Physio - signalisation Flashcards
(31 cards)
Rôle physiologique des messagers chimiques
Les messagers chimiques assurent la coordination des différentes fonctions du corps. Il existe des centaines de ces molécules. Elles sont impliquées dans: - développement embryonnaire - différenciation sexuelle - croissance - métabolisme - digestion - régulation de la pression artérielle - reproduction - réponse immunitaire - production de globules rouges - etc.
Facteurs de croissance et cytokines
Protéines sécrétées par plusieurs types cellulaires qui agissent sur les cellules voisines, sur la même cellule qui a les produits ou de façon systémique. Elles ont un effet sur la prolifération, la différenciation et plusieurs autres fonctions cellulaires. Cette classe de messagers chimiques compte plusieurs familles (EGF, FGF, Interféron, Interleukine, TGFB)
Modes d’action des messagers chimiques
Endocrine (libérés dans la circulation sanguine)
Paracrine (action locale)
Électrochimique (neurotransmetteurs dans les synapses)
Principales étapes dans l’action d’un messager
Liaison au récepteur
Activation du récepteur
Activation de molécules intracellulaires
Réponse cellulaire:
- Sécrétion
- Perméabilité membranaire
- Activité enzymatique
- Expression des gènes
- Division cellulaire
Récepteurs
Protéines sur lesquelles se fixent les messagers chimiques et qui déclenchent alors une réponse biologique appropriée à la cellule.
Spécifique, affinité, réversible, saturable et couplage.
Le degré de spécificité et d’exclusivité peut varier d’une famille de récepteur è l’autre.
Récepteurs généralement inactifs en absence du messager et la liaison de ce dernier entraine généralement la formation de complexes multiprotéiques actifs.
Variation de la réponse cellulaire
1) Quantité de messager chimique
2) Quantité de récepteurs cellulaires
3) Affinité du messager pour le récepteur
Principaux types de récepteurs
Récepteur couplé à une protéine G
Récepteur canal (canal ionique ligand-dépendant)
Récepteur nucléaire
Récepteur catalytique
Récepteurs catalytiques
Récepteurs membranaires dont le domaine intracellulaire
est doté d’une activité catalytique (enzyme)
Guanylate cyclase
Enzyme qui catalyse la conversion de GTP en GMP cyclique
Kinase
Enzyme qui catalyse le transfert d’un groupement phosphate
de l’ATP à un acide aminé tyrosine ou un acide aminé sérine ou thréonine
Récepteurs du TNF
Pas des récepteurs catalytiques, mais utilisent également la voie des MADK comme voie de signalisation
Le récepteur de l’insuline
Hétérotétramère
Chaque molécule de récepteur est composée de 2 sous-unités (α et β)
Le récepteur est inactif en absence d’insuline
La liaison de l’insuline à la portion extracellulaire du
récepteur cause un changement de conformation du récepteur qui active sa fonction kinase
intracellulaire
La liaison de l’insuline aux deux sous-unités α provoque la transphosphorylation des 2 sous-unités intracellulaires β, le recrutement de protéines adaptatrices qui sont phosphorylées à leur tour et ;le recrutement d’autres protéines (PI3K et AKT)
Le récepteur de l’insuline active également la voie des MAD kinases (Raf-Mek-Erk) qui module l’activité transcriptionnelle de la cellule. Les protéines Ras et Ras sont souvent mutées dans certains types de cancer.
Un récepteur-kinase peut phosphoryler …
Autophosphorylation
Un acide aminé du même récepteur
Transphosphorylation
Un acide aminé du récepteur auquel le récepteur est associé
(peut être réciproque)
Phosphorylation
Une protéine cible
Mécanisme d’action des récepteurs tyrosine kinase
possèdent une fonction tyrosine kinase (TK) qui réside dans
la partie intracellulaire du récepteur
• la formation du complexe ligand-récepteur entraîne des
changements de conformation des récepteurs qui activent
leur fonction TK
• la fonction TK phosphoryle le récepteur
• ces sites phosphorylés servent de site de liaison pour des
protéines cellulaires dites « adaptatrices »
• certaines protéines adaptatrices sont phosphorylées par la
fonction TK des récepteurs, d’autres pas
• les protéines adaptatrices recrutent d’autres protéines au complexe et activent diverses voies de signalisation
Les récepteurs de type sérine-thréonine kinase
- possèdent une fonction sérine-thréonine kinase (STK) qui réside dans la partie intracellulaire du récepteur
- la formation du complexe ligand-récepteur entraîne un changement de conformation qui active la fonction STK du récepteur de type II
- le récepteur de type II phosphoryle le récepteur de type I, ce qui active la fonction kinase du récepteur de type I
- le récepteur de type I activé phosphoryle la Smad
- la Smad phosphorylée forme un complexe contenant une Smad partenaire (Smad4), lequel complexe est transloqué au noyau où il module l’expression de gènes cibles
- Hétérodimères
Les récepteurs de type cytokine (couplés à JAK)
- ne possèdent pas de fonction kinase
- sont associés à une tyrosine kinase intracellulaire (JAK)
- la formation du complexe ligand-récepteur entraîne des changements de conformation des récepteurs qui activent les JAK qui leur sont associés
- les JAK activées phosphorylent les récepteurs
- ces sites phosphorylés servent de sites de liaison pour un facteur de transcription (STAT)
- JAK phosphoryle STAT
- STAT phosphorylée forme un dimère avec une autre STAT phosphorylée, lequel dimère est transloqué au noyau où il module l’expression de gènes cibles
Mécanisme d’action des récepteurs couplés à JAK
Liaison du ligand Activation des Jak Phosphorylation des Jak Phosphorylation des récepteurs Recrutement et phosphorylation des Stats Transport des Stats au noyau
Qu’est-ce qu’un anticorps ?
Glycoprotéine complexe constituée de deux chaînes lourdes
et de deux chaînes légères
Produits par les plasmocytes (cellules dérivées des lymphocytes B activés)
Prix Nobel de physiologie ou médecine en 1972 à Gerald Edelman et Rodney Porter « for their discoveries concerning the chemical structure of antibodies »
Se fixent à des antigènes (substances considérées étrangères
par le système immunitaire) pour former un complexe antigèneanticorps
Principaux mécanismes d’action:
• Activation du complément
• Neutralisation (empêchent l’antigène d’interagir avec sa cible)
Utilisation en médecine:
• Diagnostiques (ex. en pathologie)
• Thérapeutiques (ciblent un messager ou son récepteur)
Mécanisme d’action des GPCRs
1 - Le messager (ou ligand) se lie au récepteur
2 - Le récepteur interagit avec une protéine G
3 - La protéine G échange le GDP pour le GTP
4 - La sous-unité α se dissocie des sous-unités β et γ
5 - Les sous-unités α et β/γ interagissent avec des protéines effectrices
Les protéines G
Composées de trois sous-unités: α, β, γ (il existe plusieurs sous-unités différentes)
Dans la forme inactive du complexe, la sous-unité α est liée au GDP (guanosine diphosphate). L’interaction avec une GPCR entraîne l’échange du GDP pour le GTP et la dissociation du complexe αβγ.
Les principales protéines effectrices des protéines G sont
Adénylate cyclase et phopholipase C
Génèrent des seconds messagers régulant une ou plusieurs protéines pour permettre une réponse biologique
La voie de l’AMP cyclique
L’adénylate cyclase:
• enzyme membranaire
• activée par Gα-GTP
• catalyse la conversion d’ATP en AMP cyclique
L’AMP cyclique:
• active la protéine kinase A en se liant à ses deux sous-unités régulatrices pour libérer les deux sous-unités catalytiques qui phosphorylent le facteur de transcription CREB, des enzymes et des canaux
• se fixe à des canaux ioniques
La calmoduline est une protéine régulatrice ubiquitaire
Ca2+-dépendante
L’interaction entre le Ca2+ et la calmoduline entraîne un changement de conformation de la calmoduline qui lui permet d’interagir avec d’autres protéines
Le récepteur de la thrombine - une GPCR spécial
La thrombine joue un rôle dans la coagulation sanguine et l’activation des plaquettes
Le clivage de l’extrémité N-terminale des GPCRs de type PAR (protease-activated receptor) par la thrombine (une protéase) expose un ligand intégré au récepteur
La fin du signal hormonal
1) internalisation du récepteur
2) production de molécules inhibitrices (Une des réponses biologiques des récepteurs de cytokines est la transcription des protéines SOCS qui agissent en fixant les JAKs pour inhiber leur activité et les sites de liaison des STATs afin d’inhiber l’activation de ces récepteurs (rétro-inhibition) (cytokine, sér/thr kinase)
3) métabolisme (inactivation) du ligand et des seconds messagers (les phosphodiestérases sont des enzymes hydrolysant la liaison phosphodiester de l’AMPc ou du GMPc (certains font les deux) afin d’inhiber les voies de signalisation. Des exemples d’inhibiteurs des PDE sont la caféine, la théophylline, le sildenafil…)
4) inactivation des protéines G (GPCR) (La sous-unité alpha possède une activité GTPase intrinsèque lente qui finie par hydrolyser le GTP en GDP afin d’inactiver la sous-unité alpha et de reformer le complexe αβγ
5) déphosphorylation des protéines phosphorylées
Les phosphodiestérases
Enzyme qui hydrolyse une liaison phosphodiester
21 gènes, produisant ~100 protéines
certaines enzymes hydrolysent l’AMPc, d’autres le GMPc,
certaines les deux
Inhibiteurs des PDE : caféine, théophylline, sildénafil
