pharmacologie et chimie des anesthésiques locaux Flashcards
définitions des anesthésiques locaux
molécules qui bloquent la conduction nerveuse de façon réversible pour diminuer (analgésie) ou éliminer (anesthésie) une sensation.
Inhibent la formation et la transmission des stimuli électriques (potentiel d’action) dans les nerfs
quelle est la structure chimique des AL
un portion lipophile et une portion hydrophile liées par une chaîne d’hydrocarbones.
De plus, un ester (-COO-) ou un amide (-NCO-) relie l’anneau aromatique à la chaîne intermédiaire
Quelles sont les 2 classes d’AL et quelles sont les molécules de chaque classe qui sont utilisés et dispos au Canada?
1- Les esters (ex. 2-chloroprocaïne)
2- Les amides (ex. lidocaïne, mépivacaïne, bupivacaïne et ropivacaïne)
Comment fonctionne le potentiel d’action ?
Au repos: int. de la ¢ est chargé négativement vs l’ext.
ce potentiel de repos existe puisque la concentration de Na+ extracellulaire»_space; intracellulaire
stimulus = dépolarisation cellulaire (ouverture canaux sodiques et entrée Na+ en intra) ce qui génère le potentiel d’action
la dépol. d’une ¢ entraîne la même réaction dans la cellule adjacente ce qui permet la propagation de l’influx nerveux
il y a ensuite fermeture des canaux sodiques et ouverture des canaux K+ (repolarisation)
le potentiel de repos est rétabli par le transport actif du Na+ vers l’extracellulaire (Na-K-ATPase)
Mécanisme d’action des AL
Les AL se lient aux canaux sodiques, les rendent imperméables au passage du Na et préviennent ainsi l’initiation et la propagation du potentiel d’action.
Bloquent les canaux Na+ voltage-dépendants au niveau de la membrane plasmique
liaison au versant intracellulaire (doit donc traverser la membrane avant d’agir)
Les canaux Na+ existent sous 3 conformations: lesquelles
forme de repos (mode fermé et activable)
forme activée (mode ouvert)
forme incativée (mode fermé et réfractaire)(ne peut pas répondre au stimuli)
Les anesthésiques locaux ont plus d’affinité pour quelle forme ?
forme inactivée des canaux Na+
Une fois fixés aux canaux Na+ inactivés, les AL stabilisent les canaux dans cette conformation, ce qui empêche leur passage à l’état de repos activé
À l’état inactivé, les canaux Na+ sont imperméables au sodium, la propagation des potentiels d’action est alors impossible
Les propriétés chimiques des AL…
Qu’est-ce qui influence…
la puissance:
la rapidité d’action:
la durée d’action:
puissance:
La liposolubilité détermine la puissance et avec la puissance on peut déterminer la dose à donner.
rapidité d’action:
liposolubilité
constante d’ionisation (pKa)
Durée d’action:
liaison protéique
liposolubilité
vasoconstriction intrinsèque ou secondaire
In vivo: aussi affectés par le site d’injection, la concentration d’AL utilisée et le volume, l’aspect technique de l’injection et les condition des tissus (ex. pH)
Puissance…
influencé par quoi et pourquoi
Fortement associée à la liposolubilité
=> facilite l’entrée de la molécule dans la cellule nerveuse
- anneau aromatique (benzène) contribue à la liposolubilité
- amine terminale diminue la liposolubilité (quaternaire vs tertiaire)
poids moléculaire augmente la puissance
représentée par le coefficient de partition dans l’octanol (solvant hydrophobe)
ex: bupivacaine plus puissante que lidocaine (plus liposoluble) (lors d’usage péridural, utilisation de Bupivacaine 0,5% vs lidocaïne 2%)
Qu’est-ce qui influence temps avant le début de l’action et pourquoi ?
influencé par:
liposolubilité = + liposoluble = + vite
concentration de la solution = + grande dose = + vite
site d’injection
type de fibres nerveuses (sensibilité différente)
Les autres facteurs étant égaux, le début d’action sera plus rapide si la solution contient une plus grande portion de molécules non-ionisées principal déterminant
les anesthésiques locaux sont des _______ faibles
bases
Dans les liquides biologiques (pH environ 7.4), les AL existent sous 2 formes c’est quoi
proportions?
forme non-ionisée (B) = liposoluble (traverse membrane)
forme ionisée (BH+) = hydrosoluble (active pharmacologiquement)
la proportion des 2 formes (B et BH+) varie selon le pH du milieu et le pKa de la molécule
Qu’est-ce que l’AL doit dabord faire pour bloquer le canal sodique de l’intérieur de la cellule ?
Il doit pénétrer dans la cellule et c’est l’étape limitante pour le début de l’action
étapes pour entrer dans la cellule
- Diffusion sous forme non ionisée (B) (liposoluble) à travers la membrane
- rééquilibration forme non-ionisée (B) et forme ionisée (BH+) à l’intérieur de la cellule
- Forme ionisée (BH+)= active pharmacologiquement, liaison avec le récepteur à l’intérieur des canaux sodiques, ce qui bloque l’entrée de Na+ et inhibe la conduction nerveuse
c’est quoi le pKa ?
pH auquel 50% des molécules existent sous forme non-ionisée et 50% sous forme ionisée
pKa = pH - log [base]/[acide]
ex. pKa de lidocaine = 7,8 donc, à un pH de 7,8 la lidocaine serait 50/50 ionisé et non-ionisé, mais à un pH physiologique, la forme ionisée va augmenter et la forme non-ionisée va diminuer (pH physiologique = 7,4)
influence du pKa en milieu physiologique:
Un anesthsique local avec un pKa plus bas (plus proche du pH physiologique) aura:
Une forme _________ prédominante
les molécules _________ vont traverser la membrane cellulaire plus facilement
un début d’action plus _______
non-ionisée
non-ionisées
rapide
plus le ph du milieu est faible (acide), plus la molécule existera sous la forme _______.
en présence d’infection (milieu acide), l’injection d’AL sera moins efficace, car le milieu favorisera la fraction ________ de la molécule
niveau d’anesthésie pauvre lorsqu’injecté dans un tissu infecté
ionisée
ionisée
plus le pKa est proche du pH physiologique, plus la forme _______ prédomine
plus le pH du milieu est acide, plus la forme _________ diminue
non-ionisée
non-ionisée
peut-on diminuer le délai d’action?
Les anesthsiques locaux sont des __________ _________ dont la préparation commerciale avec _____________ est acide. (car ______ est instable en milieu alcalin)
En conséquence, il y a une ________ de la proportion de la forme non-ionisée, ce qui entraine un début d’action _______
=> ajout d’_________ fraiche peut contrecarrer ce problème
L’ajout de bicarbonates (alcalinisation) augmente le pH de la solution ce qui augmente la proportion de médicament __________
- plus de molécules pour traverser la membrane, début d’action plus _______
bases faibles
épinéphrine
épinéphrine
diminution
lent
épinéphrine
rapide
Début d’action et sensibilité différentielle
Caractéristiques du nerf qui entrainent des susceptibilités différentes de l’AL à bloquer la conduction nerveuse
Fonction et ordre dans lequel elles sont perdues lors de l’anesthésie:
- douleur, PG, sympathique
- préganglionnaire, SNA
- douleur, température
- toucher, pression
- motricité, proprioception
plus petits diamètres du nerf = plus sensible
Plus ou moins sensible ?
fibres de petit diamètre
myélinisée
fibre localisée en périphérie du nerf (vs au centre du nerf)
plus
moins
plus
Durée d’action: influence de quoi et pourquoi
Les AL seront absorbés dans la circulation systémique lorsqu’ils sont administrés par injection à proximité d’un nerf ou d’un plexus
C’est la vitesse à laquelle ils seront absorbés qui déterminent leur durée d’action (fin d’action), mais aussi leur risque de toxicité.
le degré d’absorption et la vitesse de cette absorption dépendent de:
1- propriétés pharamcologiques de l’AL
- AL les + puissants (liposolubles) ont une durée d’action + longue, car absorption est ralentie
- la liaison protéique: absorption plus lente lorsque fortement lié aux protéines
2- Vasoconstriction locale
- Diminue/ralenti absorption, augmente durée action, diminue la toxicité
- les effets vasoconstricteurs sont intrinsèques à certaines molécules (bupivacaine, ropivacaine)
- l’ajout de vasoconstricteurs (épinéphrine)(bénéfice surtout pour lidocaine)
Métabolisme : Esters
esters ont une durée d’action plus courte que celle des amides (faibles liposolubilité et liaison protéique)
Et un risque de toxicité systémique moindre, car ils sont rapidement hysrolysés par les cholinestérases plasmatiques
Métabolites inactifs excrétés dans l’urine
procaine et benzocaine: métabolisés en acide para-aminobenzoïque (PABA)
Métabolisme: Amides
Les amides sont inactivés par des amidases hépatiques (N-dealkylation)(CYP450)
Métabolites inactifs excrétés dans l’urine
le métabolisme des amides est plus complexe et plus lent que celui des esters : concentrations plasmatiques plus soutenues, plus grand potentiel de toxicité systémique
Quand c’est pas urgent c’est la ____________ qui influence le plus la décision
durée d’action
durée d’action courte quelle molécule
chloroprocaine
durée d’action intermédiaire quelles molécules
mépivacaine
lidocaine
durée d’action prolongée, quelles molécules
bupivacaine
ropivacaine
début d’action rapide, quelles molécules
choloroprocaine
mépivacaine
lidocaine
début d’action intermédiaire, quelles molécules
bupivacaine
ropivacaine
Application topique locale sur peau ou muqueuses:
où et avec quoi
cornée, nez, oro-pharynx, oesophage, arbre trachéobronchique, appareil génito-urinaire
crème, onguent, gargarisme, nébulisation
- attention application ORL: suppression réflexes protection voies respiratoires supérieures
risque aspiration
éviter de boire 4h suivant admin*
Inflitration locale, sous-cutanée, tissulaire
donne ex
Anesthésie presque immédiate
ex: installation d’accès veineux, réparation d’une plaie, dentisterie
Anesthésie régionale
comment
ex
Anesthésie lente (20-30 minutes), à distance du nerf, doit diffuser dans tissus puis nerf
ex: bloc plexus brachial
Anesthésie neuraxiale 2 types:
Rachidienne:
injection dans le LCR
Action très rapide (minutes), déposé à proximité du nerf sans avoir à traverser tissus
Péridural:
injection dans l’espace péridural
souvent utilisé pour l’analgésie obstétricale (environ 15 minutes)
Administration intraveineuse:
utilisation exclusive de la lidocaine sous monitoring cardiaque et supervision médicale
anti-arithmique classe 1b
co-analgésique péri-opératoire
diminuer le réflexe de toux lors d’extubation
ACLS, arythmies ventriculaires
intoxication aux AL à cause de quoi ?
concentration systémique élevée suite à injection intravasculaire accidentelle ou absorption d’une dose unique ou cumulée trop importante
Phase précoce vs phase avancée intoxication AL
précoce:
affecte d’abord le système nerveux central (SNC)
engourdissements péribuccal, goût métallique, accouphènes, agitation, troubles de la parole, convulsions
avancée:
affecte ensuite le système cardiovasculaire
bradychardie, arythmies ventriculaires, arrêt cardiaque réfractaire
Intoxication AL différence de bupivacaine…
affinité plus grande pour les canaux sodiques que la lidocaine
tous les anesthésiques locaux se lient aux canaux sodiques en systole et se dissocient durant diastole, la bupivacaine se dissocie cependant plus lentement que la lidocaine
plus de dépression myocardique
Toicité - prise en charge
cesser injection
assurer l’oxygénation et la ventilation
traiter les convulsions
maintenir un débit cardiaque (RCR’ épinéphrine)
Émulsion lipidique (intralipides 20%
-> seul antidote aux anesthésiques locaux
quels sont les facteurs qui influencent la concentration plasmatique atteinte
site d’injection:
absorption varie selon la vascularisation au site d’injection
intraveineux > trachéal > intercostal > péridural > sous-cutané
Choix de l’agent:
absorption plus lente si fortement lié aux tissus
Ajout de vasoconstricteurs:
ajout adrénaline = diminue le pic de concentration plasmatique
patients:
âge, insuffisance cardiaque, insuffisance hépatique, insuffisance rénale
Toutes les réactions aux injections d’AL sont des allergies ?
si non, ça peut être quoi ?
Non,
réaction vagale/anxiété: bradychardie + syncope
injection intravasculaire:
- symptômes toxicité AL
- Épinéphrine: tachycardie, hypertension
Autres:
- Autres rx concomitants ou latex
- agents de conservation (sulfites, méthylparabènes)
Allergie:
Esters comme procaine et benzocaine…
particularité?
métabolite inactif acide para-aminobenzoique (PABA)
PABA= allergène connu
parabènes additifs dans plusieurs lotions cosmétiques et aliments
allergie croisée
plus fréquemment associé réaction retardée type IV’ dermatite localisée
LITTÉRATURE INSUFFISANTE POUR DÉMONTRER LIEN
VF: moins de 1% des réactions aux AL sont de vraies réactions allergiques
vrai, quoique rare, bien décrites dans la littérature depuis plusieurs années
réactions type 1 (IgE médiée) peut rapportées (rash, angiodème, bonchospasme, hypotension)
pas d’allergie croisée entre les esters et les amides
Conduite lors d’allergie
Référer en allergologie
si urgent: changer de classe d’AL
-> allergie amides => chloroprocaine (nesacaine)
Si AL allergène inconnu:
- lidocaine probablement sécuritaire
le plus utilisé et peu de cas rapportés
cas de tolérance rapportés chez pt avec histoire de réaction antérieure avec lidocaine
