Pharmacogénomique Flashcards
La pharmacogénomique (PGx) consiste à intégrer le profil génétique d’un patient afin d’optimiser sa réponse aux médicaments selon 2 principes :
- Augmentation de l’efficacité thérapeutique
- Réduction du profil de toxicité des agents pharmacologiques
Le nombre de gènes humains codant pour des protéines est estimé à environ
23 000
vrai ou faux, tous les gènes codent pour des protéines fctelles
FAUX, certains gènes ne codent que pour des ARN non traduits en protéines, rendant leur identification plus complexe.
quel est le type de déterminant pharmacogénétique le plus commun ?
Les SNPs ( Single-Nucleotide Polymorphism)
que sont les Single-Nucleotide Polymorphism aka SNPs?
type de variation pharmacogénétique qui peuvent influencer la réponse aux médicaments en modifiant l’expression des enzymes, des transporteurs ou des récepteurs cibles des médicaments.
quelle est la fréquence des SNP
1/300 - 1/1000
Impact de l’ancestralité génétique sur la diversité génétique :
Certaines ethnicités vont avoir un meilleur ou moins bon métabolisme
La majorité des personnes d’ascendance européenne ont des allèles _______________ de CYP3A5, alors que dans les populations africaines, la majorité présente des allèles _____________.
non-fonctionnels
fonctionnels
Un allèle est …
…une version alternative d’un gène située sur un même locus (emplacement) sur un chromosome.
Les humains ont deux copies de chaque gène (une de chaque parent), donc deux allèles pour chaque gène.
Exemple : Pour le gène CYP2C19, il existe des allèles comme CYP2C191 (fonction normale) et CYP2C192 (perte de fonction).
Un haplotype est …
…un ensemble de variations génétiques (SNPs ou mutations) situées sur le même chromosome et qui se transmettent ensemble.
Ex. : L’haplotype CYP2D6*4 peut inclure plusieurs SNPs qui, ensemble, entraînent une perte de fonction de l’enzyme.
Le génotype est …
… la combinaison des allèles d’un individu pour un gène donné.
Si une personne hérite de CYP2C191 (normal) de son père et CYP2C192 (muté) de sa mère, son génotype sera **CYP2C191/2.
il est probable que les trois copies du gène correspondent à une version non fonctionnelle de l’allèle, entraînant une perte complète d’activité enzymatique.
donner 4 causes à cela
- La duplication d’un allèle non fonctionnel (mutation entraînant l’inactivation).
- Un effet dominant négatif d’une enzyme dysfonctionnelle.
- Une régulation épigénétique empêchant l’expression des copies supplémentaires.
- Un problème d’ARN (splicing défectueux, instabilité de l’ARNm) empêchant la production de l’enzyme.
Le phénotype fait référence …
… aux conséquences observables d’une variation génétique
En PGx clinique, les phénotypes permettent souvent de …
… classer les procédés métaboliques ou les différentes réponses aux traitements.
que montre ce schéma:
montre comment une mutation génétique (SNP) peut entraîner une perte de fonction d’un allèle, affecter le score d’activité enzymatique, et finalement déterminer le phénotype métabolique d’un individu.
expliquer partie du haut de la figure
Certains polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs) sont associés à des allèles spécifiques de CYP2D6.
Ici, les mutations 1847G>A et 100C>T sont associées à l’allèle CYP2D6*4.
L’allèle CYP2D6*4 entraîne une perte de fonction enzymatique (No function).
Un allèle sans fonction est attribué un score d’activité de 0.
expliquer la partie du bas de ce graphique
Le diplotype représente les deux allèles hérités d’un individu. Ici, la personne possède **CYP2D61/4 :
CYP2D61 : Allèle fonctionnel avec un score d’activité de 1.
CYP2D64 : Allèle non fonctionnel avec un score d’activité de 0.
Le score d’activité total est calculé en additionnant les valeurs des deux allèles :
1 + 0 = 1
En pharmacogénomique, à quoi est associé un score d’activité de 1
est généralement associé au phénotype “métaboliseur intermédiaire” (IM, Intermediate Metabolizer).
explque l’activité de chaque allèle de cette figure:
CYP2D6*5 (délétion) : Gène complètement supprimé → Métabolisme déficient (PM).
CYP2D6*2 : Allèle fonctionnel → Métabolisme normal.
CYP2D6*4 : Allèle non fonctionnel → Métabolisme réduit ou nul.
CYP2D6*2x2 : Duplication d’un allèle fonctionnel → Métabolisme ultra-rapide (UM).
CYP2D6*4x2 : Duplication d’un allèle non fonctionnel → Pas d’amélioration métabolique.
CYP2D6*2xN : Multiplication de copies fonctionnelles → Métabolisme ultra-rapide extrême (UM).
selon cette image, quel médicament verra son activité augmentée ou diminuée en présence de polymorphisme inactivant CYP2C19:
la prodrogue clopidogrel (Plavix®) devient inefficace, son métabolite étant censé être pharmacologiquement actif.
À l’opposé, des polymorphismes inactivant CYP2C9 causeront une activité suprathérapeutique de la (S)-warfarine (Coumadin®) dont la molécule mère est active.
où se trouvent généralement les variants de CYP2C19?
dans le promoteur 5′, les introns et les exons
En clinique, les métaboliseurs lents ont une conversion __________ du clopidogrel en son métabolite actif, réduisant son efficacité, tandis que les métaboliseurs ultra-rapides peuvent ______________________________.
insufisante
être à risque d’effets indésirable
selon cette figure où sont surtout les UM?
Les métaboliseurs ultra-rapides (UM) sont plus fréquents en Afrique subsaharienne et chez les Afro-Américains.
selon cette figure comment est la distribution phénotypique des européens et océaniens?
Les Européens et Océaniens présentent une distribution plus équilibrée entre les différents phénotypes.
analyse image de gauche et de droite concernant l’impact du polymorphisme du CYP2C19:
Gauche = AUC du métabolite actif en fct du génotype de CYP2C9
- génotype 1/1 ou 1/17 (NM ou UM) ont une AUC plus élevée, indiquant une activation plus importante du médicament.
- Les patients avec un génotype 1/2, 1/3 ou 2/2 (PM) ont une AUC plus faible, suggérant une activation réduite du médicament.
Droite: réduction de la réactivité plaquettaire (%).
- Les patients avec NM ou UM (1/1 ou 1/17) ont une meilleure réponse antiplaquettaire (réduction plus importante de la réactivité des plaquettes).
- Les patients avec un PM (1/2, 1/3 ou 2/2) ont une réponse antiplaquettaire plus faible, ce qui peut les exposer à un risque accru de thrombose.
clopidogrel vs metoprolol
Clopidogrel : promédicament
inactif sous sa forme initiale et nécessite une bioactivation par le CYP2C19 pour produire son métabolite actif (H4), responsable de son effet antiplaquettaire. Si le métabolisme est réduit (ex. IM ou PM), moins de métabolite actif est produit, diminuant l’effet du clopidogrel.
Métoprolol : Contrairement au clopidogrel, le métoprolol est directement actif sous sa forme mère. métabolisé principalement par le CYP2D6 en métabolites inactifs. Si une personne a un métabolisme lent (métaboliseur pauvre du CYP2D6), le métoprolol s’élimine plus lentement et s’accumule, augmentant son effet pharmacologique (ce qui peut mener à une bradycardie excessive, par exemple).
que nous montre cette image sur la métabolisation du métoprolol par le CYP2D6
métoprolol directement actif sous sa forme mère. Il est métabolisé principalement par le CYP2D6 en métabolites inactifs. Si une personne a un métabolisme lent (PM du CYP2D6), le métoprolol s’élimine plus lentement et s’accumule, augmentant son effet pharmacologique
Quelle est la différence entre un inhibiteur puissant, modéré et faible d’un CYP en termes d’augmentation de l’exposition du substrat ?
Inhibiteur puissant : Augmentation de l’exposition du substrat de ≥5x.
Inhibiteur modéré : Augmentation de l’exposition du substrat entre ≥2x et <5x.
Inhibiteur faible : Augmentation de l’exposition du substrat entre ≥1,25x et <2x.
Comment les inducteurs enzymatiques influencent-ils la concentration plasmatique des substrats métabolisés par un CYP ?
Les inducteurs enzymatiques augmentent l’activité d’un CYP, ce qui accélère le métabolisme des substrats et réduit leur concentration plasmatique :
Inducteur puissant : Diminution de l’exposition du substrat de ≥80%.
Inducteur modéré : Diminution de l’exposition du substrat de ≥50% à <80%.
Inducteur faible : Diminution de l’exposition du substrat de ≥20% à <50%.
Pourquoi une interaction médicamenteuse impliquant un inhibiteur puissant d’un CYP peut-elle mener à des effets secondaires graves ?
Un inhibiteur puissant peut bloquer l’activité du CYP responsable du métabolisme d’un médicament, ce qui entraîne :
Une augmentation excessive des concentrations plasmatiques du médicament.
Un risque accru d’effets hors-cibles ou suprathérapeutiques.
Une accumulation toxique, surtout si le médicament a une marge thérapeutique étroite.
Qu’est-ce que la phénoconversion
un changement du statut métabolique d’un individu qui ne correspond pas au phénotype prédit par son génotype. Elle peut être influencée par plusieurs facteurs
comment l’age influence la phénoconversion?
Diminution progressive de l’activité enzymatique.
exemples d’inflammation et les maladies chroniques influencent la phénoconversion?
Diabète de type 2, VIH, cancers, hépatites, maladies cardiaques, hépatiques ou rénales.
comment la transplantation d’organes influence la phénoconversion?
Génotype du donneur peut modifier le métabolisme.
comment la grossesse influence la phénoconversion?
Peut accélérer le métabolisme vers un phénotype plus rapide.
comment le tabac et la caféine influencent la phénoconversion?
Induction du CYP1A2
comment l’alcool influence la phénoconversion?
Induction du CYP2E1
comment l’alimentation influence la phénoconversion?
Jus de pamplemousse (inhibe CYP3A4), millepertuis.
Expliquer cet exemple de phénoconversion enzymatique avec CYP2D6, en analysant l’interaction entre le métoprolol (un bêtabloquant métabolisé par CYP2D6) et la diphénhydramine (Benadryl®, un inhibiteur de CYP2D6).
- les deux courbes du bas sont le métaboliseur lent (blanc = combinaison met + placebo et noir = combinaison met + DHP), on ne voit pas de différence entre l’ajout du placebo vs la DHP pour les métaboliseurs lent pcq leur métabolisme était justement déjà très négligeable = pourrait être un effet thérapeutique recherché pcq fait descendre au max le heart rate
- Les deux courbes du haut sont le métaboliseur normal. On voit que quand on combine DHP et MET, le métabolisme va être un peu plus lent que le met seul, donc autrement dit que la combinaison des deux convertit le CYP en une enzyme intermédiaire qui augmente plus l’effet du mét puisque diminue davantage le HR
Un patient sous paroxétine (inhibiteur du CYP2D6) prend du tramadol après une chirurgie, mais ne parvient pas à soulager sa douleur. L’inhibition du CYP2D6 empêche la conversion du tramadol en son métabolite actif, réduisant son efficacité analgésique.
Comment la paroxétine influence-t-elle le phénotype inféré du patient ?
Inhibe fortement le CYP2D6, provoquant une phénoconversion en métaboliseur lent.
Un patient sous paroxétine (inhibiteur du CYP2D6) prend du tramadol après une chirurgie, mais ne parvient pas à soulager sa douleur. L’inhibition du CYP2D6 empêche la conversion du tramadol en son métabolite actif, réduisant son efficacité analgésique.
Quelles sont les conséquences sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du tramadol ?
Empêche sa conversion en métabolite actif (M1) → baisse de l’analgésie et accumulation du tramadol inchangé.
Un patient sous paroxétine (inhibiteur du CYP2D6) prend du tramadol après une chirurgie, mais ne parvient pas à soulager sa douleur. L’inhibition du CYP2D6 empêche la conversion du tramadol en son métabolite actif, réduisant son efficacité analgésique.
Quelle stratégie clinique pourrait être mise en place pour optimiser son soulagement de la douleur ?
Remplacer le tramadol par un opioïde non dépendant du CYP2D6 (ex. : morphine, oxycodone, tapentadol). Éviter de modifier le traitement antidépresseur.
comment les différents variants AA, AB, et BB de VKIRC1 et CYP2C9 influencent les doses de warfarine dans le sang?
Les patients avec des variants génétiques spécifiques de CYP2C9 et VKORC1 (BB) sont plus sensibles à la warfarine et nécessitent une dose plus faible pour éviter un risque accru de saignement.
utilité des algorithmes pharmacogénomiques dans le cas de la warfarine
permettent d’ajuster les doses de warfarine en fonction du profil génétique du patient, améliorant ainsi la sécurité et l’efficacité du traitement.
comment agit la warfarine?
inhibe VKORC1 responsable de la conversion de vitamine K epoxide en vitamine K active essentielle à la synthèse de facteurs de coagulation. Sans cette transformation, le sang est moins coagulable.
La warfarine ets donc un anticoagulant
Distinctionentre effet PGx de la cible thérapeutique et de l’enzyme
Effets PGx des enzymes métaboliques: Les variations génétiques des enzymes métaboliques affectent à la fois la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) d’un médicament, car elles influencent son métabolisme et donc son effet clinique. Ex: CYP2C19, transforme warfarine en métabolite inactif
Effets PGx des cibles thérapeutiques : Les variations génétiques affectant les cibles thérapeutiques (comme un récepteur ou une enzyme impliquée dans l’effet du médicament) modifient uniquement l’effet pharmacologique (PD) du médicament, sans altérer son métabolisme. ex: altération de VKORC1 qui va faire en sorte qu’il y a plus ou moins de vit K active
CYP2C19 vs VKORC1, PK ou PD?
CYP2C19 = PD
VKORC1 = PK
qu’arrive-t-il si on ne tient pas compte des différences génétiques de CYP2C19 et VKORC1 selon l’ascendance?
Certains pts recevront des doses inappropriées:
- Mauvaise estimation de la dose initiale
- Risque d’effets indésirables :
Une dose trop élevée chez un patient à métabolisme lent peut augmenter le risque d’hémorragie.
Une dose trop faible chez un patient à métabolisme rapide pourrait entraîner un échec thérapeutique (risque de thrombose).
Impact clinique : L’absence d’ajustement peut entraîner une prolongation de l’hospitalisation ou une augmentation des événements indésirables graves (AVC, embolie, etc.).
Les patients avec des **variants métaboliques lents (CYP2C92/3, VKORC1 AA) nécessitent ______________________.
Les patients avec des **variants métaboliques rapides (CYP2C91/1 et VKORC1 GG) nécessitent ___________________.
réduction de la dose
doses plus élevées
Localisation du SNP VKORC1
Ce variant génétique se situe dans la région promotrice du gène VKORC1 (position -1639G>A)du promoteur).
Il entraîne une réduction de l’expression de l’enzyme VKOR, ce qui augmente la sensibilité à la warfarine.
impact de la variation du gène VKORC1
Réduction de l’activité enzymatique :
VKORC1 est responsable de la régénération de la vitamine K active.
Une diminution de son expression réduit la capacité du foie à produire des facteurs de coagulation, exacerbant l’effet anticoagulant de la warfarine.
Que nous apprend cette figure? (WT = métabolisme normal) (V/V = métabolisme lent)
le métabolisme normal assure une haute efficacité comparativement à la toxicité. Puis cette efficacité diminue dans le génotype WT/V (intermédiaire), pour finalement être à son plus bas chez le génotype V/V
Puis en bas, on voit que qd on combine des génotypes métabolique et récepteur normaux, on a le meilleur ration efficacité toxicité, lequel diminue au fur et à mesure qu’on transitionne vers des génotypes lents
quelle est la région génétique la plus polymorphique du génome humain?
celle codant pour les antigènes leucocytaires
fct primaire du complément HLA
présenter les antigènes ou autres peptides endogènes aux LT
résultats de l’action de HLA
- activer et conditionner les réponses immunitaires envers les pathogènes
- développer des réactions allergiques
- faciliter la compatibilité des transplantations
- Moduler l’auto-immunité
Les classes de médicaments fréquemment associées à des réactions d’hypersensibilité:
- Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (ex. piroxicam, tenoxicam, diclofénac, ibuprofène)
- Antibiotiques (ex. flucloxacilline)
- Agents antiépileptiques (ex. carbamazépine, phénytoïne)
- Autres (ex. allopurinol, abacavir,)
vrai ou faux, les rx d’hypersensibilité ont une prévalence variable selon les origines ancestrales
vrai
expliquez le mécanisme provoquant une réaction d’hypersensibilité chez certains patients porteurs d’allèles immunogènes HLA
- Le médicament (abacavir ou allopurinol) se lie directement à la poche de liaison du peptide du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I ou HLA-B).
- Cette liaison modifie la structure du site de présentation des peptides et entraîne la sélection et l’activation de lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) réagissant à ces peptides anormaux.
- Les cellules exprimant le complexe HLA-B57:01 ou HLA-B58:01 avec le médicament lié recrutent des lymphocytes T naïfs qui les reconnaissent comme étrangères.
- Cette reconnaissance entraîne une cascade inflammatoire sévère, avec la libération de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, interféron-γ) et l’activation d’une réponse cytotoxique contre les cellules de l’hôte.
- L’attaque cytotoxique ciblée conduit à l’apoptose massive des kératinocytes, des hépatocytes ou d’autres cellules en fonction de l’organe ciblé, provoquant les symptômes sévères associés aux réactions d’hypersensibilité médicamenteuses :
- Syndrome de Stevens-Johnson / Nécrolyse Épidermique Toxique (SJS/TEN) pour l’allopurinol.
- Drug Hypersensitivity Syndrome (DHS) pour l’abacavir.
Quelle proportion des patients prenant abacavir développeraient des événements indésirables
–> 5 à 8 % des patients traités par abacavir développent une réaction d’hypersensibilité**.
–> La présence de HLA-B*57:01 augmente le risque de façon drastique, avec une fréquence de réaction pouvant atteindre 50-80 % chez les porteurs de cet allèle.
Quelle proportion des patients prenant Allopurinol développeraient des événements indésirables
–> L’hypersensibilité sévère (ex. syndrome de Stevens-Johnson / Nécrolyse épidermique toxique) survient chez environ 0,1 à 0,4 % des patients traités.
–> Chez les porteurs de HLA-B*58:01, le risque est multiplié par 100 par rapport aux non-porteurs, atteignant 5 à 10 %.
Recommandations cliniques pour abacavir
–> Dépistage génétique obligatoire avant l’initiation du traitement.
–> Contre-indiqué en cas de présence de HLA-B*57:01 (aucune administration possible).
–> Si un patient a déjà pris abacavir sans réaction, il peut continuer sous surveillance.
Recommandations cliniques pour Allopurinol
–> Dépistage recommandé dans les populations à haut risque, notamment les Asiatiques (Chinois Han, Coréens, Thaïlandais) et certaines populations africaines.
–> Contre-indiqué chez les porteurs de HLA-B*58:01 en raison du risque élevé de SJS/TEN.
–> Alternative thérapeutique : autres inhibiteurs de la xanthine oxydase (ex. fébuxostat) en cas de risque élevé.
Raisonnement derrière le critère de validité analytique et exemples de mesures spécifiques
« Le test peut-il détecter un variant génétique spécifique de manière fiable et constante ? »
Ex. Reproductibilité d’un test, Robustesse de détection, Contrôle qualité avec ADN de référence
Raisonnement derrière le critère de validité clinique et exemples de mesures spécifiques
« A-t-il été démontré de manière concluante que la présence d’un variant génétique spécifique augmente la probabilité de développer une maladie, ou affecte la réponse aux médicaments ?
Ex. Spécificité et sensibilité cliniques, fréquence de détection des variants, pénétrance génétique
Raisonnement derrière le critère d’utilité et exemples de mesures spécifiques
« L’utilisation d’un test et de l’information PGx améliore-t- elle la santé ou la qualité de vie ? Est-ce que je peux m’en servir pour modifier le traitement ou sa dose ? »
Ex. Mortalité, hospitalisations, événements indésirables graves
Associer
Fiabilité/Capabilité
Prise de décision clinique reliée aux résultats du test
État clinique du patient
à
validité analytique
validité clinique
utilité clinique
Fiabilité/Capabilité - validité analytique
Prise de décision clinique reliée aux résultats du test - utilité clinique
État clinique du patient - validité clinique
différence entre recommandation clinique et exigence pratique
Recommandation clinique = le test peut être effectué
Exigence pratique = le test doit être effectué
le praticien est-il obligé d’émettre une recommandation PGx
Bien qu’une recommandation PGx puisse être émise, cela n’implique pas nécessairement une obligation clinique de la part du praticien si l’utilité clinique n’est pas démontrée.
que doit considérer le clinicien en recevant les résultats d’un test génétique
la validité analytique, la validité clinique et l’utilité clinique des résultats afin de prendre une décision
que doivent valider les données de littérature d’une association PGx
–> la causalité entre les variations génétiques et les différences d’efficacité ou de toxicité
–> démontrer qu’il est possible d’optimiser l’issue d’un patient en portant une décision clinique (e.g. modification de traitement et/ou de dose)
Vrai ou faux, Les tests génétique ne sont jamais obligatoires pour entamer une thérapie:
Faux
mm si recommandations permettent de personnaliser la dose d’un traitement selon les génotypes exprimés chez un patient, d’autres thérapies sont strictement conditionnelles à la présence spécifique d’un génotype muté ou non-muté. Dans ce contexte, le génotypage devient obligatoire pour l’administration d’un médicament, d’où le terme de « test compagnon diagnostique ».
