Pharmacocinétique Flashcards
Phase biopharmaceutique
- C’est l’étude de la mise à disposition de l’organisme
du PA du médicament. - 2 étapes :
> La libération
C’est la 1ère étape de la mise à disposition du PA après l’administration extravasculaire d’une forme pharmaceutique solide.
Elle peut se faire : - Rapidement dans le cas d’une forme à libération rapide
- Lentement dans le cas d’une forme à libération prolongée
> Dissolution : PA doit être dispersé à l’état de molécules.
La vitesse de dissolution dépend :
Caractéristiques du PA - surface des particules (taille)
- forme cristalline
- nature du sel ou hydrate
- Solubilité en fonction du pH
pH du milieu d’absorption
Absorption
• Absorption systémique
• Ensemble des phénomènes qui permet à une substance de passer dans la circulation générale (sang), quel que soit son lieu d’administration
• Le PA dissous traverse les membranes biologiques pour pénétrer dans la circulation sanguine.
• Cette étape n’existe pas lorsque le médicament est introduit directement dans la circulation par voie IV (ou IA)
Est en fonction :
- De la voie d’administration utilisée
- Des caractéristiques des membranes biologiques à
traverser
- Des caractéristiques physico-chimiques de la substance
- De la formulation galénique de la substance
Voie orale
• Administration du médicament par la bouche
• Estomac, intestin grêle, colon (selon PAS)
• Importance de la forme galénique
• Avantages:
Facile, économique, quantités importantes administrables,
pas de problème lié à la méthode d’administration
• Inconvénients:
Irritation du TD , gout, dégradation par sucs digestifs, interférence possible avec aliments, boissons
Effet de premier passage hépatique
Effet de premier passage hépatique = EPPH
Perte d’une quantité de PA avant son arrivée dans la circulation générale
> substance passe par la veine porte puis le foie avant atteindre circulation générale»_space; métabolisme +/- importante
Conséquences EPPH
• Diminution de la concentration circulante en PA
→ Diminution de l’efficacité thérapeutique
• Mais si formation de métabolites actifs (biotransformation) → Augmentation de l’effet thérapeutique
→ Cas particulier des « prodrogues » : Médicaments administrés sous forme non active qui deviennent actifs après biotransformation
Facteurs influençant absorption gastro-intestinale
• Caractéristiques du médicament
- Solubilité dans fluides digestifs
- État d’ionisation
- Lipophilie
- Formulation
• Caractéristiques du patient
- Age, grossesse, état d’hydratation
- pH gastrique
- Vitesse vidange gastrique, transit
- Débit sanguin
- Prise d’aliments
- Position sujet, exercice physique, pathologies
Biodisponibilité
• Paramètre pharmacocinétique spécifique d’une
forme pharmaceutique
• Représente le fraction F de la dose administrée qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle y parvient
• Exprimée en % (≤ 100 %) ou fraction (0 à 1)
• Calculée à partir des courbes « concentrations
plasmatiques en fonction du temps »
• Obtenue par comparaison de deux voies ou deux formes
Reflet biodisponibilité (paramètres)
3 paramètres principaux reflètent la biodisponibilité :
- Concentration maximale Cmax
- Tmax : temps pour atteindre Cmax
- Aire sous la courbe ASC (AUC = Aera Under the Curve)»_space; Conditionnent le délai d’action
Biodisponibilité absolue
• Pour évaluer l’intérêt d’une voie d’administration
• Une voie extravasculaire est comparée à la voie de référence (voie IV, biodisponibilité 100 %)
• Déterminée pour l’étude d’un nouveau PA
• Même dose de PA administrée par les 2 voies
• Calcul de F : rapport de ASC Voie orale ou autre ave ASC Voie IV > compris entre 0 et 1 (ou 0 et 100%)
Biodisponibilité relative
• Permet de comparer plusieurs formes galéniques
F = rapport ASC Forme à tester avec ASC Forme référence
• Lorsque 2 formes pharmaceutiques ont la même biodisponibilité, càd vitesses d’absorption & les quantités absorbées = > formes bioéquivalentes (cas des génériques)
Fixation protéique qui influence dans la distribution
• Le principe actif : caractéristiques physicochimiques, concentration totale
• Modification de la protéine : quantité diminuée, structure altérée
• Etats physiologiques : Grossesse, âge
↓[] albumine
• Etats pathologiques : insuffisance rénale, dénutrition, grands brûlés, cirrhose
• Interactions médicamenteuses
+ modification de la fixation critique si MTE
Métabolisme
• Objectif :
- Rendre PA + hydrosoluble pr facilitation élimination
> PA lipophiles sont facilement absorbés mais
peuvent pas être éliminés tels quels par voie rénale
- Tous PA ne subissent pas biotransformation → éliminés sous forme inchangée
Conséquences biotransformation
- Inactivation substance
Cas le plus fréquent - Activation substance
> Peut être recherché
> PA inactif (prodrogue) métabolisé en PA actif - Création de métabolites toxiques
Beaucoup moins fréquent
Production +/- importante selon individus
Possiblement responsables EI de certains PA
Élimination = biotransformation
- Clairance
• Capacité de l’organisme à l’élimination substance
• Volume de fluide totalement épuré de la substance/unité de temps
• En débit
• + la clairance est élevée, + capacités élimination PA par organisme = imp
• Clairance d’un organe et clairance totale
Clairance organe
Cl = Q . E
Avec Q : débit sanguin dans l’organe & E : coefficient d’extraction du PA par l’organe
- Vitesse d’élimination par l’organe =
(Clairance) x (Concentration plasmatique)
- Cl hépatique, Cl rénale…
E : rapport de la différence de la [] à entrée & sortie de l’organe - [] à sortie organe avec [] à entrée organe
Distinction PA :
- Faiblement extraits : E < 0,3
- Moyennement extraits : 0,3 < E < 0,7
- Fortement extraits : E > 0,7
Si PA totalement extrait, E = 1 et clairance = débit sanguin de l’organe
Clairance totale
- Vol. plasma totalement épuré PA/unité
de temps - Somme clairances partielles propres à chaque mode élimination
- Clairance rénale + clairance extrarénale (hépatique+++)
- Calcul après IV :
Cl. totale : rapport de dose avec. SSC intraveineuse - Calcul après voie orale :
Cl totale : rapport du produit de la biodisponibilité F & la dose avec SCC voie orale
1/2-vie d’élimination
• Temps pour que [ ] plasmatique d’un médicament ↓ de moitié
• Qlqs min. à qlqs sem
• Proportionnelle à la cste élimination PA mais indépendante de dose
• Dépend clairance et du vol. distribution
t1⁄2 = rapport ln(2) . vol. distribution avec clairance
Clairance
• Considération : totalité médicament éliminée après 5 demi-vies
Cycle entéro-hépatique
• Hydrolyse dérivés conjugués par des glucuronidases
• Réabsorption du dérivé initial → circulation générale
• Prolonge présence médicament organisme
• Possibilité effet rebond par ré-↑[] plasmatiques»_space; prolongation durée action médicament
Utilisation des paramètres pharmacocinétiques
• Après administration médicament, évolution [ ] plasmatiques dépend :
- modalités administration
- paramètres pharmacocinétiques
• schéma posologique : maintien [ ] plasmatiques dans intervalle thérapeutique»_space; atteinte un état d’équilibre (= steady state)
• Etat d’équilibre quand quantité administrée correspond = quantité éliminée
→ [] plasmatiques cstes
→ Evite l’accumulation PA
→ Utilisation du t1/2 vie»_space; détermination rythme de prise adaptée
• Intervalle (e) 2 prises doit être proche t1/2 vie
• Equilibre après ≈ 5 demi-vies
• Dose d’attaque ou dose de charge»_space; atteinte d’emblée la [ ] efficace
- DC = VD x Concentration à l’équilibre
• Puis, Dose d’entretien»_space; maintien équilibre ou de la [] cible choisie.
> calculée d’après t 1⁄2 > détermination qté à prendre & périodicité des prises
