Pharmacogénétique Flashcards
Pourquoi dit-on que la réponse thérapeutique est variable
Si on traite des patients ayant tous le mm diagnostique avec le mm traitement, on aura 4 réponses variable possible à ce traitement:
- Le traitement offre un bénéfice, mais aussi une toxicité
- Le traitement offre un bénéfice et aucune toxicité
- le traitement offre ni bénéfice ni toxicité
- Le traitement offre aucun bénéfice et est toxique
Quel pourcentage des gens souffrent d’une sévère réaction à n’importe quel médicament en effet secondaire? Combien de gens en meurt?
6,7% dont 0,32% (100 000 personnes/ année) meurt
V ou F: Pour chaque médicament prescrit, un pourcentage des patients résistent, répondent mal ou ne répondent pas du tout au traitement
V
Quel pourcentage de patient ne répondent pas aux traitements pour les maladies suivantes:
- Asthme
- Duodénal ulcer
- Hyperlipidémie
- Hypertension
- Arthrite rheumatoïde
- Asthme: 40-75%
- Duodénal ulcer: 20-70%
- Hyperlipidémie: 30-75%
- Hypertension: 10-70%
- Arthrite rheumatoïde: 20-50%
De quoi dépend le risque d’une réaction indésirable à un médicament?
Facteurs génétiques et environnementaux (médicament administré, maladie, nutrition, mode de vie, âge, sexe, intéraction entre plusieurs médicaments etc.)
Qu’est-ce que la pharmacogénétique
Crée un lien entre la constitution génétique individuelle et la réponse thérapeutique. Prend en compte la relation entre les variations héréditaires et la variabilité interindividuelle dans la réponse aux médicaments ainsi que la relation entre le génotype et le phénotype.
Quel est le but de la pharmacogénétique
vise à maximiser l’efficacité du traitement en ciblant certains médicaments seulement à des patients qui vont en toute probabilité répondre
Peut aussi identifier les individus qui sont + à risque d’avoir des effets secondaires des médicaments pour changer les modalités de traitement chez ces personnes (dose ou médicament différent)
Sur quoi se base la pharmacogénétique?
Différences a/n des gènes dont les produits agissent comme médiateurs des effets des médicaments
Quelles options offrent la médecine de précision (pharmacogénétique) outre que la dose standrad qui serait attribuée dans l’approche traditionnelle? Qu’est-ce que cela vise?
- Dose diminuée
- Dose augmentée
- Médicament alternatif
Tout dans le but de maximiser le taux de réponse favorable chez les patients
Quelles sont les deux approches en pharmacogénétique?
- Approche des “gènes candidats”: nécessite des connaissances préalables sur le gène candidat
- Dépistage génomique: Utilisé pour trouver la région du génome ayant les gènes de susceptibilité sans avoir une connaissance a priori des gènes potentiellement impliqués
Qu’est-ce qu’un gène candidat?
Gène qui code pour les déterminants pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des effets des médics.
Quels sont les gènes analysés dans des études pharmacogénétiques?
Gènes contrôlant des enzymes qui métabolisent des médicaments et leurs produits
V ou F: le transport des médicaments est un processus qui n’impacte pas l’effet d’un médicament
F: le transport à une importance évidente dans l’effet du médicament
L’ensemble des enzymes métabolisant et des transporteurs pourraient aussi être nommés comment?
Gènes influençant l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion des médics. (auront donc un effet sur la concentration)
À quoi doivent se lier les médicaments pour moduler la fonction des ç
À leurs cibles; récepteurs ou enzyme
V ou F: la réponse au médicament est proportionnelle au nb de molécule de médicament qui se liera aux récepteurs des ç ( et donc du nb de récepteur spécifique au médicament sur la ç ainsi que leur type)
V
Comment on fait pour comparer la fréquence génotypique ou allÉlique des polymorphisme?
- On la compare chez sujet répondant vs non-répondant
- On la compare chez patient avec toxicité vs sans
- On observes les paramètres pharmacocinétiques
Quel type de SNP est-il le plus fréquemment observable?
Ilot cpg mutation de C->T
J’ai une population hétérozygote pour allèle; certains on le SNP:A et d’autres ont le SNP:G. Si dans ma population, les gens malades ont plus le SNP:G et les gens sains ont plus le SNP:A qu’est-ce que je peux en conclure?
- Soit que le SNP:G est associé à la maladie
- Soit que le SNP:A protège contre la maladie
Quel est l’effet d’un polymrophisme a/n d’une enzyme métabolisante pour un médicament?
Augmente la concentration de médicament circulant chez les homo et hétérozygotes (évidement, l’effet est encore plus prononcé chez les homozygotes)
Quel est l’effet d’une enzyme métabolisant sur un médicament
Réduit l’activité
V ou F: Un polymorphisme affectant le phénotype de récepteur de médicament (hétéro ou homo) peut diminuer l’efficacité d’un médicament
V; surtout chez homozygote muté
Si un individu à deux 2 allèle mineur pour l’enzyme métabolisant un médicament (mineur= muté car moins retrouvé dans pop.) est ce que la concentration de médicament chez le patient sera normale, diminuée ou agmentée?
Augmentée (enzyme= diminue la concentration de médicament)
Si je compare la fréquence d’un SNP chez deux groupes; répondant et non répondant et que cette fréquence est la mm, est-ce que la mutation à un rôle dans l’efficacité du traitement?
Non
Qu’est-ce que la warfarine?
Traitement largement prescrit pour prévenir et contrôler la thromboembolie (problème cardiovasculaire)
Quel est le mécanisme de la warfarine?
Warfarine inhibe VKORC1
VKORC1 est une réductase de vitamine k: utilise la tranformation de NADH en NAD+ pour réduire l’époxyde de vitamine K
Donc Warfarine inhibe la réductase de l’époxyde de vit K ce qui limite la qté de cette vitamine réduite disponible
Quel est le rôle de la vitamine K
Cofacteur pour la synthèse des protéines impliquées dans la cascade de coagulation
Comment mesure t-on l’efficacité de l’anticoagulothérapie?
Par le rapport international normalisé (INR): temps de coagulation du sang/temps standardisé de coagulation
V ou F: On donne à tous les patients +/- la mm dose de warfarine pour atteindre un INR
F: la dose nécessaire varie bcp entre les individus
Comment sait-on si la warfarine est toxique?
Saignements
Quel INR vise t-on avec la warfarine
Entre 2.0 et 3.0
V ou F: Il faudra ajuster la dose (posologie) de Warfarine donnée en présence de la mutation de l’allèle CYP2C9
V (il existe deux mutations connues; une codant pour cys au lieu de arg et une codant pour leu au lieu de Ile)
V ou F: Parmis les patients stabilisés lors d’une thérapide warfarine faible dose, les porteurs de variant de CYP2C9 étaient moins nombreux que dans la pop. générale
F: plus nombreux
Si parmis les patients stabilisés lors d’une thérapide warfarine faible dose les porteurs de variant de CYP2C9 sont plus nombreux que dans la pop. générale, que peut on en déduire
Les porteurs de l,allèle CYP2C9*2 ont besoin de doses de warfarine réduites pour atteindre le bon INR
Si on traite un patient ayant un allèle CYP2C9 avec une dose standard de warfarine, que risque t-il d’arriver?
Haut risque de complications majeures -> saignements
V ou F: Il faudra diminuer la dose si j’ai un patient avec l’allèle*2 de CYP2C9 et encore plus si il a l’allèle *3 de CYP2C9
V car la concentration en warfarine chez cet individu est plus grande
Quelles sont les 2 choses qui agissent sur ma dose de Warfarine à administrer?
- Présence de mutation allélique de CYPC29 (si qté de CYPC29 muté augmente= concentration de warfarine augmente= dose à donner diminue)
- Présence de variation AA sur le site de liaison du facteur de transcription VKORC1 (si qté de VKORC1AA augmente= moins d’ARNm= dose à donner diminue)
V ou F: Le gène CYP2D6 est autement polymorphe et plus de 70 allèles différents ont été décrits
V
Quels sont les 4 différents type de polymorphes de CYP2D6 (cytochrome 2D6)? Selon quoi on les classe?
On les classe selon leur effet enzymatique:
1) Métaboliseurs pauvres (MP)
2) Métaboliseurs intermédiaires (MI)
3) Métaboliseurs ultrarapides (MU)
4) Métaboliseurs extensifs (ME)
Qu’est-ce qu’un MP
Allèles non-fonctionnels ou nuls causés par
- Sites d’épissage modifiés (4, 11)
- Mutation du cadre de lecture (3,6,13,15*)
- Délétion du gène (5*)
- Codon d’arrêt prématuré (8*)
ex: la personne est homozygote allèles non-fonctionnels
Qu’est-ce qu’un MI
Réduction de l’activité enzymatique à cause de la substitution d’un a.a.
ex: la personne à un allèle à fonction réduite et un allèle non-fonctionnel
Qu’est-ce qu’un MU
Duplication génique
ex: la personne à un allèle fonctionnel *1 et un double allèle fonctionnel *1
Qu’est-ce qu’un ME
Individus ayant l’allèle *1 (allèle normal, sauvage)
ex: la personne est homozygote allèle fonctionnel *1
la personne est hétérozygote allèle fonctionnel *1
la personne est homozygote allèle fonction réduite (donction fonction réduite= un fonction complet)
Qu’est-ce qu’un ISRS
Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine
Les ISRS servent à quoi
Traitement de la dépression
Qu’est ce que le CPIC
Comité fondé en 2009 dont la mission est de transposer les résultats des recherches pharmacogénomiques en recommandations spécifiques pour des médicaments donnés, a donné plusieurs recommandations pour pls gènes-médicaments
Qu’est ce que le CPIC recommande quant à l’utilisation de ISRS en fonction des polymorphisme de CYP2D6
a) Si CYP2D6 à un polymorphisme MP alors le métabolisme de ISRS diminue et la concentration augmentera. Ainsi, il risque d’avoir trop d’effet secondaires et il faut donner un médicament alternatif
b) Si CYP2D6 à un polymorphisme MU alors le métabolisme de ISRS augmente et la concentration diminue. Ainsi, il risque d’avoir échec de traitement et il faut donner un médicament alternatif
Dites chez les personnes suivantes qui ont reçu de la codéine si la production de morphine augmente ou diminue p/r a la norme:
CYP2D6 ME
CYP2D6 MP
CYP2D6 MU
ME: normale, 10% de la dose de codéine
MP: morphine diminue, elle est absente
MU: Augmente
Qu’est ce que le CPIC recommande quant à l’utilisation de codéine en fonction des polymorphisme de CYP2D6
a) Si CYP2D6 à un polymorphisme MP = la concentration de morphine diminue. Ainsi, il risque d’avoir échec de traitement et il faut éviter la codéine
b) Si CYP2D6 à un polymorphisme MU= la concentration de morphine augmente. Ainsi, il risque d’avoir trop d’effet secondaires et il faut éviter la codéine
V ou F: la pharmacogénétique améliore de façon remarquable le taux de survie de la leucémie lymphoblastique aiguë de l’enfant à 50%
F: 80%
Quelle est la cause principale de décès liés au cancer pédiatrique?
Cas résistants de LLA (toxocité et morbidité de longue durée)
Quel est le composant important de la thérapie de LLA
6-mercaptopurine (6-MP)
Que risque les patients avec deux allèles variants pour la TPMT (thiopurine methyltransferase) (1/300)
Développement d’une toxicité hématopoïétique sévère
les gens avec deux allèles variants ont-ils besoin de plus ou moins de dose
6 à 10% de la dose standard car sinon développent une myélosuppression sévère
Quel pourcentage des patient un seulement 1/2 des allèles variant pour TPMT? Quel est l’effet de cette mutation?
1/10
Ils produisent une qté réduite d’enzyme fonctionnelle
Les individus hétérozygote pour la mutation de TPMT sont ils plus ou moins à risque de souffrir d’effet secondaire de 6-MP par rapport aux individu homozygote non-muté? et par rapport aux homoxygotes mutés?
Risque d,effets secondaires non-désirables:
homozygote non-muté (wt/wt) < hétérozygote muté (v/wt)< homozygote muté (v/v)
De cmb doit-on réduire la dose de 6-MP chez les hétérozygote de TPMT?
20 à 50% (ont donc besoin de 80 à 50% de la dose standard)
