Déficience intellectuelle Flashcards
Définition de la DI (3 aspects importants)
- > Fonctionnement intellectuel sous la moyenne
- > Limitations concomittentes dans 2 sphères parmis: communication, autonome, habiletés sociale, santé et sécurité, communication, apprentissage scolaire, loisirs et travail
- > Survenu avant 18 ans
Quel est le QI …
a) moyen de la pop
b) d’une DI légère
c) d’une DI modérée
d) d’une DI sévère
a) 100
b) 70-55
c) 55-40
d) <40
Quelle est la prévalence des DI en Occident? Respecte t-elle la prévalence statistiquement prédite?
1-3% donc en plein dans la prédite de 2,3%
Pourquoi doit-on se pencher sur les problème de DI d’un point de vue gouvernemental?
Problème socio-éconimique le plus important:
Coûts les plus importants de tous les diagnostics (>1M$/individu)
Quelle sont les causes de la di?
50%: Problème génétique identifié
20%: environnemental (alcolo-foetal, anoxie, prématurité, infection)
30%: cause inconnue, surement génétique non identifiée
V ou F: Un retard global de développement est la même chose qu’une DI?
F
Quelles sont les deux formes de DI qu’on retrouve en clinique?
Syndromique: présence d’anomalies structurales ou métabolite qui accompagnent DI
Non-Syndromique: Absence d’anomalies additionnelles
Quelles sont les deux co-morbidités qu’on attache souvent aux DI?
Autisme et épilespie
V ou F: 75% des personnes ayant une DI sont atteintes d’autisme
F: 75% des sujets autistes ont une DI
V ou F: Plus une mutation allélique est rare, plus elle aura un gros impact sur la santé de la personne et plus l’allèle est commun moins il aura un gros impact
V (sauf exceptions)
V ou F: On rattache les variants rares aux maladies communes
F
Les DI intellectuelles sont-elles des maladies communes? Combien de gènes y rattache t-on?
Oui, car il y a plusieurs gènes (>800) qui sont responsables
Les maladies rares ont-elles plus de gènes connus ou inconnus?
Inconnus! On ne connait que le tip du iceberg
Les mutations CNV (affectant le nb de copies) causant la DI sont-elles identifiables au caryotype? en acgh?
Caryotype:Oui, dans 5% des cas
ACGH: Oui, 14% des cas
V ou F: Le plus souvent, les mutations CNV surviennent de novo, mais peuvent aussi être transmises
V (ex: Down)
Quelle est la cause génétique la plus fréquente de DI
Trisomie 21
Quelle est la prévalance des variations de nb de copie (CNV) de novo pour l’autisme dans la population?
10% des personnes autistes seraient porteur de CNV de novo tandisque la pop. “normale” à seulement 1-2% de mutations CNV de novo
Quelles sont les types de mutations causant DI?
- CNV (de novo surtout et héréditaires)
- Mutations ponctuelles (liées au X et autosomique)
Combien de gènes sur le chrx X sont associés à la DI
+100
Quel est le pourcentage des cas de DI chez les garçons rattachable au chrx X?
10%
Quelle est la cause monogénique de DI la plus fréquente?
Syndrome du X fragile chez 2% des hommes avec DI
Combien de gènes rattache t-on aux mutation autosomiques (récessives et dominantes) causant la DI
+250
La grande majorité des gènes rattachés à la DI (+800) sont…
autosomiques
Quelles sont les deux type de mutation ponctuelles de novo qu’on peut voir dans la DI?
Faux sens et non sens
Quel est le taux de mutation ponctuelles?
1x10^-8
Combien de nucléotides mutés de novo j’ai dans mon génome diploïde?
6x10^9
60 mutation de novo par génome diploide dont 1,2 par exome
v ou f: les sites CpG sont associés à un taux de mutation 50X plus grand
F: 10x
Quel est le taux de mutations de novo (par generation) de type….
a) Grand variation de structure
b) petite variation de structure
c) indel
d) SNV (non-sens, faux sens etc.)
a) 0,01 à 0,02
b) 0,16
c) 2.94
d) 60-70
Compléter la phrase: Au début des années 2000, séquencer le génome humain prenait ______ et coutait ______ et de nos jours ça prend ____ et coute _____
Avant:
Durée = 12 ans
Cout= 3 milliards$
Maintenant:
Durée= 1 jour
Cout= 1500$
Que permet le séquençage du génome
Détecter virtuellement toutes les mutations
Comment capture t-on l’exome?
On fragmente l’ADN et on l’hybride avec des oligonucléotides de RNA qu’on amplifie par la suite
comment peut-on mieux analyser les exons capturés lors du séquençage?
Ils sont amplifiés/enrichit
V ou F: Le séquençage d’exome peut servir à détecter une mutation dans MECP2 chez une garçon avec syndrome de Rett
F:Le syndrome de Rett se retrouve chez les filles
Par quoi est causé le syndrome de Rett?
SNV; G est muté et remplacé par un C
Quelle est la meilleure manière (Caryotype, génome, exome ou CGH standard) de détecter les mutations suivantes:
- CNV
- Réarrangement équilibré
- Mutations ponctuelles région codante
- Mutations ponctuelles région non-codante
- Expansion de triplet
CNV: CGH si grand CNV et génome
Réarrangement: caryotype et génome
Mutations ponctuelles codante: exome et génome
Mutations ponctuelles nn-codante: génome
Expansion de triplet: exome et génome mais seulement un peu chacun
À noter:
- le génome est toujours bon sauf +/- bon pour expansion de triplet
- le caryotype est uniquement bon pour réarrangement équilibré
Quel S. rattache t-on à l’identification de mutations de novo dans le mm gène par l’étude de multiples patient?
Schinzel-Gideon
Les 4 patients souffrant du S. de schinzel et gideon ont combient de mutation sur site d’épissage rare en commun
1 seul –> on s’intéresse donc à cette mutation
Quel gène est affecté dans S. de schinzel et gideon
SETBP1
Que doit-on faire lors de l’identification de mutations de novo par l’étude de cas unique?
Séquencer exomes du patient et ses deux parents
Trouver une mutation présente chez le cas index et pas chez les parents
Ça s’appelle séquençage de l’exome en trio
Que retrouverait-on si on séquençait l’exome en trio d’Un cas index pour explorer un enfant avec DI
1) Excès de mutation de novo chez l’enfant (plus que 1,2)
2) Excès de mutation délétère (missense, nonsense, frameshift) de novo chez l’enfant
3) Aucun cas de mutations héréditées
V ou F: Une fraction importante des cas de DI sont causés par mutations de novo touchant un seul gène
V
Quels sont les deux types de mutations a/n de leur pathogénécité? Qu’est-ce qu’on regarde pour les classer dans ces catégories?
Bénignes et pathogéniques
- Impact de la mutation sur structure + activité de la prot.
- Fréq. de la mutation dans la pop. générale vs cible
- fct du gène candidat
Quelles sont les 3 catégories de mutations dominantes?
a) Haploinsuffisance (mutation amorphique)
b) Dominant-négatif (mutation antimorphique)
c) Gain de fonction (mutation néomorphique)
Quel est l’impact fonctionnel d’une mutation dominante d’haploinsuffisance?
- Perte complète de la fonction de la protéine sur l’allèle nul
- sensibilité du gène à l’effet de dosage (si hétérozygote)
Comment appelerait ton une mutation qui diminue la qté de protéine de 50% à 100% au lieu de 100% comme haploinsuffisance
mutation hypomorphique
Quel est l’impact fonctionnel d’une mutation dominante dominant-négatif?
La protéine muté agit de façon antagoniste (empeche de bien fonctionner) la protéine sauvage
Ainsi, 75% des récepteurs codés par ces protéines seront non fonctionnels
(Les protéines doivent être impliquées dans interaction avec d’autres)
Quel syndrome est relié à du dominant-négatif?
S. de Marfan et ostéogènèse imparfaite de type II
Quel est l’impact fonctionnel d’une mutation dominante gain de fonction?
Acquisition d’une activité aberrante, activation constitutive
Quel syndrome est relié à du gain de fonction?
Achondroplasie
Hypochondroplasie
Dysplasie thanatophore
Quels sont les critères pour etre dans le spectre de l’autisme
retard ou caractère anormal du fonctionnement dans au moins un des domaines suivants:
- Interactions sociales
- Language nécessaire à la communication sociale
- Jeu symbolique ou d’imagination
Avant 3 ans!
Comment vas ton séquencer l’exome pour le spectre de l’autisme?
Chez qatuor (2 parents, enfant autiste, fraterie)
v ou f: les mutations de novo de type LGD sont celles qui contribuent le plus au spectre de l’autisme
F: mutations missense de novo contribuent le plus
V ou F: Les mutations de novo augmentent selon l’âge maternel uniquement
F: Selon l’âge paternel également
Quelle est l’incidence d’une forme dominante monogénique de DI si les deux parents sont très jeunes (20 ans)? Et très vieux (+45)
1/400
1/200
V ou F: La pluspart des mutations de novo sont germinales (survenues pendant formation de gamètes), mais il existe aussi des mutations de novo post-zygotique
V
3 types de mosaicisme possible
germinal
somatique
germinal et somatique
Si un couple à un enfant atteint d’une mutation de novo et que les deux parents ne sont pas porteurs de cette mutation, quelle est la probabilité que leur prochain enfant ait la mm mutation?
1,3% (possible mosaïcisme germinal)
V ou F: Dépendamment de quand l’apparition de la mutation de novo survient chez l’enfant les répercussions sur son phénotypes changeront
V
Qui suis-je: manifestation phénotypique de l’anomalie génétique ou chrx
expressivité (variable)
Qui suis-je: proportion des individus possédant un génotype donné qui exprime le phénotype correspondant
pénétrance (tout ou rien)
Lorsqu’un cnv (microdélétion) est hérité, le parent aura t-il lui aussi une DI?
Souvent non (95% des cas)
V ou F: Souvent, pour qu’un CNV soit syndromique (expressivité) il faut qu’il y ai 2 CNV de plus de 500kb
V
qu’est-ce qui expliquerait la variabilité des expressions
le modèle à deux mutations (2 hits)
V ou F: un cnv de novo n’est pas d’emblée pathologique, mais un cnv hérité est d,emblé bénin
F: un cnv de novo n’est pas d’emblée pathologique ET un cnv hérité N’est PAS d’emblé bénin
Plus un CNV a une grande taille plus il risque d’être..
pathologique
parmis les fréquences d’allèles suivantes lesquelles (2) rattachent-on à l’autisme: rare alleles causing menlian disease, low-frequency variants with intermediate effect et common variants implicated in commun diseases
rare alleles causing menlian disease
low-frequency variants with intermediate effect
V ou F: Il y a 25% de plus d’hommes que de femmes avec DI
V
Peut-on rattacher le fait qu’il y ai plus d’hommes avec DI que de femmes au chrx X
en partie, mais ce ne serait pas la majeure cause (juste 10% des cas)
V ou F: les filles ont plus de mutations CNV de grandes tailles (mutation rattachées au di) que les garçons?
V, elles sont donc surement plus protégées contre les effets de ces cnv
Pk les filles sont donc moins atteints que les gars
Probable:
- Sont plus protégées contre cnv
- Se reproduisent car les cnv les affectent moins
- Donnent leur cnv à leur garçon
