Pharmacologie - Distribution et élimination

Question 1

V ou F : Les volumes de distribution estimés en pharmacocinétique sont des volumes réels.

Answer 1

Faux, ce sont des volumes virtuels.

Question 2

Que peut-on dire du type de médicament lorsque celui-ci possède un grand volume de distribution?

Answer 2

C’est un médicament liposoluble.

Question 3

Que peut-on dire du type de médicament lorsque celui-ci possède un petit volume de distribution?

Answer 3

C’est un médicament hydrosoluble.

Question 4

Sous quelles formes peut-on retrouver le médicament dans le sang?

Answer 4

• Sous forme liée à une protéine plasmatique
• Sous forme libre

Question 5

Sous quelles formes peut-on retrouver le médicament dans les tissus?

Answer 5

• Sous forme libre
• Sous forme stockée (lié à protéine tissulaire)
• Forme avec une liaison non spécifique (lié à protéine tissulaire)
• En train de se faire métaboliser (métabolisme - lié à protéine tissulaire)
• Lié au récepteur

Question 6

Quels paramètres influencent le volume de distribution des médicaments?

Answer 6

• Caractéristiques physicochimiques des médicaments
• Liaison aux protéines plasmatiques
• Liaison aux protéines tissulaires
• Perfusion tissulaire

Question 7

Quels sont les caractéristiques physicochimiques pertinentes dans la détermination du volume de distribution?

Answer 7

• Liposolubilité
• Poids moléculaire
• Rapport ionisé sur non ionisé à pH 7,4

Question 8

Quel type de protéines plasmatiques se lie aux médicaments acides?

Answer 8

L’albumine

Question 9

Quel type de protéines plasmatiques se lie au aux médicaments basiques?

Answer 9

L’alpha-1-glycoprotéine

Question 10

Caractéristiques de la liaison à l’albumine

Answer 10

• L’albumine possède plusieurs sites de liaison
• Aux doses thérapeutiques, les sites ne sont pas saturés, ce qui n’est pas le cas pour certains médicaments.
• Les sites de liaison peuvent lier plusieurs médicaments (interactions possibles).

Question 11

Comment se compare l’index thérapeutique des médicaments acide et des médicaments basiques?

Answer 11

• L’index thérapeutique de certains médicaments acides a tendance à être étroit. Ces médicaments ont une forte affinité pour les protéines plasmatiques.
• L’index thérapeutique des médicaments basiques, surtout liposolubles, ont un index thérapeutique souvent plus grand. Ces médicaments ont une moins grande affinité pour les protéines plasmatiques.

Question 12

Que se passe-t-il lorsque la constante d’affinité pour les protéines plasmatiques est plus grande que celle des protéines tissulaires (et vice-versa)?

Answer 12

Les quantités tissulaires libres et liées aux protéines tissulaires diminuent. Le volume de distribution est alors petit (<1 l/kg, acides fixés >70%). C’est le contraire lorsque la constante d’affinité pour les protéines tissulaires est plus grande.

Question 13

Quels sont les 2 compartiments impliqués dans la perfusion tissulaire (cinétique)?

Answer 13

• Territoire à équilibre rapide (V1) : Représente 10% du poids corporel, reçoit 70% du débit cardiaque et les organes impliqués sont les reins, le foie, le coeur, les poumons, la rate, l’intestin et cerveau
• Territoire à équilibre lent (V2) : Représente 90% du poids corporel, reçoit 30% du débit cardiaque et les organes impliqués sont les muscles, la peau, le tissu adipeux et les os.

Question 14

Quels sont les facteurs qui modifient le volume de distribution?

Answer 14

• Modifications de la liaison aux protéines plasmatiques
• Modification de la liaison aux protéines tissulaires : Des interactions médicamenteuses affectant l’activité des transporteurs membranaires (qui permettent leur entrée dans les tissus)
• Modifications de V2 (territoire à équilibre lent) : la perte de muscle et de panicule adipeux diminue la quantité de médicament dans les tissus

Question 15

Quels facteurs modifient la liaison aux protéines plasmatiques

Answer 15

• Diminution albumine: vieillissement, grossesse, pathologies (hépatiques et rénales)
• Interactions médicamenteuses: Les interactions médicamenteuses au niveau de M-Pp peuvent modifier le V des acides

Question 16

Quelle est la particularité des transporteurs des médicaments se trouvant au niveau de la barrière hémato-encéphalique?

Answer 16

• Ce sont des transporteurs similaires aux transporteurs se trouvant dans le foie pour ce qui est des médicaments.
• De plus, ces transporteurs sont surtout des transporteurs d’efflux pour protéger le cerveau.

Question 17

Quels sont les 2 façons que le médicament est éliminé?

Answer 17

• Par le foie
• Par l’excrétion dans l’urine

Question 18

Combien de phase sont impliqués dans le métabolisme des médicaments et quels sont leurs noms.

Answer 18

2 phases
- Phase 1 : Fonctionnalisation
- Phase 2 : Conjugaison

Question 19

Quels sont les différentes réactions de la phase 1 du métabolisme des médicaments?

Answer 19

• Oxydation
• Réduction
• Hydrolyse

Question 20

V ou F : Plus le médicament est hydrophile, moins il est métabolisé.

Answer 20

Vrai

Question 21

Que possède de particulier le noyau des cytochromes P450?

Answer 21

Du fer (hémoprotéine permettant de réduire le fer).

Question 22

Par quels enzymes sont médiées les réactions du métabolisme de phase 1?

Answer 22

Les cytochromes P450

Question 23

Quelle est la classification des différents isoformes de cytochrome P450?

Answer 23

– Plus de 40% de similarité: même famille (CYP1, CYP2)
– Entre 40 et 55% de similarité: sous-familles différentes (CYP1A et CYP1B)
– Plus de 55% de similarité: membres d’une même sous-famille (CYP1A1 et CYP1A2)

Question 24

Quels sont les 5 isoformes de cytochrome P450 les plus retrouvés?

Answer 24

• CYP3A4
• CYP3A5
• CYP2D6
• CYP2C9
• CYP2C19
• Métabolisent 99% des médicaments

Question 25

Quels sont les éléments que modulent l’expression de CYP450

Answer 25

• Génétique (polymorphisme)
• Inhibition
• Induction

Question 26

V ou F : Les effets du polymorphisme sont plus ressentis lorsque l’index thérapeutique d’un médicament est étroit.

Answer 26

Vrai

Question 27

Quels sont les types d’inhibition des CYP450 et quels sont leurs caractéristiques?

Answer 27

Inhibiteur réversible
- Compétition pour la même enzyme et dépend de la demie-vie de l’inhibiteur

Inhibiteur irréversible
- Plus rare, dépend de la liaison covalente d’un métabolite à l’enzyme. Inactivation plus longue.

Question 28

Quels sont les principaux inhibiteurs des CYP450?

Answer 28

• Les médicaments (interactions médicamenteuses)
• Les pathologies (maladies hépatiques, insuffisance rénale, infections sévères)
• Les produits naturels

Question 29

Qu’est-ce que le principe d’induction des CYP450

Answer 29

• Le phénomène d’induction reflète une augmentation de l’activité transcriptionnelle ou une stabilisation de l’ARN messager.
• Activation de récepteurs nucléaires (PXR, CAR et RXR)
• Processus plus lent (7-10 jours)

Question 30

Quels sont les étapes de l’induction des CYP450?

Answer 30

1- Activation des récepteurs nucléaires
2- Translocation nucléaire
3- Dimérisation
4- Synthèse d’ARNm
5- Migration de l’ARNm vers le ribosome
6- Synthèse du CYP

Question 31

Quels sont les réactions de conjugaison?

Answer 31

• Glucuronidation
• Acétylation
• Méthylation
• Sulfonation (sulfation)
• Glutathione
• Acides aminé