiche evidenziandone eventuali anomalie morfologiche o funzionali.
radiazioni per la terapia

Question 2

Perchè si differenzia dalle altre discipline diagnostiche come la Radiologia, l’Ecografia, la Risonanza Magnetica Nucleare?

Answer 2

Non si limita ad informazioni di tipo morfologico ma rappresenta le funzioni biochimiche e fisiologiche dell’organo in esame.

Question 3

Cos’è un Radiofarmaco ?

Answer 3

“qualsiasi medicinale che, quando è pronto per l’uso, include uno o più radionuclidi incorporati a scopo sanitario” *

*(Direttiva CEE 89/343, decreto legislativo n° 178)

Question 4

Varie tipologie di radiofarmaci

Answer 4

Radiofarmaci PET

Radiofarmaci SPECT

Question 5

La localizzazione del tracciante , dopo somministrazione nei pazienti, e le informazioni o l’effetto terapeutico, da essa derivanti sono determinate dalle caratteristiche del radiofarmaco nel suo insieme:

Answer 5

Caratteristiche chimico fisiche : tipo di emissione del radioisotopo; carica, lipofilia,
dimensione del complesso radioattivo.
Possibili interazioni con componenti biologici (tessuto ematico, cellule, membrane, enzimi, recettori)

Question 6

Caratteristiche generali dei radiofarmaci

Answer 6

Devono essere prodotti facilmente ed in condizioni di reazione compatibili con l’iniezione nei pazienti (elevati criteri di qualità)

Elevato rapporto target/non target

Non hanno un effetto farmacologico (bassa concentrazione) anche nel caso dei radiofarmaci per la terapia l’effetto è determinato dal tipo ed energia dell’emissione

Devono essere somministrati in condizioni di sterilità* e apirogenicità**

Devono essere sottoposti ad accurati programmi di controllo di qualità.

Question 7

Radionuclide spect (5)

Answer 7

Radionuclide
SPECT (tomografia ad emissione di fotone singolo)

Gallio-67 E.C. :gamma(185,300),78.3h
Tecnezio-99m I.T. : gamma (142), X 6.02 h
Indio-111 E.C. :gamma (171, 245), X 67.3 h
Iodio-123 E.C. :gamma 159), X 13h
Tallio-201 E.C. :gamma167)X 73.5 h

Question 8

Radionuclide PET (4)

Answer 8

PET (tomografia ad emissione di positroni): 511)
Carbonio-11		beta+385, 20.4   min
Fluoro-18		 	beta+109.7min
Azoto-13			beta+492)9.9min
Ossigeno-15		beta+ (735)2.07min

Question 9

Radionuclide terapia (5)

Answer 9

Iodio-131			beta- 606gamma, 365 X, 8.05  d
Ittrio-90			beta- 2274, 64     h
Samario-89		beta- 1463, 50.5  h
Renio-186		beta- 362,3.8    d
Renio-188		beta- 2120,16.9  d

Question 10

Caratteristiche chimico-fisiche del Tc-99m (6)

Answer 10

Breve emivita ( 6.022 h) che consente di utilizzare dosi/paziente sufficientemente elevate per ottenere un flusso di fotoni rilevabile dall’esterno, senza peraltro costituire un rischio per il paziente oltre limiti ragionevoli

Emissione fotonica pura: assenza di particelle

Decadimento a Tc-99 ( - 2x105 anni) che cede una trascurabile dose di radiazioni

Energia di emissione di 142 keV che è ottimale per la risoluzione mediante gamma camera subendo solo una trascurabile attenuazione da parte dei tessuti

L’ampio intervallo di stati di ossidazione da –1 a+7 offre una quasi illimitata possibilità di manipolazione nella costruzione di potenziali agenti di imaging, che in dipendenza dalla natura del legante possono mostrare diversa specificità nei confronti di differenti substrati biologici

Costi relativamente bassi e disponibilità immediata determinati dal metodo di produzione (generatore portatile, 1965)

Question 11

Controlli di qualità

purezza radionuclidica.

Answer 11

Determinazione della purezza radionuclidica.
Determinare il contenuto di 99Mo nella soluzione di pertecnetato eluita da generatore.
Determinare la purezza radionuclidica del 99Mo, ottenuto da fissione nucleare, che contiene alcuni radionuclidi coprodotti con esso durante il processo di fissione (103Ru, 131I) (spettrometria gamma)
(limite Farmacopea: % 99Mo: 1x10-1; %103Ru: 5x10-3; %131I: 5x10-3).

Determinazione della purezza radiochimica: si determina la frazione di Tc-99m ridotto.
Fase stazionaria: ITLC-SG ; fase mobile: 85:15 (MeOH:H2O)
(99mTcO4- Rf=0.8; 99mTc-ridotto, Rf=0).
99mTcO4- > 95%

Question 12

Controlli di qualità

purezza radiochimica

Answer 12

Determinazione della purezza radiochimica: si determina la frazione di Tc-99m ridotto.
Fase stazionaria: ITLC-SG ; fase mobile: 85:15 (MeOH:H2O)
(99mTcO4- Rf=0.8; 99mTc-ridotto, Rf=0).
99mTcO4- > 95%

Question 13

Controlli di qualità

Determinazione della purezza chimica

Answer 13

Determinazione della purezza chimica:
Controllo visivo dell’eluato: l’eluato deve presentarsi limpido ed incolore, senza particelle in sospensione
Determinazione del pH dell’eluato: prelevare con una siringa (insulina ago fisso) una piccola quota di eluato, depositare una goccia su una cartina indicatrice di pH con sensibilità di lettura di 0.5 unità o minore; lasciar asciugare e confrontare la colorazione ottenuta con quella della scala di riferimento fornita con la cartina. Valori accettabili: 4.0 < pH < 8.0.
Determinazione del contenuto di alluminio: utilizzare cartine indicatrici. Porre su di una cartina una goccia di soluzione di riferimento (concentrazione di Al3+ nota, tipicamente 10 ppm) e accanto una goccia di eluato. Dopo l’ asciugatura la colorazione prodotta dall’eluato non deve superare quella della soluzione di riferimento.
Valori accettabili : < 20 ppm

Question 14

Controlli di qualità

Determinazione della resa di eluizione

Answer 14

Determinazione della resa di eluizione

Il generatore è tarato secondo la quantità di Mo-99 caricata sulla colonna.
Il Tc-99m disponibile in un determinato momento dipende dal tempo intercorso:
1)prima o dopo la data di taratura
2)dalla precedente eluizione
3) dalle caratteristiche di decadimento del Mo-99

Calcolo della resa di eluizione

Valore-calcolato (VC) = (Attività di calibrazione x F1*) x F2**

Valore-misurato (VM) = (dato ottenuto dal conteggio dell’eluato)

Resa (%) = (VM x 100) / VC

• F1 : fattore di decadimento di 99Mo(foglietto illustrativo del generatore)
• *F2 : fattore di crescita del 99mTc, legato al tempo trascorso dall’ultima eluizione (foglietto illustrativo del generatore)

Question 15

LE NORME DI BUONA PREPARAZIONE: OBIETTIVI (4)

Answer 15

I Radiofarmaci sono considerati medicinali e quindi per essi devono essere adeguatamente garantiti i requisiti di qualità, sicurezza ed efficacia. Tale qualità garantisce la corretta esecuzione dell’ indagine diagnostica e conseguentemente il massimo vantaggio per il paziente. A questo scopo, le Norme di Buona Preparazione dei Radiofarmaci in Medicina Nucleare individuano, nell’adozione di un Sistema di Assicurazione della Qualità, un valido strumento utile a mantenere costantemente sotto controllo la conformità di questi prodotti radiofarmaceutici alle relative specifiche di qualità.

Garantire la preparazioni di radiofarmaci secondo gli standard qualitativi tipici delle preparazioni farmaceutiche in genere

Garantire la tracciabilità delle operazioni di produzione e dei risultati ottenuti

Definire gli standard tecnici minimi per la produzione di radiofarmaci (attrezzature, laboratori, personale)

Definire i criteri di gestione della documentazione inerente dalla produzione di radiofarmaci (POS, specifiche, risultati)

Question 16

Pertecnetato sodico come radiofarmaco (6)

Answer 16

ottenuto da generatore in soluzione sterile, isotonica, come Na99mTcO4
aspetto: soluzione limpida e incolore, pH 4<8
somministrazione endovenosa
si lega in parte alle proteine ematiche
organi captanti: stomaco, tiroide, ghiandole salivari, intestino, mucose e reni
non è in grado di superare la barriera emato-encefalica, tranne in casi di alterazione della sua permeabilità (neoplasie, infiammazioni, ictus)

Question 17

Preparazione dei radiofarmaci di Tc-99m

Answer 17

La sintesi dei radiofarmaci di Tc-99m generalmente avviene in uno step di reazione direttamente dopo l’eluizione di 99mTcO4- dal generatore.
Il solvente di reazione è una soluzione iniettabile di NaCl.
I reagenti “dovrebbero” essere non tossici e la soluzione iniettata sterile e apirogena.
La concentrazione dei leganti e del riducente sono in eccesso rispetto alla concentrazione del 99mTcO4-. La reazione di formazione dei radiofarmaci è di pseudo 1° ordine.

Question 18

Controlli di qualità : Quando? Dove? Chi? (5)

Answer 18

Ai fini del rilascio di ciascun lotto per l’utilizzo clinico, devono essere eseguiti controlli di qualità sul prodotto finale del lotto, seguendo le modalità riportate nell’apposita scheda tecnica allegata al kit.

2. Le procedure relative ai controlli e i limiti di accettazione, devono essere descritti
   in un documento ed approvati dal Responsabile
3. I controlli di qualità devono essere eseguiti, in aree appositamente attrezzate, da personale adeguatamente istruito e diverso da quello che effettua la preparazione
4. I risultati dei controlli devono essere raccolti in un certificato di analisi, datato e firmato dal Responsabile prima del rilascio del lotto
5. Devono essere messe in atto procedure per la gestione dei preparati risultati difettosi

Question 19

Controlli di qualità

Tests fisico-chimici (7)

Answer 19

Esame visivo
Controllo del pH
Controllo della dimensione/numero delle particelle di una sospensione 
Controllo dell’osmolarità
Controllo della Purezza Chimica
Controllo della Purezza Radionuclidica
Controllo della Purezza Radiochimica

Question 20

Controlli di qualità

Answer 20

Controllo della sterilità

Controllo della pirogenicità

Question 21

Controlli di qualità garantiti dal produttore

Answer 21

Tests fisico-chimici:

Controllo del pH
Controllo della dimensione/numero delle particelle di una sospensione
Controllo dell’osmolarità
Controllo della Purezza Chimica

Tests biologici:
Controllo della sterilità
Controllo della pirogenicità

Question 22

Controlli di qualità che deve effettuare l’utilizzatore

Answer 22

Controlli da eseguire sul prodotto finale del kit

Esame visivo
Controllo della Purezza Radiochimica

**Controllo della Purezza Chimica:
l’allumina può conferire tossicità alla soluzione da somministrare e interferire nella produzione del radiofarmaco

**Controllo della Purezza Radionuclidica:
Le impurezze radionuclidiche presenti in un radiofarmaco determinano un aumento della dose di radiazioni senza contribuire all’informazione diagnostica e possono in qualche caso interferire con la marcatura.

Question 23

Controlli di qualità che deve effettuare l’utilizzatore

Esame visivo: quando, perchè?

Answer 23

Prima della “ricostituzione”:
un controllo esterno del flacone (etichetta, tappo, ghiera) al fine di
garantire l’integrità della confezione e la corrispondenza del prodotto a
quello richiesto

Prima della somministrazione:
deve essere eseguito un controllo visivo del contenuto del flacone
Tale controllo permette di verificare la limpidezza, il colore, la
presenza di materiale solido in sospensione od estraneo, nonché
eventuali disomogeneità grossolane delle dimensioni delle particelle per
Preparati colloidali.

Ogni variazione rispetto alla norma deve essere segnalata ed il
radiofarmaco non va somministrato. (Decreto ministeriale 27 marzo 2001, Gazzetta Ufficiale n 55)

Question 24

Gestione dei preparati difettosi:
Difetto riscontrato: confezionamento, presenza di corpi estranei, alterazioni in colore o limpidezza delle soluzioni, ecc…

Answer 24

Cosa fare?:

Il radiofarmaco non va somministrato, e vanno stabiliti gli opportuni contatti interni per concordare il da farsi.

Conservare, il prodotto in condizioni ordinarie; qualora il confezionamento del prodotto non sia più integro operare una chiusura provvisoria che garantisca la conservazione;

Verificare se il difetto riscontrato caratterizza altri preparati appartenenti allo stesso lotto, ed in caso affermativo accantonare le eventuali altre confezioni

E’ obbligatorio compilare il modello predisposto dal Ministero (Modello A, reperibile in Farmacia Ospedaliera) in tutte le sue parti;

Contattare la propria Farmacia Ospedaliera concordando con essa il da farsi prima di procedere agli adempimenti di legge;

Compilare il “Report of Radiopharmaceutical Defect” (disponibile sul sito AIMN) da spedire via fax alla Segreteria dell’AIMN, la quale provvederà successivamente ad inviarla all’EAMN.

Question 25

CQ: Controllo della Purezza Radiochimica

Answer 25

Definizione: la purezza radiochimica (PRC) di un materiale radioattivo è la percentuale di attività totale dovuta al radionuclide considerato nella forma chimica specificata.

La purezza radiochimica, espressa in %, è generalmente riferita al composto
 99mTc(L)n (Radiofarmaco) e deve essere elevata (>90% o >95%). Bassi valori di PRC determinano biodistribuzioni anomale. 
La purezza radiochimica è anche funzione della stabilità del radiofarmaco nel tempo.
Il valore della PRC di un radiofarmaco può essere ottenuto mediante: 

Separazione dei vari componenti della miscela (metodiche cromatografihe)

Rilevamento ed identificazione dei componenti separati e calcolo della PRC (%) riferita al radiofarmaco e alle impurezze eventualmente presenti nella miscela.

Question 26

PROCEDURE OPERATIVE STANDARD (POS)

Answer 26

Contengono le istruzioni operative che definiscono lo svolgimento di tutte le fasi tecniche e gestionali coinvolte nella preparazione di un radiofarmaco

Si possono grossolanamente suddividere in:
POS di Assicurazione Qualità (QA)
POS di Produzione
POS di Controllo Qualità (CQ)

Question 27

LO SCHEMA TIPO DI UNA POS (8)

Answer 27

Titolo
Scopo 
Campo di applicazione
Definizioni
Istruzioni operative
Responsabilità
Registrazione e Archiviazione
Eventuali allegati (ivi inclusi i moduli)

Question 28

GESTIONE CAMERA CALDA

- LE POS ESSENZIALI - (8)

Answer 28

Ricevimento/accettazione Generatori
Ricevimento/accettazione kit
Procedure preparazione radiofarmaci
Procedura preparazione dosi iniettabili 
Procedure CQ
Gestione del magazzino (consumi kit/generatori)
Smaltimento radioattivi
Formazione del personale

Question 29

LE POS DI CONTROLLO QUALITA’ (5)

Answer 29

Contengono, tra l’altro, le informazioni inerenti:
La gestione (utilizzo, manutenzione, calibrazione) degli strumenti per il CQ (radio-HPLC, radio-TLC, GC, Calibratori di dose, pHmetro, ecc)
Le specifiche analitiche da conseguire (certificato di analisi)
La gestione di eventuali non conformità rispetto alle specifiche analitiche
La gestione dei dati analitici (archiviazione, backup)
Le specifiche di controllo di contaminazione ambientale (particellare, microbiologica)