ppt 3: cardiomapatias

Question 1

o que é morte subita cardiaca

Answer 1

A morte súbita cardíaca é definida como uma morte inesperada por causas cardíacas que ocorre dentro de uma hora a partir do início de uma alteração aguda no estado cardiovascular na ausência de fatores causais externos.

Question 2

Fatores que causam morte súbita

Answer 2

• Desidratação
• Desiquilivrio acido base
• Desiquilibrio eletrolito
• Crises adregeneticas
• Isto causa alteraçoes patologicas, eletricas o que leva a arritmias
• As cardiomiopatias primárias e as canalopatias iónicas são as causas predominantes de morte súbita em jovens (<35 anos)
• Embora as condições cardíacas genéticas e hereditárias sejam as causas predominantes de DF em indivíduos jovens, a contribuição de fatores não genéticos e “adquiridos” pode ser relevante. A morte súbita cardíaca em atletas geralmente ocorre durante o exercício, mas também pode ocorrer em repouso e, às vezes, durante o sono

Question 3

o que são cardiomiopatias

Answer 3

• As cardiomiopatias um grupo heterogéneo de patologias caracterizadas por alterações estruturais e funcionais do coração, mais especificamente do músculo cardíaco.
• Muitas vias ativadas na doença não são exclusivas das cardiomiopatias genéticas, mas são compartilhadas, em parte, com outras causas de remodelação patogénica, incluindo o infarto do miocárdio, a estenose aórtica, a cardiomiopatia induzida por quimioterapia, a cardiomiopatia diabética e a hipertensão crónica.

Question 4

que tipos de cardiomapatias existe

Answer 4

dilatada , hipertrofica, a não compactada do ventrículo esquerdo,restritiva e arritmogenica

Question 5

o que é Cardiomiopatia arritmogénica

Answer 5

é uma doença do
músculo cardíaco onde o tecido muscular cardiaco principalmente no ventriculo esquerdo é substituiodo por gordura ou fibrose

Question 6

o que carcateriza a Cardiomiopatia restritiva:

Answer 6

:A RCM da rigidez das camaras ventriculares, embora a espessura da parede ventricular e a função sistólica estejam geralmente dentro dos limites da normalidade.

Question 7

o que é Cardiomiopatia não compactada do ventrículo esquerdo

Answer 7

É uma cardiomiopatia
congênita rara que O musculo do ventrculo esquerdo fica esponjoso e com muitas camadas (rara congenita), sendo caracterizada por uma fina camada de miocárdio compactado e uma camada endocárdica extensa.

Question 8

quais sao os contituintes do musculo cardiaco

Answer 8

miofibrilas, sarcomero, desmossomas, filamento fino e espesso e troponina

Question 9

o que sao miofibrilas

Answer 9

Responsável pela contratilidade. As miofibrilas são organitos Constituidos pela miosina e actina dispostos paralelamente entre si e ao eixo longitudinal da fibra muscular. (banda I, banda A, disco Z ,linha M zona H)

Question 10

o que é o sarcomero

Answer 10

Os sarcómeros são a unidade básica de contração no músculo Cardíaco estriato que tem a funçao de contração

Question 11

o que sao desmossomas

Answer 11

Junções intercelulares que fornecem uma forte adesão entre células durante a ação a ação mecânica dos músculos.

Question 12

função do filamento fino e espesso

Answer 12

Miosina e Actina): Impulsiona a contração cardíaca e a actina
é a banda I e a miosina é banda A

Question 13

o que é a tropanina

Answer 13

: proteína trimérica composta por troponina C, que se liga ao cálcio; troponina I, que inibe o movimento da tropomiosina na ausência de cálcio; e troponina T, que ancora o complexo troponina à tropomiosina e desempenha um papel na inibição de filamentos finos

Question 14

que mutações há

Answer 14

missense, nonsense e frameshift

Question 15

o que é missense

Answer 15

alteraçao de uma base com outra e o tripleto altera-se formando outro aminoacido . Isto pode alterar a função da proteína em maior ou menor grau, dependendo da localização e da importância desse aminoácido em particular.

Question 16

o que é nonsense

Answer 16

alteraçao de uma base por outra e o tripleto formado é de um codao stop terminando precocemente

Question 17

o que é mutação frameshift

Answer 17

(alteração da grelha de leitura): Este tipo de mutação ocorre quando, por inserção ou perda de bases, se altera a grelha de leitura.

Question 18

o que é * Cardiomiopatia Hipertrófica (HCM)

Answer 18

doença do musculo cardiaco onde o ventriculo fica anormalmente espesso e é explicado pela doença do sarcomero- doença herdada autossomica dominannte

Question 19

o que é Cardiomiopatia Dilatada (DCM)

Answer 19

os ventriculos dilatam-se o que os torna mais fracos não bombardeando de forma insuficiente o fluxo sanguineo – doença autossimica dominante ou recessiva , ligada ao X ou mitocondrial. A hipertrofica esta associada a doenca do sarcomero mas a diltada esta asscoiada a mais de 60 genes

Question 20

mecanismos de contração muscular

Answer 20

Slide 10 – Mecanismo da contração muscular (ocorre quando a actina desliza entre a miosina )
1- o sistema nervoso envia o sinal para o musculo que se contrai
2- o sinal vai para o tubulo T que ativa o reticulo sarcomplasmatico libertando calcio
3- quanto aumenta a concentração calcio mais permite o deslizamento
4- A cabeça globular de miosina usar a molécula de ATP. A miosina usa essa energia para se ligar ao o filamento de actina e formar assim uma ponte cruzada.
5- movendo a actina para o centro do filamento ligando à banda A

• Quando a miosina liberta ADP + Pi esta retorna ao seu estado relaxado.
• Ao haver mais uma ligação do ATP, a ponte cruzada entre a miosina e a actina é quebrada.
• O cálcio retorna ao retículo sarcoplasmático após a contração muscular. À medida que a quantidade de cálcio no sarcoplasma diminui a miosina se ligue à actina, bloqueando assim o seu sítio ativo. O que induzo relaxamento muscular. O ciclo de contração continua se o ATP estiver disponível e o nível de Ca2+ no sarcoplasma for alto

Question 21

quais sao as vias de sinalizaçao celular

Answer 21

via MPK-ERK e via TNF-NF-kbeta

Question 22

o que é a VIA MPK-ERK:

Answer 22

Pertencem à família das serinas/treoninas quinases , pode regular
o crescimento e proliferação celular. Alvo regulador vital para as células em
estados de doença

Question 23

como é o mecanismo das vias de sinalizÇAO

Answer 23

• De todos os mecanismos, a inflamção é a que tem mais impacto nas doenças cardiacas
• O defeito principal vai afetar as proteinas do coraçao ativando a cascata de eventos moleculares, sensiveis ao calcio e ao stree o que leva a hipertrofia e a problemas cardiacos
• Com o aumento do stress e tensao das celulas do coração, os cardimiocitos, ativam as vias calcineurina e MAEK1-ERK1 que controlam o crescimento do coração- leva à hipertrofia
• A inflamção ainda agrava mais porque ativa as vias de MAPK (Pertencem à família das serinas/treoninas quinases , pode regular o crescimento e proliferação celular) e a TNF- kbeta (responsável pela regulação dos genes envolvidos na inflamação e respostas imunitárias.O NF-κB é constituído por cinco proteínas: RelA (p65), RelB,c-Rel, NF-κB1(p50/p105) e NF-κB2 (p52/p100), estas vias alteram os tecidos do coraçõa porque produzem citocinas pos inflamatorias (IL-1,IL-6 e TNF alfa)
• Este ciclo vicioso agrava até a uma fibrose cardiaca

Question 24

o que é a VIA TNF-NF-κbeta

Answer 24

responsável pela regulação dos genes envolvidos na inflamação
e respostas imunitárias. O NF-κB é constituído por cinco proteínas: RelA (p65),
RelB,c-Rel, NF-κB1 (p50/p105) e NF-κB2 (p52/p100)

Question 25

O QUE É A via MPK/ERK

Answer 25

é um processo de sinalização celular que regula a proliferação (crescimento) e diferenciação (especialização) das células

Question 26

qual a * Proteina reguladora

Answer 26

ERK que vai ativar as quinases

Question 27

como é a via MPK ERK

Answer 27

• A via MPK-ERK vai ser ativada por fatores externos ambientais como stress e hormonas , indicando que a celula vai multiplicar-se e especializar-se
• Basicamente o sinal esta na membrana celula e as proteinas GRB-2 e SOS vao ativar a Ras, A RAS ativada vai ativar a RAF1 (MAPKKK) que ativa a MEK1/2 (MAPKK) q ativa o ERK1/2 (MAPK): ISTO É A CASCATA DE QUINASES
• O ERK1/2 vai atuar de duas formas ou no citosol e ai diferencia a celula ou no nucleo que ativa os fatores de transcrição C-fos e C-jun q formam o complexo AP1 e aqui sim inicia a transcrição dos genes
• Se for no citoplasma ocorre diferenciação se for no nucleo promove crescimento, tudo isto depende da localização ERK

Question 28

como é composto o sarcomero

Answer 28

• O sarcômero, é composto por proteínas que interagem para permitir a contração e o relaxamento dos cardiomiócitos.

Question 29

quais sao os 8 genes codificação elementos contráteis do sarcómero nomeadamente a:

Answer 29

− MYH7 cadeia pesada β-miosina
− MYL2 e no MYL3 (cadeias leves essenciais e reguladoras de miosina, respectivamente
− MYBPC3 - proteína C de ligação à miosina cardíaca ACTC1 (actina)
− 3 genes da troponina

Question 30

o que faz a * 𝛃-miosina cardíaca (MYH7) e α-actina cardíaca (ACTC1

Answer 30

𝛃-miosina cardíaca (MYH7) e α-actina cardíaca (ACTC1) levam ao desenvolvimento de cardiomiopatias, cujo as mutações destes levam a uma haploinsuficiência, onde a produção de proteínas é insuficiente para o funcionamento normal do coração.

Question 31

o que é a MYH7: β-Miosina Cardíaca

Answer 31

• Cadeia Pesada/filamento espesso

Question 32

o que é causada a MYH7: β-Miosina Cardíaca

Answer 32

• Causada pelas mutações missense (onde ocorre a substituição de um único nucleotídeo), resultam na substituição de aminoácidos específicos na proteína miosina, impactando diretamente sua função e, em consequência, levando ao desenvolvimento de cardiomiopatia hipertrófica (HCM) e cardiomiopatia dilatada (DCM), dependendo da variante específica da mutação.

Question 33

mutaçoes no ACTC1 α-actina cardíaca

Answer 33

• As mutações no ACTC1 também missense demonstram que para a manifestação de cardiomiopatias pode haver vários genes da doença que codificam para os mesmos.
• Diferentes fenótipos surgem conforme os domínios funcionais específicos da α-actina que foram afetados.
  Essas mutações missense afetam principalmente substituições de aminoácidos no domínio de ligação à actina ou o domínio da ATPase, o que reduz a eficiência da força contrátil.

Question 34

comparação das duas cardiomiopatias

Answer 34

Hipertrofica cardiomiopatia: leva à hipercontratilidade muscular pq a atividade de ATP e a senssibilidade do calcio estao aumentadas e o diminui o relaxamento da miosina
Hiperdilata cardiomiopatia: leva à hipocontratilidade pq a atividade da ATP e a sensibilidade do calcio estão baixos e a miosina esta bastante relaxada

Question 35

qual é a maior proteina codificada

Answer 35

• A Titina (TTN) é uma das maiores proteinas codificadas pelo genoma humano e é essencial para a estrutura e função dos cardiomiócitos

Question 36

composição dos titina

Answer 36

• composta por 4 regiões estruturais e funcionais : Estende-se desde o disco Z até à linha M do sarcómero (imagem tablet)
  → A linha Z N-terminal, que atua como uma âncora para o disco Z do sarcómero;
  → A banda I, que fornece propriedades elásticas;
  → A banda A que estabiliza o filamento espesso;
  → E a extremidade da linha M C-terminal que se sobrepõe numa orientação antiparalela com o C-terminal de outra molécula de titina, permitindo a modulação da expressão e rotação da titina através do dominio da tirosina quinase

Question 37

Funções da titina:

Answer 37

• Centralização de filamentos espessos para uma força ativa ideal
• Montagem de sarcómeros;
• Sinalização mecânica e química através de parceiros de ligação
• Permite a ativação dependente do comprimento subjacente

Question 38

quais as mutaçoes da ttina em doentes com cardiomiopatia dilatada

Answer 38

• Mutações da titina que foram encontradas em doentes com cardiomiopatia dilatada incluíram mutações nonsense e mutações frameshift, que codificam as proteínas de titina truncadas e levam à degradação das proteínas

Question 39

onde sao as mutaçoes encontradas em doentes com DMC

Answer 39

• As mutações encontradas em doentes com DMC é na metade 3′ do TTN,
  especialmente na região que codifica para a região da banda A.
• Quando esta mutação está presente no domínio de ligação à actinina, foi evidenciado que existia uma diminuição da ligação à mesma.
• Outra possível mutação é quando está é encontrada no domínio de ligação do Tcap, o que igualmente diminui a ligação ao mesmo. O gene Tcap é o que codifica a teletonina, que está envolvida na contração muscular.

Question 40

onde sao as MUTAÇÕES NA HCM:

Answer 40

No caso de esta patologia, a alteração funcional devido à mutação da titina é que há um aumento na ligação à α-actinina.
* Uma hipótese que há é que as mutações do disco Z podem resultar no aumento da ligação dos componentes do mesmo – o que vai tornar o sarcómero rígido. Tal fenómeno causa um aumento da tensão passiva no sarcómero, uma vez que este é associado a um aumento da sensibilidade ao Ca2+.

Question 41

qual a funçao da filamina C

Answer 41

• A função da filamina C é manter a integridade estrutural do sarcomero

Question 42

estrutura da filamina

Answer 42

• Estrutura: tem uma zona de ligação à actina ( ABD) com 24 imunoglobulinas divididas em ROD 1 e ROD2 , 2CHI

Question 43

Variações genéticas da filamina C:

Answer 43

• Proteinas mal dobradas
• Ligações tpxicas por alteração da forma
• Proteinas a falharem prematura,ente levando a haploinsuficiencia
• As variações da ROD2 levam a cardiomapatias hipertroficas

Question 44

defeitos observados na cardiomiopatia hipertrofica

Answer 44

Os defeitos funcionais observados a nível molecular e celular parecem ocorre precocemente e precedem o desenvolvimento de hipertrofia cardíaca.
* O desenvolvimento e a progressão da hipertrofia cardíaca também estão associados a modificações secundárias das proteínas do sarcómero.
* Alterações funcionais induzem coletivamente estresse energético ou mecânico e levam à expressão de genes responsaiveis ao estresse e ativação de vias de sinalização sensíveis ao estresse

Question 45

Esquema cardiomiopatia hipertrófica

Answer 45

• Antes de haver cardiomiopatia hipertrofica já começam haver defeitos antes de tudo e faz xom que as proteinas que estão responsaveis pela contração no sarcomero fiqum stressadas alterando-se , estas alterações provocam um stress que se vai ligar aos genes responsaveis pelo stress e ativação de vias – levando a mudanças no coração, origina diferentes fenótipos

Question 46

de que formas as mutações podem afetar de algumas formas as proteinas:

Answer 46

• Abudância: quando há produção insuficiente de proteinas (haploinsuficiente) por:
  → Mutações nonsense do mRNA
  → Degradação das proteínas que falham no controle de qualidade
  → Ou de alterações na estrutura proteica que afetam a sua integração nos complexos macromoleculares estáveis.
• Nas funções porque as mutações nos exões que alteram por vezes a função da proteina, como mutações pontuais no domínio da cabeça da miosina que afetam a cinética de seu ciclo ATPase. Mas outras mutações afetam as propriedades mecanicas das proteinas. Mutações em partes do gene que não codificam a proteína diretamente (os intrões) podem alterar como o gene é “montado” (splicing)
• Na estabilidade tornanod as proteinas instaveis e formação de amiloide insoluvel ou pode ocorrer mal dobramento de proteinas acumuladas que leva:
  → ao estresse do retículo endoplasmático
  → à ativação da resposta proteica desdobrada
  → E à miopatia de agregação

Question 47

o que afeta as mutações missense

Answer 47

• As mutações missense como alteram o codão podem tornar-se prejudiciais,afetando:
  → a taxa de transcrição do mRNA,
  → a estabilidade e a sua eficiência de tradução

Question 48

resultado das mutaçoes nos genes

Answer 48

• Como resultado, há uma redução modesta no nivel da proteina mutante. Além disso, quando o mRNA está muito alterado, ele pode ser “travado” antes de ser traduzido (ou seja, transformado em proteína), e acaba sendo degradados pelos exossomas.