Pharmacothérapie du lithium (révision PharmD)

Question 1

Indications du lithium

Answer 1

• Traitement du trouble bipolaire I et II:
- Considéré souvent comme un traitement efficace et
irremplaçable pour certains patients, malgré sa relative
toxicité
–Traitement d’entretien
–Prévention des épisodes maniaques et dépressifs
–traitement de la manie et des états mixtes: délai de 10-14 jours avant effet complet, d’où l’utilisation concomitante initiale d’un antipsychotique en phase aiguë
–Diminution du risque suicidaire
(↓ comportements suicidaires)
• Adjuvant antidépresseur

• Selon CANMAT :
• 1ère ligne pour manie aiguë, traitement de maintien de la MAB et dépression bipolaire chez MAB I
• 2ème ligne pour dépression bipolaire chez MAB II

Question 2

Mécanisme d’action du lithium

Answer 2

• Cation – Li+ (entre en compétition avec d’autres cations: Na+, K+)
• Stabilise les récepteurs catécholaminergiques
• Augmente l’activité GABA
• Altère l’activité intracellulaire du calcium
• Module la signalisation intracellulaire sur les
seconds messagers, ce qui réduit la réponse des
neurones face aux stimuli des neurotransmetteurs
alpha-adrénergiques et cholinergiques.

Question 3

Décrivez l’absorption du lithium

Answer 3

• Rapide, après administration orale.
• bonne (F = 95 à 100%): diffusion passive à l’intestin gr êle
• Pratiquement complète après 6 - 8 h.
• Pic après 1 - 2 h, ou 4 à 5 h pour les formulations retard.
• Demi-vie : 8-35 h (moyenne 24 h); augmente avec la durée du traitement (par exemple, peut aller jusqu’à 58 h aprês un an)

Question 4

Décrivez l’élimination du lithium

Answer 4

•Pratiquement exclusivement par l’urine (95-99%)
•80 % du lithium filtré est réabsorbé au niveau tubulaire
dont 60% au tubule proximal et 20% à l’anse de Henlé

Question 5

Décrivez la distribution du lithium

Answer 5

• Non lié aux protéines plasmatiques.
• Distribué dans toute l’eau du corps.
• Entrée lente dans l’eau du compartiment intracellulaire.
• Entrée rapide dans la circulation, lente dans le cerveau.
• Accumulation préférentielle dans la thyroïde
• Phénomêne de séquestration dans l’os.
• La distribution du lithium dans l’organisme est três inhomogène. On a même noté des différences dans diverses parties du cerveau.

Question 6

Quels sont examens de suivi avec le lithium?

Answer 6

• Fonction rénale
• Fonction thyroidienne
• poids, FSC, électrolytes, Sommaire macroscopique des urines (SMU), ECG, calcium total
(aux 6 à 12 mois)

• Les taux plasmatiques recommandés sont de 0.6 à 1.2 mEq pour le traitement des accès maniaques et 0.5 à 0.8 mEq pour la prévention des rechutes
  *selon autre cours : toujours 0,6-1,2 sauf si personne âgée 0,4-0,6
  (suivi mois 1,3 et 6 pour 1ère année, aux 6 mois ensuite)

Question 7

Effets indésirables neurologiques du lithium

Answer 7

•Tremblements fin des extrémités, d’intention (fréquent 25-50%)
- neurotoxicité directe et non une REP, on traite avec B-bloqueurs
• Faiblesse générale (jusqu’à 33 %), fatigue
• Étourdissements, vertiges (administrer avec nourriture, séparer les doses, utiliser libération prolongée)
• Atteinte cognitive possible (troubles de mémoire, ↓ concentration et confusion)

• dysphorie, impatience motrice (pendant les pics) selon 1er cour, mais autre prof mentionne que lithium ne cause pas d’akathisie
*surtout au début du Tx
• Peut rendre plus sensible aux REP
• Réactions extrapyramidales, roue dentée,
choréoathétose
• Troubles de la coordination, ataxie, dysarthrie,
hyperflexie, confusion mentale, delirium, modification de la conscience jusqu’au coma,
crise épileptique
– Signes d’intoxication (diarrhée, nausées,
confusion…)
• Céphalées
• Augmentation de la pression intra-crânienne
(pseudotumor cerebri)

Question 8

Effets indésirables endocrinologiques du lithium

Answer 8

• Hypothyroïdie: jusqu’à 34 % durant la première année. Plus fréquent chez la femme et cycle rapide. Apparait après 6-18 mois de Tx et réversible
* subclinique (TSH élevée et T4 libre normale) chez 25 %
• Prise de poids, jusqu’à 60 % des patients (en moyenne 7,5 kg)

• Goître
• Hyperparathyroïdie et hypercalcémie chez 10 -40 %
• Cycles menstruels irréguliers ou prolongés chez 15 %

Question 9

Effets indésirables cardio-vasculaires du lithium

Answer 9

• Modifications de l’ECG (20-30%): Aplatissement/Inversion de l’onde T (prudence si maladie cardiaque)
• Troubles de la fréquence
bradycardie (bradycardie et bloc AV surtout personnes âgées)

• Élargissement du QRS
• Arythmies et dysfonctions du nœud sinusal

Question 10

Effets indésirables dermatologiques du lithium

Answer 10

• Peau sèche
• Rash, prurit
• Exacerbation ou nouveau psoriasis
(utiliser Tx dermato conventionnels, surtout premiers 6 mois du Tx)
• Acné
*si pustulaire sévère, il faut cesser lithium (ne répond pas aux traitements conventionnels)
• Sécheresse et amincissement capillaires, alopécie
(12 – 19 %)

• Folliculite
• Pigmentation unguéale

Question 11

Effets indésirables du lithium

Answer 11

· Gastro-intestinaux = Nausées, vomissements, selles molles, diarrhée,
Douleurs abdominales
· Neurologiques = Fatigue, faiblesse, tr. de concentration, confusion, tr. De mémoire, étourdissements, vertiges, tr. de coordination Tremblements fins des extrémités (surtout d’intention donc lors de mouvements, moins fréquent au repos)
· Cardiaques = Bradycardie, modification à l’ECG
· Rénaux = Polyurie, polydipsie, diabète insipide néphrogénique, IRC
· Endocriniens = Hypothyroïdie, gain de poids
· Dermatologiques = Peau sèche, amincissement du cheveu, alopécie
Acné, psoriasis, Acné pustulaire sévère
· Autres = Altération du goût (métallique ou salé) Vision brouillée, oedème des extrémités, troubles sexuels, Leucocytose (fréquent)

Question 12

Syndrome d’arrêt du lithium

Answer 12

(Pas d’évidence de dépendance physique ou psychologique aux thymorégulateurs)
• Anxiété, instabilité, labilité émotionnelle après arrêt soudain (sur 1 à 2 semaines)
• Arrêt soudain: risque de récidive de manie ou
dépression versus arrêt graduel sur 1 mois
• Hyperthyroïdie

Question 13

Interactions du lithium

Answer 13

Cinétiques
› AINS: ↑ Cp Lithium par ↓ de sa clairance à cause de la ↓ filtration glomérulaire et DSR causés par l’inhibition des PG (dose-dépendant)
› IECA, ARA : ↑ Cp Lithium surtout début Tx mais peut être insidieux
› Diurétiques ↑ Cp Lithium en 2-5 jrs
– Thiazides: à éviter
– Amiloride: pour traiter polyurie (et diabète insipide néphrogénique)
– Furosémide : prudence
– Épargneurs de potassium (spironolactone, triamterene): alternatives
› Théophylline, Caféine (Acétazolamide, Mannitol) : ↓ Cp lithium et ↑ tremblements

Dynamiques
› Antidépresseurs: neurotoxicité possible; syndrome sérotoninergique possible
› Antipsychotiques : neurotoxicité (tremblements, REP)
› Anticonvulsivants : neurotoxicité pouvant survenir avec Cp normales (tremblements, faiblesse)

› Bloqueurs des canaux calciques : neurotoxicité, Bradycardie et cardiotoxicité avec verapamil
› Triptans: sumatriptan, zolmitriptan: augmentation possible des effets sérotoninergiques

Question 14

Effets indésirables rénaux du lithium

Answer 14

► Le lithium interfère avec l’action de l’ADH au niveau du tubule distal : incapacité de concentrer les urines;
► Polyurie, polydipsie secondaire (>50%);
► Diabète insipide néphrogénique (environ 20%) : déshydratation, polyurie > 3L/jour, polydipsie, nycturie, hypernatrémie;
► Généralement réversible si durée de traitement de < 10 ans. Très souvent irréversible après un traitement prolongé (> 15 ans);
► Favoriser dose unique HS : diminue la polyurie et le risque d’atteinte tubulaire;
► Si polyurie persiste : assurer une hydratation adéquate;
► Traitement :
o Éviter la déshydratation;
o Dose UNIQUE HS;
o Diminution dose si possible;
o Traitement diabète insipide néphrogénique :
Selon la condition du patient et atteinte qualité de vie, parfois on va continuer le lithium mais avec un traitement diurétique : préférable amiloride car moins d’interactions que les thiazidiques et diminue l’entrée du lithium dans les cellules épithéliales = moins d’interférence avec l’ADH

** risque IRC après 15 ans de Tx. Réversible chez environ 50%, si arrêté avant 40 ml/min

Question 15

Posologie du lithium

Answer 15

► Dose initiale recommandée : 300 mg BID-TID;
► Rythme d’augmentation : de 300 mg aux 2 à 3 j;
► Écart posologique : 900 à 2400 mg/j (selon la Cp);
► Doses multiples :
o En début de traitement;
o Chez les personnes âgées;
o Moins de troubles gastro-intestinaux et de tremblements;
► Dose unique (à favoriser, HS):
o Diminution de la polyurie et du risque d’atteinte tubulaire
o Attention : augmentation de la Cp de 5 à 30 %

Question 16

Monitorage des concentrations plasmatiques du lithium

Answer 16

► En début de traitement ou lors d’un changement posologique, un dosage sanguin doit être
fait au moins 5 jours après (5 x T 1⁄2)
► Le prélèvement en vue du dosage doit être fait 12 heures après la dernière dose de lithium et immédiatement avant la dose suivante;
► Lithémies par la suite : mois 1,3 et 6 pour 1ère année, aux 6 mois ensuite (peut varier d’un milieu à un autre);
► Concentration plasmatique visée : 0,6 à 1,2 mmol/L (ou mEq);
► La personne âgée > 60 ans est plus sensible EI (dont neurotoxicité) alors
Cp visée : 0,4 à 0,6 mmol/L.
► En général : chaque augmentation ou diminution de 300 mg de lithium entraîne une élévation ou une réduction de la concentration plasmatique de 0,3 mmol/L +/- 0,1.

Question 17

Quelle est la Concentration plasmatique visée du lithium?

Answer 17

0,6 à 1,2 mmol/L (ou mEq);

► La personne âgée > 60 ans est plus sensible EI (dont neurotoxicité) alors Cp visée : 0,4 à 0,6 mmol/L.

Question 18

Symptômes initiaux de la toxicité au lithium

Answer 18

(apparaît généralement lorsque la concentration plasmatique est > 1,2 mmol/L, mais elle peut parfois survenir à un dosage sanguin thérapeutique)

► Malaises digestifs : perte d’appétit, nausées, diarrhées,
vomissements;
► Polyurie, polydipsie;
► Fatigue, faiblesse musculaire, somnolence;
► Tremblements aux mains et aux jambes;
► Ataxie, incoordination;
► Dysarthrie, troubles d’élocution

*toxicité modérée si Cp = 2,0 à 2,5 mmol/L et on doit arrêter lithium, 1-2 jrs. Si Cp > 2,5 mmol/L, la vie du patient est en danger et il faut arrêter le lithium stat. (possibilité de dommages cérébraux irréversibles)

Question 19

Facteurs pouvant précipiter une intoxication au lithium

Answer 19

- déshydratation
(car 80% est réabsorbé dont 60% au tubule proximal : lors de déshydratation, le corps ↑ réabsorption de sodium et va ↑ par le fait même la réabsorption de lithium = toxicité)
- perte excessive en sodium
- interactions médicamenteuses
- détérioration de la fonction rénale

Question 20

Quand faire le dosage sanguin du lithium suite à un changement ?

Answer 20

5 jours après le changement et au moins 12 heures après la dernière dose de lithium et immédiatement avant la dose suivante

Question 21

Monsieur AB, 48 ans
Sous lithium depuis plusieurs années + lorazépam hs prn
Connu aussi pour DB II et DLP traités avec metformine 850 mg bid + glyburide 2,5 mg bid et atorvastatine 20 mg die
Se présente à la pharmacie avec une nouvelle ordonnance de ramipril 2,5 mg die car début d’HTA
Qu’en pensez-vous ?

Answer 21

Interaction Lithium et IECA/ARA:
• ¯ de l’angiotensine II et des prostaglandines
• ¯ du taux de filtration glomérulaire et du début sanguin
rénal
= ↑ concentration plasmatique de lithium
* Interaction qui survient surtout en début de traitement
MAIS QUI PEUT AUSSI SURVENIR À N’IMPORTE QUEL
MOMENT DE FAÇON INSIDIEUSE

• Appel au médecin pour prévoir un suivi plus étroit des lithémies (généralement q3 mois plutôt que q6 mois) et aviser patient des signes de toxicité.
  (nécessite néphroprotection car DB, pas vraiment d’autres alternatives)

Question 22

Monsieur AB, 48 ans
Sous lithium depuis plusieurs années + lorazépam hs prn
Connu aussi pour DLP traité avec atorvastatine 20 mg die
Se présente à la pharmacie avec une nouvelle ordonnance de ramipril 2,5 mg die car début d’HTA
Qu’en pensez-vous ?

Answer 22

• Appel au médecin et suggestion de changer le ramipril pour une alternative (pas besoin de la néphroprotection, donc peut opter pour B-bloqueurs, BCC, etc selon condition)

Question 23

À partir de quelle clairance on considère que c’est un point de non retour (IRC irréversible) avec le lithium?

Answer 23

environ 40 ml/min
(Il faut donc le cesser avant. Si par exemple on envisage passage au divalproex, il faut faire la diminution de lithium sur quelques mois)

Question 24

Parmi les effets indésirables suivants, lesquels peuvent être rencontrés avec le lithium

1) Tremblements
2) Diarrhée
3) Akathisie
4) IR
5) Leucopénie

Answer 24

1) Tremblements Oui
2) Diarrhée Oui
3) Akathisie : pas avec le lithium. Plus avec les AP
4) IR Oui
5) Leucopénie : le lithium augmente plutôt les globules blancs (leucocytose) !! Il arrive qu’on donne du lithium à des pts sous clozapine pour éviter la neutropénie

Question 25

Monsieur AB, 48 ans
Sous lithium 1050 mg HS et MAB stable depuis plusieurs années. Se présente à la pharmacie avec une nouvelle ordonnance de naproxène 500 mg BID x 14 jours car elle présente une entorse lombaire (aucune autre comorbidité).
Qu’en pensez-vous ?

Answer 25

• refus d’exécuter l’ordonnance car 14 jours c’est long
• Appeler MD, suggérer alternatives Sulindac sans problème ou Voltaren si utilisé avec parcimonie
• Attention avec la prednisone: virage vers la manie

Question 26

Un M. de 40 ans MAB I sous lithium et ajout d’olanzapine 15 mg DIE depuis 6 mois suite à un épisode maniaque. Arrêt de l’olanzapine recommandé par le médecin car souhaite utiliser seulement le lithium en monothérapie pour le Tx de maintien. Il vous demande conseil pour procéder à la diminution. Que lui proposez-vous ?

Answer 26

Dans ce cas c’est un arrêt définitif d’une médication. Les principes de bases sont :
► Prévention d’un syndrome de retrait;
► Prévention des rechutes;
► Cessation sur une période variant de 1 à 6 mois.

Comme ce patient est stable, il n’est pas nécessaire de faire un arrêt rapide. Nous souhaitons plutôt prévenir la rechute et donc d’y aller lentement puis réajuster le traitement au besoin, par exemple à raison de 2.5 mg aux 1 à 2 semaines.