Pharmacologie 2

Question 1

Facteurs modulant la distribution du médicament

Answer 1

1) Caractéristiques physicochimiques du médicament
2) Liaison aux protéines plasmatiques
3) Liaison aux protéines tissulaires
4) Perfusion tissulaire

Question 2

Quels sont les 2 types de territoires recevant une perfusion tissulaire? Décrivez-leurs caractéristiques.

Answer 2

1. Territoire à équilibre rapide:
   - Coeur, foie, reins, cerveau, poumons, rate, intestin
   - Représente 10% du poids corporel total
   - Reçoit 70% du débit sanguin total
2. Territoire à équilibre lent:
   - Tissu adipeux, os, muscles, peau
   - Représente 90% du poids corporel total
   - Reçoit 30% du débit sanguin total

Question 3

Quel est l’effet résultant d’une perfusion tissulaire élevée sur la vitesse de distribution?

Answer 3

Les tissus mieux perfusés reçoivent le médicament très rapidement (Vd élevée)

Question 4

Quel est l’effet résultant d’une perfusion tissulaire faible sur la vitesse de distribution?

Answer 4

Les tissus moins perfusés reçoivent le médicament plus lentement et plus tardivement (Vd faible), ce qui implique que les concentrations plasmatiques demeureront élevées plus longtemps.

Question 5

Vrai ou faux. Si la Vd est faible, les concentrations plasmatiques du médicament demeureront élevées plus longtemps.

Answer 5

Vrai

Question 6

Quels sont les 3 équilibres établis entre les compartiments plasmatique et tissulaire? Citez également ce qui module ces équilibre.

Answer 6

1. Un équilibre entre le médicament libre dans le sang et le médicament fixé aux protéines plasmatiques, modulé par Kap
2. Un équilibre entre le médicament libre dans les tissus et le médicament fixé aux protéines tissulaires, modulé par Kat
3. Un équilibre entre le médicament libre dans le sang et le médicament libre dans les tissus, modulé par son gradient de concentration

Question 7

Si Kap > Kat, quel est l’effet sur la concentration plasmatique du médicament ainsi que sur le Vd?

Answer 7

Si Kap > Kat, la concentration plasmatique du médicament va augmenter, ce qui diminue le Vd.

Question 8

Si Kap < Kat, quel est l’effet sur la concentration plasmatique du médicament ainsi que sur le Vd?

Answer 8

Si Kap < Kat, la concentration plasmatique du médicament diminuera, ce qui augmente le Vd.

Question 9

3 caractéristiques physicochimiques du médicament qui module sa distribution

Answer 9

• Liposolubilité
• Rapport ionisé sur non ionisé à un pH de 7,4
• Poids moléculaire
  Une faible liposolubilité, un haut rapport ionisé sur non ionisé à un pH de 7,4 et un poids moléculaire élevé limitent la diffusion passive du médicament à travers les membranes, ce qui limite sa distribution. Il sera alors fortement dépendant des transporteurs membranaires.

Question 10

Vrai ou faux. La fraction libre dépend des concentrations plasmatiques du médicament.

Answer 10

Faux, c’est une constante indépendante des concentrations plasmatiques du médicament.

Question 11

De quoi dépend la liaison aux protéines plasmatiques?

Answer 11

1. Constante d'affinité Kap qui module l'équilibre réversible entre le médicament libre dans le sang et le médicament fixé aux protéines plasmatiques:
Plus Kap est élevée, plus le médicament aura tendance à se lier aux protéines plasmatiques, plus sa distribution sera limitée en raison du haut poids moléculaire et de la faible liposolubilité des protéines plasmatiques qui limitent leur diffusion passive.

Question 12

Types de protéines plasmatiques, les médicaments auxquelles elles se lient ainsi que leur poids moléculaire.

Answer 12

1. Albumine: lie les médicaments acides (poids moléculaire = 69 000 daltons)
2. Alpha1-glycoprotéine: lie les médicaments basiques (poids moléculaire = 40 000 daltons)

Question 13

Quelle est la capacité de liaison de l’albumine en mmol par L? Pourquoi?

Answer 13

• Chaque molécule d’albumine renferme 2 sites de liaison
• La concentration sanguine d’albumine est de 0,06 mmol par L
• La capacité de liaison de l’albumine est donc de 1,2mmol par L

Question 14

Vrai ou faux. La majorité des médicaments excèdent le point de saturation des protéines plasmatiques aux concentrations thérapeutiques usuelles.

Answer 14

Faux, seule une minorité de médicaments approchent le point de saturation des protéines plasmatiques.

Question 15

L’albumine peut lier plusieurs types de médicaments? Quelle en est la conséquence?

Answer 15

Une compétition peut s’établir entre différents médicaments
Par exemple, si un médicament A occupe une proportion significative des sites de liaison de l’albumine et que l’on administre également un médicament B, ce dernier sera alors déplacé par le médicament A, ce qui augmente sa concentration plasmatique et donc, sa fraction libre, ce qui représente la portion pharmacologiquement active (risque de toxicité au médicament B).

Question 16

De quoi dépend la liaison aux protéines plasmatiques?

Answer 16

• Kap qui module l’équilibre réversible s’établissant entre le médicament libre dans le sang et le médicament fixé aux protéines plasmatiques
• Nombre de sites de liaison par mole de protéine plasmatique

Question 17

3 modes de modification du volume de distribution

Answer 17

1. Modifications de la liaison du médicament aux protéines plasmatiques:
   - Diminution de l’albumine résultant du vieillissement, de la grossesse ou de pathologies (rénale et hépatique)
   - Interactions médicamenteuses (ex. warfarine et AINS)
2. Modifications de la liaison du médicament aux protéines tissulaires:
   - Via des interactions médicamenteuses qui modifient l’activité des transporteurs membranaires permettant l’entrée dans les tissus
3. Modification de V2 (territoire à équilibre lent):

Question 18

3 modes de modification du volume de distribution et leur description.

Answer 18

1. Modifications de la liaison du médicament aux protéines plasmatiques:
   - Diminution de l’albumine résultant du vieillissement, de la grossesse ou de pathologies (rénale et hépatique)
   - Interactions médicamenteuses (ex. warfarine et AINS)
2. Modifications de la liaison du médicament aux protéines tissulaires:
   - Via des interactions médicamenteuses qui modifient l’activité des transporteurs membranaires permettant l’entrée dans les tissus
3. Modification de V2 (territoire à équilibre lent):

Question 19

Quels paramètres se voient modifier à la suite d’une modification du volume de distribution? Décrivez ces changements pour une augmentation et une diminution du Vd.

Answer 19

Cmax, Tmax et pente de déclin des concentrations plasmatiques seront changés
Si augmentation du Vd: Cmax diminue, Tmax augmente et pente de déclin des concentrations plasmatiques diminue
Si diminution du Vd: Cmax augmente, Tmax diminue et pente de déclin des concentrations plasmatiques augmente

Question 20

Facteurs modifiant la liaison aux protéines plasmatiques.

Answer 20

• Diminution de l’albumine par le vieillissement, la grossesse ou les pathologies (rénale ou hépatique)
• Interactions médicamenteuses (ex. Warfarine et AINS)

Question 21

Décrivez les interactions entre les compartiments V1 et V2 du début jusqu’à la redistribution du médicament.

Answer 21

1. Lorsque le médicament se distribue dans le compartiment V1, 2 phénomènes simultanés seront déclenchés:
   - L’élimination du médicament
   - Passage du médicament de V1 vers V2 en vertu de son gradient de concentration
2. Lorsque les concentrations de médicament entre V1 et V2 seront égales, le gradient de concentration sera absent, ce qui freine le passage du médicament de V1 vers V2
3. Par contre, l’élimination du médicament dans le compartiment V1 se poursuit toujours, ce qui crée un nouveau gradient de concentration qui favorise le passage du médicament de V2 vers V1: c’est la redistribution du médicament.

Question 22

Pourquoi ne s’inquiète-t-on pas de la liaison des autres médicaments aux protéines plasmatiques lorsque l’on a déjà administré un médicament?

Answer 22

Parce que la majorité des médicaments n’occupent pas une proportion significative des sites de liaison de l’albumine et donc, n’affectent pas la liaison d’autres médicaments aux protéines plasmatiques. Seule une minorité de médicaments s’approche du point de saturation des protéines plasmatiques, comme les sulfamidés.

Question 23

Pourquoi dit-on que les sulfamidés sont une exception à la règle lorsqu’il est question de compétition entre les médicaments dans la liaison avec les protéines plasmatiques?

Answer 23

Parce que les sulfamidés occupent 50% des sites de liaison et peuvent donc déplacer d’autres médicaments, lesquels verront leur concentration plasmatique augmenter de façon disproportionnée et donc, leur fraction libre également, qui est la portion pharmacologiquement active.

Question 24

Quel est l’effet d’une Kap élevée sur la distribution du médicament?

Answer 24

Plus la Kap est élevée, plus le médicament aura tendance à se lier aux protéines plasmatiques, plus sa distribution sera limitée en raison du poids moléculaire élevé et de la faible liposolubilité des protéines plasmatiques.