Chimie/Pharmacologie des antiarythmiques (révision PharmD)

Question 1

Antiarythmiques de classe IA et leur mécanisme d’action

Answer 1

Quinidine
Procaïnamide
Disopyramide
−	Bloquants des canaux sodiques (++) (recouvrement intermédiaire)
−	Bloquants des canaux potassiques (++)

+ puissants et − sélectifs

Question 2

Antiarythmiques de classe IB et leur mécanisme d’action

Answer 2

Lidocaïne
Mexilétine
− Bloquants des canaux sodiques « purs » (+) (recouvrement rapide)

++ sélectifs, mais peu puissants

Question 3

Antiarythmiques de classe IC et leur mécanisme d’action

Answer 3

Flécaïnide
Propafénone
− Bloquants des canaux sodiques (++) (recouvrement lent)
− Bloquants des canaux potassiques (+), des canaux calciques (++), des récepteurs bêta-adrénergiques (propaf.)

Les + puissants bloqueurs de Na, mais non sélectifs

Question 4

Antiarythmiques de classe II et leur mécanisme d’action

Answer 4

Bêta-bloquants

− Bloquants des récepteurs bêta-adrénergiques

Question 5

Antiarythmiques de classe III et leur mécanisme d’action

Answer 5

Amiodarone dronédarone
Sotalol
Ibutilide
Brétylium	
−	Bloquants des canaux potassiques

retardent la repolarisation cardiaque
prolongent l’intervalle QT

Question 6

Antiarythmiques de classe IV et leur mécanisme d’action

Answer 6

Vérapamil
Diltiazem
− Bloquants des canaux calciques

*les BCC DHP n’ont aucun effet antiarythmique

Question 7

Quels sont les effets sur l’ECG des antiarythmiques de classe IB?

Answer 7

Lidocaïne
Mexilétine
− Bloquants des canaux sodiques « purs » (+) (recouvrement rapide)

QRS : →↑
(↑ QRS à fréquence très rapide seulement. QRS idem à fréquence normale)
QT : →↓
*car augmente le courant IKr (signification clinique imprécise) ce qui peut ↓ durée du potentiel d’action

Question 8

Quels sont les effets sur l’ECG des antiarythmiques de classe IA?

Answer 8

Quinidine
Procaïnamide
Disopyramide
− Bloquants des canaux sodiques (++) (recouvrement intermédiaire)
− Bloquants des canaux potassiques (++)
(augmente la durée du potentiel d’action)

QRS : ↑↑
QT : ↑↑
* quinidine aussi effet sur PR : ↑↓ (variable selon effet net entre effet bloquant calcique qui ↑ PR et effet vagolytique qui ↓ PR)

Question 9

Quels sont les effets sur l’ECG des antiarythmiques de classe IC?

Answer 9

Flécaïnide
Propafénone
− Bloquants des canaux sodiques (++) (recouvrement lent)
− Bloquants des canaux potassiques (+), des canaux calciques (++), des récepteurs bêta-adrénergiques (propaf.)

QRS : ↑↑↑ (≈ 25% ou +, même à une fréquence N)
PR : ↑ (par blocage des canaux Ca++ et/ou blocage des canaux Na+ dans le tissu avoisinant le nœud AV)
Flécaïnide aussi effet QT : ↑
Propafénone aussi effet PP : ↑ (car énantiomère S propafénone a un effet beta-bloqueur)

Question 10

Quels sont les effets sur l’ECG des antiarythmiques de classe IV?

Answer 10

Vérapamil
Diltiazem
− Bloquants des canaux calciques

PR : ↑↑↑
PP : ↑

Question 11

Quels sont les effets sur l’ECG des antiarythmiques de classe III?

Answer 11

Amiodarone 
Dronédarone
Sotalol
Ibutilide
Brétylium	
− Bloquants des canaux potassiques

QT : ↑↑↑ (dronédarone > amiodarone)
sotalol aussi effet PR : ↑↑↑ et PP : ↑↑↑ (car Bloque les récepteurs bêta)
amiodarone et dronédarone aussi effet PR : ↑↑ et PP : ↑ et QRS : ↑

Question 12

Quels sont les effets sur l’ECG des antiarythmiques de classe II?

Answer 12

Bêta-bloquants
− Bloquants des récepteurs bêta-adrénergiques

PR : ↑↑↑
PP : ↑↑↑

Question 13

Quels sont les effets sur l’ECG de l’adénosine?

Answer 13

PR : ↑↑↑

PP : ↑

Question 14

Quels sont les effets sur l’ECG de la digoxine?

Answer 14

PR : ↑↑

PP : ↑

Question 15

Quels sont les effets sur l’ECG de l’atropine?

Answer 15

PR : ↓↓

PP : ↓

Question 16

Mécanisme d’action général des antiarythmiques

Answer 16

Les antiarythmiques peuvent diminuer l’automaticité ou la vitesse de conduction par l’un ou l’autre des 4 mécanismes suivants:

1. Diminuer la pente de la phase 4
2. Augmenter le seuil d’excitabilité
3. Accentuer le potentiel diastolique (potentiel de repos plus négatif)
4. Augmenter la durée du potentiel d’action

Question 17

Quels antiarythmiques agissent en diminuant la pente de la phase 4 et quels sont les effets?

Answer 17

• Bloquants des canaux sodiques
• Bêta-bloquants (a/n nœuds sinusal et A-V)
• Acétylcholine (a/n nœuds sinusal et A-V)

Phase 4 correspond à la diastole. La diminution de la pente fait que cela prend plus de temps de déclencher la dépolarisation (et donc la contraction).
Seuil d’excitabilité reste le même.

Question 18

Quels antiarythmiques agissent en augmentant le seuil d’excitabilité et quels sont les effets?

Answer 18

• Bloquants des canaux sodiques
• Bloquants des canaux calciques (a/n nœuds sinusal et A-V)

La pente est décalée vers la droite

Impact Clinique : Les bloquants des canaux Na+ tendent ainsi à ↑ seuil de dépolarisation des pacemakers et ↑ énergie requise pour la défibrillation

Question 19

Quels antiarythmiques agissent en accentuant le potentiel diastolique et quels sont les effets?

Answer 19

• Adénosine (a/n noeuds sinusal et A-V)
• Digoxine en stimulant le nerf vague (a/n n uds sinusal et A-V)

Seul d’excitabilité et pente idem
La courbe est plus baisse donc plus négative

Question 20

Quels antiarythmiques augmentent la durée du potentiel d’action et quels sont les effets?

Answer 20

• Bloquants des canaux potassiques
• Bloquants des canaux sodiques (par effet bloquant K+ accessoire)

Plus la fréquence cardiaque est lente, plus l’effet des bloqueurs K+ est grand sur la durée du potentiel d action. (reverse-rate dependence)

On retarde la repolarisation, donc rend le tissu réfractaire pour la contraction suivante

Question 21

Un rythme cardiaque (lent/rapide) favorise la dépolarisation précoce

Answer 21

LENT
Cette arythmie survient souvent lorsque la durée du potentiel d’action est prolongée (causée par les antiarythmiques de la classe III par exemple, car bloquer des canaux potassiques).

Question 22

Donnez un exemple de conséquence d’une dépolarisation précoce

Answer 22

Torsades de pointes (Tachycardie ventriculaire polymorphe)

Question 23

Qu’est-ce qu’une dépolarisation précoce?

Answer 23

Une arythmie peut survenir tôt après la dépolarisation, soit durant la période réfractaire relative. Elle est appelée post-dépolarisation précoce (early afterdepolarizations EAD s)

La 2e dépolarisation survient avant la repolarisation complète de la cellule, soit sur l ‘onde T de l ‘ECG. Cette arythmie survient souvent lorsque la durée du potentiel d’action est prolongée (causée par les antiarythmiques de la classe III par exemple). Un rythme cardiaque lent favorise ce type d arythmie

Question 24

À quel endroit sur l’ECG est située une dépolarisation précoce pouvant mener à des torsades de pointe ?

Answer 24

sur l’onde T de l’ECG (survient avant la repolarisation complète de la cellule)

Question 25

Comment corriger une arythmie post-dépolarisation précoce?

Answer 25

• Diminuer la durée du potentiel d’action: “pacing” cardiaque, infusion d’isoprotérénol;
• Inhiber l’excitabilité myocardique: magnésium;
• Cesser les médicaments qui bloquent les canaux K+.

Question 26

Un rythme cardiaque (lent/rapide) favorise la dépolarisation tardive

Answer 26

RAPIDE
Cette arythmie survient souvent en présence de surcharge intracellulaire de Ca++ (ischémie, stress adrénergique, intoxication digitalique, ICC).

Question 27

Donnez un exemple de conséquence d’une dépolarisation tardive

Answer 27

Tachycardie auriculaire lors d’ intoxication digitalique ou avec la théophylline

Question 28

Qu’est-ce qu’une dépolarisation tardive?

Answer 28

Une arythmie peut survenir encore plus tardivement après la dépolarisation, elle est appelée post-dépolarisation tardive (delayed afterdepolarizations, DAD’s)

La 2e dépolarisation survient après la repolarisation complète de la cellule (après l onde T à l ‘ECG). Cette arythmie survient souvent en présence de surcharge intracellulaire de Ca++ (ischémie, stress adrénergique, intoxication digitalique, ICC). Un rythme cardiaque rapide favorise ce type d arythmie.

Question 29

À quel endroit sur l’ECG est située une dépolarisation tardive?

Answer 29

après l’onde T à l’ECG

- La 2e dépolarisation survient après la repolarisation complète de la cellule

Question 30

Comment corriger une arythmie post-dépolarisation tardive?

Answer 30

Ce type d ‘arythmie peut être corrigé par les bloqueurs des canaux Na+ qui élèvent le seuil de dépolarisation ou par les bloqueurs des canaux Ca++ qui bloquent le développement de dépolarisations tardives.

Question 31

⭐️Les antiarythmiques de classe I sont plus efficaces à fréquence cardiaque (lente/rapide) car…

Answer 31

RAPIDE
(Rythme-dépendant)
Les antiarythmiques de classe I bloquent les canaux Na+ qui sont ouverts et/ou inactivés (prédominants à fréquence rapide) et ils s ‘en dissocient (recouvrement) durant la période diastolique (fermés/repos).

= plus efficaces à fréquence cardiaque rapide car les canaux Na+ sont alors moins souvent au repos (fermés), diminuant ainsi la période de dissociation de l’agent à son site d’action.
(la période de diastole étant plus courte, l’antiarythmique se dissocie moins de son site d’action)

*toutefois, Procaïnamide bloque aussi les canaux K+, ce qui est efficace surtout à fréquence lente

Question 32

⭐️Les antiarythmiques de classe I sont (plus/moins) efficaces lors d’ischémie car…

Answer 32

PLUS (TROP)
Comme le recouvrement (dissociation) de ces antiarythmiques est ralenti en présence d’ischémie, ils sont également plus efficaces (voire même plus toxiques) en présence d’ischémie. (Ischémie + bloqueurs des canaux Na+ = DANGER)

*la lidocaïne se dissocie moins des canaux Na+ et est par conséquent beaucoup plus efficace.

Question 33

⭐️Les antiarythmiques de classe III sont plus efficaces à fréquence cardiaque (lente/rapide) car…

Answer 33

LENTE
(Reverse rate-dependence)

Les antiarythmiques de classe III exercent un plus grand effet à une fréquence lente plutôt que rapide, c’est à dire qu’ils prolongent la repolarisation (et donc allongent l’intervalle QT) davantage au fur et à mesure que la fréquence diminue.
Théoriquement, ce phénomène est désavantageux chez les patients avec FA ou flutter pour qui on voudrait augmenter l’effet antiarythmique du médicament lorsque la fréquence est rapide.

*Exceptions : Amiodarone et Azimilide “Reverse rate-independence” (bloquent IKr et IKs)

Question 34

Principaux EI de la quinidine

Answer 34

Classe IA
− ** Diarrhées (20-50%) **
− Torsades de pointes, même à dose thérapeutique (2-8%)

− Tachycardie ventriculaire (dose élevée ou toxique)
− Précipitation ou aggravation IC
− Troubles immunologiques (thrombocytopénie, hépatite, syndrome lupique)
− Cinchonisme (maux de tête, fièvre, tinnitus, troubles visuels, nausées ,etc.)

Question 35

Interactions de la quinidine

Answer 35

− ** Quinidine = puissant inhibiteur du CYP 2D6 (attention codéine, propafénone, metoprolol) **

− Inducteurs enzymatiques (phénytoïne, phénobarbital, rifampicine) vont ↑ élimination quinidine
− Quinidine inhibe glycoprotéine P (transport/élimination rx) : digoxine, antinéoplasiques..)

Question 36

Différences chimiques en la quinidine et la quinine

Answer 36

CE SONT DES ISOMÈRES OPTIQUES
Les molécules sont identiques sauf pour l’orientation spatiale de l’anneau quinuclidine

− Quinidine et Quinine : Les 2 ont un groupe quinoline relié par un pont hydroxyméthyle à un anneau quinuclidine
− Chaîne latérale méthoxy est attachée au groupe quinoline et un vinyle au quinuclidine
− Seule différence : Configuration stérique du point hydroxyméthyle (isomères optiques)
− Quinidine meilleur antimalarien, mais plus toxique (cardiotoxicité)
− Deux alcaloïdes sont difficiles à synthétiser. Obtenus à partir de l’écorce du quinquina (amérique du Sud)

Question 37

Particularités du mécanisme d’action de la quinidine

Answer 37

Classe IA

− Bloque canaux Na+ ouverts (recouvrement intermédiaire ≈ 3sec)
▪ ↓ vitesse conduction
▪ ↓ automaticité
− Bloque canaux k+ : IKr, IKS, Ito, ce qui ↑ durée de la période réfractaire, surtout à fréquence lente

− Bloque canaux Ca++ (à plus forte dose)
− Antagonise les récepteurs a-adrénergiques (IV)
− Inhibe l’activité vagale : ↑ fréquence cardiaque & conduction AV

Question 38

Quelle est la particularité de la procaïnamide?

Answer 38

Métabolite n’a pas le même effet que la molécule mère
− Procaïnamide = effet de classe IA, tandis que son métabolite N-acétylprocaïnamide (NAPA) = effet de classe III (bloqueur K+ significatif)

• La procaïnamide est acétylée (N-acétyltransférase) au foie en N-acétylprocaïnamide(NAPA)
• Le NAPA est un métabolite actif possédant des propriétés antiarythmiques de classe III mais pas de classe I
• Ce qui explique la prolongation progressive du potentiel d ‘action cardiaque et de l’ intervalle QT par la procaïnamide, au fur et à mesure de sa biotransformation en NAPA

Question 39

Principaux EI de la procaïnamide

Answer 39

Classe IA

− Hypotension (surtout si IV rapide, blocage ganglionnaire sympathique)
− Torsades de pointes (surtout si Cp NAPA > 30ug/mL)
− N’est plus utilisé PO ou à long terme, car bcp ES :
▪ Nausées
▪ Anticorps nucléaires +
(ad syndrome lupique, surtout métabolisateurs lents)
▪ Aplasie moelle osseuse (0,2%)

Question 40

Principaux EI de la disopyramide

Answer 40

Classe IA

−	**Effets anticholinergiques +++**
▪	Précipitation glaucome
▪	Constipation
▪	Sècheresse buccale
▪	Rétention urinaire
▪	Confusion
−	Torsades de pointes
−	IC (inotrope - )

Question 41

Principaux EI de la lidocaïne

Answer 41

Les effets secondaires de surdose ne seront pas cardiaques mais plutôt nerveux :
− Tremblements
− Dysarthrie
− Somnolence
− Nystagmus
− Convulsion si intoxication ou forte dose IV trop rapide

Question 42

Quel antiarythmique ↑ la mortalité post-infarctus, particulièrement chez les patients
avec dysfonction cardiaque (étude CAST)

Answer 42

flecaïnide

Question 43

EI principaux du flécaïnide

Answer 43

− Arythmies potentiellement fatales
Accélération réponse ventriculaire chez patients avec flutter
Tachycardie ventriculaire (maintient la ré-entrée)
↑mortalité par arythmie chez patients ayant fait un IM
− Exacerbation IC chez patient dysfonction ventriculaire
− Blocs cardiaques (blocs AV, blocs de branche)
− Vision brouillée

Question 44

EI principaux du propafénone

Answer 44

− Goût métallique amer (15-20%)
− Arythmies potentiellement fatales
Accélération réponse ventriculaire chez patients avec flutter
Tachycardie ventriculaire (maintient la ré-entrée)
− Effets secondaires des bêta-bloquants (bradycardie, bronchospasmes), surtout chez métabolisateurs lents, car énantiomère S-propafénone possède des propriétés bêta-bloquantes (classe II)

Question 45

Quel antiarythmique ↓ la mortalité post-infarctus du myocarde

Answer 45

Classe II : Bêta-bloquants

Question 46

Quel est la particularité du sotalol VS autres beta-bloqueurs?

Answer 46

*C’est le groupement méthanesulfonamique, unique au sotalol parmi tous les b-bloquants, qui confère les propriétés antiarythmiques de classe III
* mélange racémique
▪ D-sotalol (bloquant IKr)
▪ L- sotalol (b-bloquant & bloquant IKr)

−	Bloque les récepteurs bêta :
▪	↓ automaticité 
▪	Ralentit vitesse conduction AV
ET
−	Inhibe canaux K+  (IKr) → prolonge la durée du potentiel d’action

Question 47

Principaux EI du sotalol

Answer 47

− Torsades de pointe
(car bloque les canaux K et en plus on ralentit la FC)
*Attention lors d’association avec diurétiques : diminution kaliémie, donc ↑ risque torsades de pointes

− Effets secondaires des b-bloquants

Question 48

Quel est le seul antiarythmique indiqué en traitement et PRÉVENTION des arythmies ventriculaires

Answer 48

amiodarone

Question 49

Temps de demie-vie de l’amiodarone

Answer 49

− T ½ : 30-60 jours, ad 100 jours

≈ 60 jours pour le métabolite majeur

Question 50

⭐️EI principaux de l’amiodarone

Answer 50

(reliés à la dose d’entretien et dose cumulative à long terme)
− Bradycardie, bloc AV
− Hypothyroïdie (surtout) et hyper
− Nausées (dose de charge)
− Photosensibilité + smurf syndrome
− Hypotension (secondaire à la vasodilatation) et diminution contractilité lorsque IV
− Dysfonction hépatique
− Fibrose pulmonaire (peut progresser rapidement et être mortel, très rare avec <200/j)
− Micro-dépôts cornéens (asymptomatiques)
− Neuropathies périphériques +/- faiblesse musculaire
− Torsades de pointes (rarement)

Question 51

Interactions de l’amiodarone

Answer 51

− Amiodarone inhibiteur CYP 3A4, 1A2, 2C9, 2D6.
= diminution du métabolisme hépatique des Rx métabolisés par ces voies avec risque d’accumulation :
Rx métabolisés au 3A4
Rx métabolisé au 2C9 (ex : Warfarine)
Rx métabolisé au 2D6 (ex : métoprolol, propranolol, flécaïnide, quinidine)
− Inducteurs enzymatiques augmentent élimination de l’amiodarone
− Inhibition P-glycoprotéine : diminue élimination rénale de la digoxine

Question 52

Interactions dofétilide

Answer 52

− Les rx qui diminuent la sécrétion tubulaire rénale du dofétilide (ex : metformine) peuvent entraîner son l’accumulation
− Attention rx qui augmentent le QT

Question 53

EI principaux de la digoxine

Answer 53

− No/Vo
− Anorexie
− Vision altérée (brouillée, halos jaunes , surtout en intoxication)
− Arythmies cardiaques : Blocs AC, bradycardie, arythmies ventriculaires et supra-ventriculaires. Tachycardie auriculaire avec bloc AV → typique d’une intoxication
(certains effets sont dus à ↑ Ca++ intracellulaire)

Facteurs de risque arythmies : digoxinémie élevée, hypoxie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypercalcémie