Physio: récepteurs Flashcards
Quel est le rôle physiologique des messagers chimiques (hormones)?
Coordination des différentes fonctions du corps
Fonctions des messagers chimiques (9 et +)
- Développement embryonnaire
- Différenciation sexuelle
- Croissance
- Métabolisme
- Digestion
- Régulation pression artérielle
- Reproduction
- Réponse immunitaire
- Production globules rouges
Messagers chimiques hydrosolubles (3 types + exemples)
UTILISENT TRANSPORTEURS
Dérivés d’acides aminés (-ine)
- Dopamine
- Noradrénaline
- Adrénaline
- Mélatonine
Peptides (<100 a.a)
- Hormones hypothalamiques
Protéines (>100 a.a)
- Facteurs de croissance
- Cytokines
- Hormones hypophyse
Messagers chimiques liposolubles
DIFFUSION = RÉCEPTEURS INTRA
Hormones stéroïdiennes
- Sexuelles
- Cortisol
- Vit. D
Hormones thyroïdiennes
- T3 et T4
- Calcitonine
Mode d’action des facteurs de croissance et cytokines
- Agissent sur cellules avoisinantes (paracrine) ou cellule même (autocrine)
- Effet sur prolifération, différenciation et autres fonctions cellulaires
Modes d’action des messagers chimiques (4)
- Paracrine: cellule vers cellule avoisinante
- Autocrine: cellule vers elle-même (récepteurs externes)
- Endocrine: par le sang vers cellule cible éloignée
- Neurotransmission: par synapses et exocytose
Étapes de l’action d’un messager
- Liaison au récepteur
- Activation du récepteur
- Activation des molécules intracellulaires
- Réponse cellulaire
Types de réponses cellulaires à la réception d’un messager (5)
- Sécrétion
- Changement dans la perméabilité (ex: appel de transporteurs à la membrane)
- Activité enzymatique
- Expression des gènes
- Division cellulaire
Principaux types de récepteurs
- Couplé à protéine G (GPCR)
- Canal ionique ligand-dépendant (neurotransmission)
- Catalytique
- Nucléaire (messagers liposolubles)
Modes d’activation du récepteur par un messager
Après la liaison du messager, qui rend le récepteur actif, 2 complexes peuvent se former:
- Homodimère: 2 molécules de récepteur identiques
- Hétérodimère: complexe de récepteurs différents
*peuvent aussi être tétramères si + de 2
Quel est le lien entre les familles de messagers et les familles de récepteurs?
- Les récepteurs d’une même famille peuvent être compatibles aux même messagers de même famille
- Les récepteurs peuvent former dimères (homo ou même hétéro)
Définition des récepteurs catalytiques
Récepteurs membranaires dont le domaine intracellulaire est doté d’une activité catalytique (enzyme)
Définir kinase et ce sur quoi elle agit
Enzyme qui catalyse le transfert d’un groupement phosphate de l’ATP (phosphorylation) à des acides aminés comme:
- Tyrosine
- Sérine et thréonine
Types de phosphorylation d’un récepteur kinase (3)
- Autophosphorylation (acide aminé du même récepteur)
- Transphosphorylation (acide aminé du récepteur auquel il est associé)
- Phosphorylation d’une protéine cible
Décrire la structure du récepteur de l’insuline
- Hétérotétramère
- 2 sous unités (alpha et beta)
- Inactif en l’absence d’insuline, mais tout de même sous forme d’homodimère (exception)
Comment est activé le récepteur de l’insuline?
- Liaison de l’insuline
- Changement de conformation
- Activation domaine tyrosine-kinase
- Transphosphorylation des sous-unités beta (tyrosines)
Expliquer le recrutement des protéines cellulaires par récepteur de l’insuline
- Protéines cellulaires adaptatrices (SHC et IRS) interagissent avec tyrosines phosphorylées
- Ces protéines sont phosphorylées par récepteur
- Elles se lient à des protéines effectrices qui vont activer plusieurs voies de signalisation qui contrôlent plusieurs mécanismes dans la cellule
Quel est le rôle des phospholipides membranaires dans l’action de l’insuline (phosphatidylinositol)
- Phosphatidylinositol (PIP2) est phosphorylé 2 fois par une enzyme (kinase)
- Devient PIP3
- PIP3 signale PDK1 qui phosphoryle AKT et aPKC qui sont les précurseurs d’actions biologiques dans la cellule (ex: transport du glucide, l’action principale de l’insuline)
Quelles protéines sont associées aux mutations cancérigènes
RAS et RAF
Expliquer l’activation des cascades de signalisation par la voie des MAP kinases (MAPK)
- Des protéines cellulaires vont phosphoryler RAS (qui passe de GDP à GTP)
- Les MAPK phosphorylent une suite de protéines
- La dernière protéine va agir dans le noyau pour réguler la transcription des gènes
Qu’est ce que la guanylate cyclase?
Récepteur enzymatique qui catalyse la conversion de GTP en GMP cyclique
Quel est le messager de la guanylate cyclase?
FNA (facteur natriurétique auriculaire)
Quelle est la fonction du GMPc?
Activation de protéines (ex: kinases intracellulaires)
Qu’est-ce que l’hormone anti-mullérienne?
Hormone responsable de la différenciation mâle-femelle
Quel récepteur est spécifique à l’hormone anti-mullérienne
Sérine-thréonine kinase
Quelles maladies sont associées à des mutations sur STK et SMAD
Polypose familiale
Hypertension pulmonaire
Néo pancréas
Décrire le mécanisme d’action des récepteurs serine thréonine-kinase
- Liaison du ligand et formation de l’hétérodimère
- Changement de conformation phosphoryle STK de type 2
- STK de type 2 phosphoryle STK de type 1, ce qui active sa fonction kinase
- SMAD se lie à SARA, qui est dans la membrane
- STK de type 1 phosphoryle SMAD
- SMAD se détache de SARA et crée un complexe avec SMAD4
- SMAD entre dans le noyau et agit comme facteur de transcription qui module l’expression des gènes cibles
Décrire le mécanisme d’action de l’érythropoiétine
- Mauvais transport d’O2 dans le sang
- Reins produisent érythropoiétine
- Liaison de l’EPO avec récepteurs spécifiques dans les os
- Production d’érythrocytes par les cellules de la moelle rouge (hématopoièse)
- Meilleur transport d’O2 dans le sang
Quels sont les récepteurs de l’érythropoiétine?
De type cytokine
Les cytokines ont ils une activité catalytique?
Non, c’est le couplage à JAK
À quelle tyrosine kinase intracellulaire sont couplés les cytokines?
JAK
Décrire le mode de fonctionnement des récepteurs de type cytokine
- Formation du complexe ligand-récepteur = changement de conformation qui active (phosphoryle) JAK couplés
- JAK phosphorylent récepteurs
- Sites phosphorylés servent de liaison à STAT
- JAK phosphoryle STAT
- STAT phosphorylé forme dimère avec autre STAT phosphorylé
- Dimère se dirige vers noyau où il module l’expression des gènes cibles
Quels sont les types d’anomalies des récepteurs membranaires?
- Surexpression (abondance du récepteur augmente la transcription des gènes et donc + de mitose)
ex: cancer du sein - Récepteur muté à activité augmentée ou constitutive qui entraîne l’hyperactivation des voies de signalisation
ex: cancer du poumon - Récepteur muté à activité diminuée ou défectueuse
ex: achondroplasie (nanisme)
Quels traitements ciblent les récepteurs tyrosine kinase?
- Anticorps dirigé contre le messager (TNF)
- Anticorps dirigé contre le récepteur (-mab)
- Inhibiteur de tyrosine kinase (-inib)
Qu’est-ce qu’un anticorps?
- Glycoprotéine complexe constituée de 2 chaînes lourdes et de deux chaînes légères
- Produit par plasmocytes
- Se fixe à antigène (défense immunitaire)
Quels sont les principaux mécanismes d’action des anticorps?
- Activation du complément
- Neutralisation (empêche antigène d’interagir avec cible)
Comment sont utilisés les anticorps en médecine?
- Diagnostiques
- Thérapie (ciblent messager ou récepteur)
Quelle est la plus grande famille de récepteurs?
Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR)
Quels messagers activent les GPCR?
Grande variété
- Ca2+
- Petites molécules
- Protéines
- Hormones hypothalamiques
- ACTH, FSH, LH, TSH
- Glucagon, gastrine, sécrétine, …
- Neurotransmetteurs
Combien de domaines transmembranaires ont les GPCR?
7
Décrire le mécanisme d’action des GPCR
- Messager se lie au récepteur
- Récepteur interagit avec protéine G
- La protéine G échange le GDP pour le GTP, GTP se lie à alpha
- La sous-unité alpha-GTP se dissocie des sous-unités beta et gamma
- Les 2 sous unités séparées interagissent avec protéines effectrices
Quelles sont les principales protéines effectrices des protéines G?
Adénylate cyclase et phospholipase C
À quoi sert l’adénylate cyclase?
Après liaison au complexe G aplha-GTP, l’adénylate cyclase catalyse la conversion d’ATP en AMP cyclique
À quoi sert l’AMPc?
Active la protéine kinase A et se fixe à des canaux ioniques
Décrire le mécanisme d’activation de la kinase A
- Sous unité catalytique et sous unité régulatrice se lient
- AMPc se lie à régulatrice
- Détachement des sous unités actives qui vont phosphoryler enzymes, facteurs de transcription et canaux
Décrire la voie du phosphatidylinositol (partie du calcium)
- Galpha-GTP se lie à phospholipase C
- Phospholipase C se lie à PIP2
- PIP 2 se sépare en 2 partie dont IP3, hydrosoluble
- IP3 se rend au REL et se lie à un récepteur
- Le REL libère du calcium
- La libération de calcium active la calmoduline
- CHangement de conformation de la calmoduline lui permet de se lier à la protéine kinase
- Protéine kinase phosphoryle protéines = réponse cell (ex: contraction)
Décrire la voie du phosphatidylinositol (partie DAG)
- Le DAG (diacylglycérol) est l’autre partie du PIP2 (liposoluble)
- Il active la kinase C
- Kinase C phosphoryle protéines = réponse cell
Comment se termine le signal hormonal? (5)
- Internalisation du récepteur
- Production de molécules inhibitrices
- Métabolisme (inactivation) du ligand et des seconds messagers
- Inactivation des protéines G (GPCR)
- Déphosphorylation des protéines phosphorylées
Qu’est ce que la up et la down régulation?
Up: récepteur membranaire recyclé par endosome et retourne vers membrane
Down: récepteur est désensibilisé au messager, entre dans la cellule et est dégradé par lysosome
Expliquer l’activité GTPase de la sous unité alpha
- À partir du moment où elle se lie à un GTP et à la protéine effectrice, la s-o alpha comment à hydrolyser le GTP
- Lorsque GTP est devenu GDP:
-> Le site alpha se dissocie de la protéine, qui est inactivée
-> Le complexe alpha-beta-gamma est reconstitué
Qu’est-ce qu’une phosphodiestérase (PDE)?
- Enzyme qui hydrolyse liaisons phosphodiester (cycliques)
- Hydrolyse de l’AMPc et GMPc pour mettre fin aux stiumuls hormonaux
Nommer un inhibiteur de PDE
Caféine
Expliquer la rétroinhibition des récepteurs de cytokines par les SOCS
- Des inhibiteurs produits par l’expression des gènes par STAT vont se fixer sur les JAK et bloquer leur action
- LEs JAK sont ensuite dégradés par protéasomes
Combien de récepteurs nucléaires existe-t-il chez l’humain?
50
Quels sont les 2 domaines des récepteurs nucléaires
Liaison à l’ADN et au ligand
Quels types de dimères forment les récepteurs nucléaires selon le ligand
Stéroides = homodimères
Autres hormoes (RXR) = hétérodimères
Expliquer le mécanisme d’action des récepteurs nucléaires
- Diffusion du messager à travers membrane (ex: estradiol)
- Dimérisation des récepteurs nucléaires
- Interaction avec l’élément de réponse sur l’ADN
- Recrutement de coactivateurs et activation de la transcription du gène
