Pharmacogénétique Flashcards
Est-ce que tous les patients répondent de la même façon aux médicaments? Si non quels seraient des exemples de la variabilité de la réponse thérapeutique pour des patients ayant tous le même diagnostic?
Non, les patients peuvent avoir une réponse:
- Bénéfice + toxicité
- Pas de bénéfice + pas de toxicité
- Bénéfice + pas de toxicité
- Pas de bénéfice + toxicité
Quel est le pourcentage de gens aux US ayant des effets secondaires sévères donc réaction au médicament
6,7 %
Quel est le pourcentage de gens aux US ayant des effets secondaires fataux?
0,32 % (100 000 décès par année)
Qu’est ce que la résistance au traitement
Joue sur l’efficacité. Un pourcentage des patients résistants - répond mal ou ne répond pas du tout au
traitement
Quel est le pourcentage de non répondants aux meds avec l’asthme?
40-75%
Quel est le pourcentage de non répondants aux meds avec des ulcers duodénaux?
20-70%
Quel est le pourcentage de non répondants aux meds avec de l’hyperlipidémie?
30-75%
Quel est le pourcentage de non répondants aux meds avec de l’hypertension?
10-70%
Quel est le pourcentage de non répondants aux meds avec de l’arthrite rhumatoïde?
20-50%
Il est nécessaire d’identifier les facteurs associés à la (1) différentielle aux médicaments afin d’améliorer les (2) et diminuer les (3), c’est ce qu’on appelle le (4).
1: sensibilité
2: thérapies
3: coûts
4: traitement individualisé
Le risque d’une réaction indésirables à un médicament dépend de quoi? (2)
facteurs génétiques et environnementaux
Que comprennent les facteurs « environnementaux » (3)?
- Médicament(s) administré(s)
- Maladie
- Autres facteurs (Nutrition, mode de vie, âge , sexe, interactions médicamenteuses, fonctions physiologiques..)
Qu’est ce que la pharmacogénétique (3)?
- Un lien entre la constitution génétique individuelle et la réponse thérapeutique
- relation entre les variations héréditaires (polymorphismes)
et variabilité interindividuelles dans la réponse aux médicaments - relation entre génotype et phénotype
Quels sont les buts de la pharmacogénétique?
- peut aider à maximiser l’efficacité du traitement en ciblant certains méds seulement à des patients qui vont probablement répondre
- peut identifier des individus qui pourraient être à plus haut risque de subir les effets secondaires des médicaments (et donc de changer les modalités de traitement en utilisant un méd différent ou une dose de méd différente)
On peut ajuster le traitement, en se basant sur quoi?
- sur les différences au niveau des gènes dont les produits agissent comme médiateur des effets des médicaments
- sur l’identification possible des individus qui répondent bien ou non au traitement (effets secondaires et l’efficacité du traitement)
Avec la médecine de la précision on augmente la réponse (1) et diminue la réponse (2)
1: favorable
2: non-favorable
Comment pouvons nous appliquer un traitement adapté (approche personnalisée)?
- Changement de la dose administrée?
2. Changement de med
Quelles sont les deux approches en pharmacogénétique?
- Approche des « gènes candidats »
2. Dépistage génomique
L’approche des « gènes candidats » nécéssite quoi?
Nécessite des connaissances préalables sur le gène candidat: savoir quel gène on veut analyser (surtout ceux impliqués dans l’effet du médicament).
Qu’est ce que le dépistage génomique?
on analyse le génome au complet
À quoi sert la technique de dépistage génomique?
pour trouver la région du génome ayant les gènes de susceptibilité (et ce, sans avoir nécessairement une connaissance a priori des gènes potentiellement impliqués)
Que sont des gènes candidats
Les gènes qui codent pour les déterminants pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des effets des médicaments
Quels sont les gènes analysés dans des études pharmacogénétiques ?
- Les gènes qui contrôlent les propriétés pharmacocinétiques/dynamiques des meds. Ceux-ci sont aussi les gènes contrôlant des enzymes qui métabolisent des médicaments et leurs produits.
**NB: ces gènes ne sont pas nécessairement les plus nombreux, mais ont de grandes actions (voir schémas p.18 pour clarification)
Quel serait un autre processus qui est d’une importance évidente dans l’effet du médicament.
Le transport des
médicaments
Quels sont les 2 types d’enzymes importants évalués/analysés dans les études pharmacogénétiques?
- enzymes métabolisant
2. transporteurs
L’ensemble des enzymes métabolisant (dont leurs gènes sont exprimés à différents endroits) et des transporteurs pourraient aussi être nommés…?
nommés comme:
les gènes influençant l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion des médicaments.
Les médicaments doivent se lier à leurs (1), soit les
(2) ou les (3) qui se feront inhibés par ces médicaments, et ce, afin de moduler leurs (4).
1: cibles
2: récepteurs
3: enzymes
4: fonctions
Les récepteurs des médicaments sont-ils spécifiques?
Oui, si pas le bon = pas de réponse au médicament (comme s’il n’y avait pas de récepteur)
Qu’arrive t’il si un médicament a très peu de récepteurs sur lesquels il peut se lier
Réponse faible au médicament
Qu’arrive t’il si un médicament a beaucoup de récepteurs sur lesquels il peut se lier
Réponse forte au médicament
Les gènes qui influencent les propriétés pharmacocinétiques (enzymes métabolisants et transporteurs) ont quel effets (4) sur les médicaments?
Ils vont faire
- Absorption
- Distribution
- Métabolisme
- Excrétion
Les effets que les gènes qui influencent les propriétés pharmacocinétiques (enzymes métabolisants et transporteurs) ont sur les médicaments influencent quoi?
Ont une influence sur la concentration de ces médicaments
La concentration des médicaments influence quoi?
Les cibles de médicaments
Quelle autre chose peut influencer les cibles de médicaments
les gènes qui codent pour les cibles de médicaments
Tout ensemble, la concentration et les cibles de médicaments influencent quoi?
- Réponse optimale au traitement
- Échec du traitement
- Effets secondaires
Dans la méthodologie d’une étude pharmacogénétique, on doit comparer la fréquence génotypique ou allélique des polymorphismes chez qui/quoi? (3)
- Sujets répondants vs. non-répondants
- Patients avec toxicité vs. patients sans toxicité
- Paramètres pharmacocinétiques (ex: mesurer la concentration des médicaments)
Après avoir fait les comparaisons avec la fréquence génotypique ou allélique des polymorphismes, que devons nous faire dans une étude pharmacogénétique? Pourquoi?
On doit faire une étude d’association entre la génétique et cette réponse afin de comparer la fréquence du polymorphisme dans chacun des groupes étudiés pour voir s’il y a une corrélation génotype-polymorphisme à établir
Est-ce que certains polymorphismes peuvent affecter la fonction/efficacité des meds? Prouvez avec 2 exemples.
Oui,
1. les enzymes métabolisants avec mutation (polymorphisme) voient leur activité réduire ce qui réduit leurs effets
2. un polymorphisme
dans le gène codant pour le récepteur du médicament peut diminuer la liaison avec le médicament et l’affinité pour celui-ci, ce qui fait diminuer l’efficacité du médicament
Si l’enzyme métabolisant affecté par la mutation est sensé inactiver le médicament, que va-t-il se passer s’il y a diminution de l’activité à cause du polymorphisme?
Le processus d’inactivation sera inefficace donc la concentration du médicament augmentera (ce qui peut causer des effets secondaires)
Que peut engendrer un polymorphisme
dans le gène codant pour le récepteur du médicament?
Cela peut diminuer la liaison avec le médicament et l’affinité pour celui-ci, ce qui fait diminuer l’efficacité du médicament
Un SNP (l’allèle mineur) diminue l’activité de l’enzyme métabolisant. Cette enzyme est importante pour l’inactivation d’un médicament. Si un individu a 2 copies d’allèle mineur, quel changement dans la concentration du médicament on s’attend à voir?
Augmentation
On a comparé la fréquence génotypique d’un SNP dans le gène codant pour le transporteur d’un médicament entre patients qui ont bien répondu au médicament et non-répondeurs. Le résultat indique que la fréquence génotypique est comparable entre deux groupes. Est- ce ce SNP joue le rôle dans l’efficacité du traitement.
Non
Qu’est ce que la warfarine
un médicament
La warfarine est
largement prescrite pour
prévenir et contrôler quoi?
la thromboembolie (patients avec problèmes cardio-vasculaire et de rythme cardiaque)
Quel est l’effet métabolique de la warfarine
La warfarine inhibe la réductase de l’époxyde de la vitamine K (VKORC1)
Qu’est ce qu’engendre l’inhibition de la réductase de l’époxyde de la vitamine K par la warfarine?
Cela limite la quantité de la vitamine K réduite disponible comme le cofacteur pour la synthèse des protéines impliquées dans la cascade de la coagulation
L’efficacité de l’anticoagulothérapie est d’habitude mesurée par qui/quoi?
Par le rapport international normalisé (INR)
Que mesure le rapport international normalisé (INR)
Le rapport entre le temps de coagulation du sang du patient et le temps standardisé de coagulation
Pour que le traitement soit considéré comme efficace le INR doit se situer entre quoi et quoi?
INR doit être entre [2,3]
Quelle est la dose de warfarine requise pour avoir INR entre [2,3] (requis)?
La dose varie beaucoup entre les individus
Que peut créer une mauvaise dose de warfarine chez un patient (2)?
- Efficacité plus faible (voire même thrombose car la dose est trop faible)
ou - toxicité (manifestée par des saignements)
Dans le métabolisme de warfarine (côté génétique), sur quel gène agit le médicament de warfarine?
Sur le gène qui code pour l’enzyme métabolisant (enzyme impliquée dans le métabolisme du médicament) : CYP2C9
Que contient de spécial ce gène?
À deux endroits (Arg et Ile) sur le gène, il y a la possibilité de plus d’un allèle (donc 2 SNPs à deux endroits différents)
Le SNP (allèle mineur) sur le codon codant pour Arg change-t’il l’acide aminé au final? (ce phénomène arrive dans combien de pourcentage de la population?)
Oui, Arg devient Cys (8%-12%)
Le SNP (allèle mineur) sur le codon codant pour Ile change-t’il l’acide aminé au final? (ce phénomène arrive dans combien de pourcentage de la population?)
Oui, Ile devient Leu (6%-8%)
Quel est l’impact d’une mutation (SNP) de Arg vers Cys dans le gène CYP2C9 sur l’activité enzymatique?
Une réduction de 5% de l’activité enzymatique, donc il y aura une augmentation de la concentration du médicament chez les individus porteurs de ces variants
Quel est l’impact d’une mutation (SNP) de Ile vers Leu dans le gène CYP2C9 sur l’activité enzymatique?
Une réduction de 12% de l’activité enzymatique, donc il y aura une augmentation de la concentration du médicament chez les individus porteurs de ces variants
Donc si l’activité enzymatique diminue et que la concentration de médicament augmente, ces patients auront besoin d’une plus grande ou plus petite dose de médicament?
plus petite
Vrai ou faux. Parmi les individus prenant des petites doses, on a plus d’individus avec le variant que dans la population générale?
vrai
Parmi les patients stabilisés lors d’une thérapie de warfarine de faible dose, les porteurs d’un (ou plus) variant de CYP2C9 étaient (1) que dans la population générale
1: plus nombreux
Les porteurs de l’allèle CYP2C9 *2 ont besoin de doses de warfarine (1) pour atteindre le INR requis
1: réduites
S’ils sont traités avec les doses standards, quels sont les risques pour les patients porteurs de l’allèle CYP2C9 *2
Ils ont une probabilité plus élevée de développer de complications majeures (saignements)
Existe-t’il aussi un polymorphisme sur le gène VKORC1 (enzyme inhibée par la warfarine) si oui lequel?
Oui, on transforme un G pour un A (allèle mineur = A)
Qu’est ce que CYP2C9
Enzyme impliquée dans le métabolisme du médicament
Quel est l’impact du polymorphisme du gène VKORC1 (enzyme inhibée par la warfarine)?
Cela change le site de liaison pour un facteur de transcription ce qui réduit la transcription en ARNm
Pour un patient avec la mutation sur le gène VKORC1 (VKORC1 AA) (enzyme inhibée par la warfarine), que devons nous faire avec la dose de médicament et pourquoi?
On doit diminuer la dose car il y a une moins grande quantité de cible, donc on a besoin d’une moins grande quantité de médicament pour inhiber la cible
Normalement, quelle est la fonction de CYP2C9
inactive normalement la warfarine
effet de CYP2C9 *2; *3 (deux copies):
(1) de la concentration de warfarine
+
(2) de la dose requise
1: augmentation
2: diminution
effet de VKORC1 AA:
(1) VKORC1
+
(2) de la dose requise
1: diminution (diminution de la transcription de la cible)
2: diminution
La concentration de warfarine chez un individu ayant deux copies d’allèles *2 ou *3 de CYP2C9 est comment?
plus grande
Quelle est la caractéristique principale du gène CYP2D6?
Le gène CYP2D6 est hautement polymorphe
Plus de (1) allèles différents ont été décrits pour le gène CYP2D6 et on peut les grouper selon (2)
1: 70
2: leur effet sur l’activité enzymatique et donc les capacités métaboliques de l’individu
Quelles sont les 4 catégories selon lesquelles on classe les 70 allèles du gène CYP2D6
- Métaboliseur pauvre (MP)
- Métaboliseurs intermédiaires (MI)
- Métaboliseurs ultrarapides (MU)
- Métaboliseurs extensifs (ME)
Quels sont les types de polymorphismes qui créent un MP (quels sont les métaboliseurs pauvres)?
Des allèles non-fonctionnels ou nuls causés différents raison
Les allèles non-fonctinnels, que sont les métaboliseurs pauvres (MP), sont causés par quoi (4)?
- Sites d’épissage modifiés
- Mutation du cadre de lecture
- Délétion du gène
- Codon d’arrêt prématurée
*Différents effets moléculaires selon l’endroit dans le gène, mais même effet sur activité enzymatiqu
Que causent les métaboliseurs intermédiaires (MI)?
La réduction d’activité enzymatique causée par la
substitution d’acide aminé
Les métaboliseurs ultrarapides (MU) sont causés par quoi?
la duplication génique (gène au complet)
Qu’est ce que sont les métaboliseurs extensifs (ME)
les individus ayant l’allèle *1 et donc l’allèle sauvage avec activité normale
À quoi servent les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
Ils sont efficaces dans le traitement de la dépression (anti-dépresseurs)
Qu’est ce que la Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC).
Le CPIC a été fondé en 2009 avec l’objectif de transposer les résultats des recherches pharmacogénomiques en recommandations spécifiques pour des médicaments donnés. Le CPIC a publié plusieurs recommandations pour plusieurs gènes- médicaments.
Quel est le risque avec un Métaboliseur ultrarapide (MU) pour la CYP206 (un inactivateur de médicament), plus précisement ISRS, selon la CPIC ?
Échec de traitement (métabolisme plus élevé et concentration plus basse, donc inactivation trop rapide)
Quel est la recommandation avec un Métaboliseur ultrarapide (MU) pour la CYP206 (un inactivateur de médicament), plus précisement ISRS, selon la CPIC
Médicament alternatif
Quel est le risque avec un Métaboliseur pauvre (MU) pour la CYP206 (un inactivateur de médicament), plus précisement ISRS, selon la CPIC ?
Effets secondaires (métabolisme plus bas et concentration plus élévée, donc inactivation moins rapide)
Quel est la recommandation avec un Métaboliseur pauvre (MU) pour la CYP206 (un inactivateur de médicament), plus précisement ISRS, selon la CPIC ?
Médicament alternatif
Pour avoir un effet analgésiquem la codéine doit être activée par (1) et donc (2)
1: CYP206
2: transformée en morphine
Chez un métaboliseur rapide pour le cytochrome 2D6 (CYP2D6), la proportion de morphine produite équivaut en moyenne à (1) de la dose de (2).
1: 10 %
2: codéine
Chez un métaboliseur lent pour le cytochrome 2D6 (CYP2D6), la morphine est (1).
1: absente
Chez un métaboliseur ultrarapide pour le cytochrome 2D6 (CYP2D6), la production de morphine est (1).
1: augmentée
L’échec de la thérapie de codéine pour une crise de douleur est associée à quoi?
À une augmentation de la fonction réduite de l’allèle
Quelle est la conséquence sur la concentration de morphine pour un métaboliseurs ultrarapides (MU) de CYP2D6
augmentation
Quelle est la conséquence sur la concentration de morphine pour un métaboliseur pauvre (MP) de CYP2D6
diminution
Quelle est le risque pour un métaboliseurs ultrarapides (MU) pour le cytochrome 2D6 (codéine –> morphine)?
effets secondaires
Quelle est le risque pour un métaboliseurs pauvre (MP) pour le cytochrome 2D6 (codéine –> morphine)?
échec de traitement
Quelle est la recommandation pour un métaboliseurs ultrarapides (MU) pour le cytochrome 2D6 (codéine –> morphine)?
éviter la codéine
Quelle est la recommandation pour un métaboliseurs pauvre (Mp) pour le cytochrome 2D6 (codéine –> morphine)?
éviter la codéine
Par rapport aux autre groupes métaboliques du CYP2D6, la concentration de morphine chez un individu étant MP et traité par codéine est…?
plus petite
Par rapport aux autre groupes métaboliques du CYP2D6, la concentration de ISRS chez un individu étant UM est…?
plus petite
Récemment avec les nouveaux traitements, on a vu une amélioration remaquable du taux de survie de (1) dans la (2)
1: >80 %
2: leucémie lymphoblastique aiguë (LLA)
Encore aujourd’hui quelle est la cause principale de décès liés au cancer pédiatrique
Les cas résistants de la LLA
Pour certains enfants le traitement est…
toxique et morbide pour plusieurs années lorsque le traitement est terminé
La (1) est le composant importants de la thérapie de la LLA
6-mercaptopurine (6-MP)
Qu’est ce que 6-MP et à quoi sert-elle?
- 6-MP est un analogue de nucléotide
- qui va s’incorporer dans la molécule d’ADN, causant sa coupure (cassure chromosomique), ce qui induit l’apoptos
Dans le métabolisme de la 6-MP on cherche à générer le (1) qui est le (2) dont on a besoin pour que le traitement (3) et on va pouvoir le générer à l’aide de différentes enzymes.
1: TGN
2: composé actif
3: soit efficace
Quelle est la conséquence d’avoir trop de TGN
augmentation de la toxicité hématopoïétique sévère
Qu’est ce que TPMT
une enzyme faisant l’inactivation de la cascade menant à TGN (donc de TGN) pour contrebalancer l’effet de TGN
Dans l’analyse pharmacogénétique de la 6-mercapotpurine, les différents variants génétiques peuvent (1) l’activité enzymatique de PTPMT
1: diminuer
Donc dans des traitements personnalisés/individualiser au lieu de donner un traitement/dose standard et d’avoie des patients avec toxicité, on…?
Donne des doses plus ou moins élevée (ici moins) pour que les gens avec la mutation n’aient pas de toxicité
La 6-mercapotpurine se définit par plusieurs (1) et quelle est la fonction de ceux-ci?
SNPs- ils changent les a.a. ce qui diminue l’activité enzymatique
Quelle est l’importance du génotypage de la TPMT
Le génotypage peut aider dans la conduite du traitement clinique des patients qui reçoivent la 6- MP
Les patients avec deux allèles variants de la TPMT sont plus à (1) pour le développement d’une (2)
1: risque
2: toxicité hématopoïétique sévère
TPMT: (1) a besoin de seulement (2) de la dose standard du médicament, et, si traités avec la dose pleine, développent (3).
1: Une personne sur 300
2: 6-10 %
3: une myélosuppression sévère
TPMT: Environ (1) des gens sont (2) et produisent une quantité (3) d’enzyme (4) (30% de réduction).
1: 10 %
2: hétérozygotes
3: réduite
4: fonctionnelle
Les gens hétérozygote pour la mutation (SNP) de TPMT ont un risque de..?
risque plus élevé de souffrir d’effets défavorables, mais dans une moindre mesure que les individus avec deux allèles variants.
Pour les gens hétérozygote pour la mutation (SNP) de TPMT que doit-on faire avec la dose de 6-mercapotpurine?
Réduction de la dose de 20-50%
Pour un cas homozygote pour le variant de TPMT que faisons nous avec la dose de 6-MP?
Réduire 10 fois
Pour un cas hétérozygote pour le variant de TPMT que faisons nous avec la dose de 6-MP?
Réduire de 20-50% fois
Quels sont les 4 exemples de l’approche des « gènes candidats » en pharmacogénétique que nous venons de voir?
- La warfarine et les variants génétiques du CYP2C9 et VKORC1
- Le CYP2D6 et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
- Le CYP2D6 et la codéine
- La pharmacogénétique de la leucémie lymphoblastique aiguë chez l’enfant (pharmacogénétique de la 6- mercaptopurine)
