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PHA-2045 Cardio I > Pharmaco et chimie des hypolipémiants (+ complément pharmaco) > Flashcards

Pharmaco et chimie des hypolipémiants (+ complément pharmaco) Flashcards

1
Q

Étape limitante de la biosynthèse du cholestérol

A

réduction de l’HMG-CoA (hydroxyméthylglutaryl-Coenzyme A) en mévalonate (acide mévalonique), catalysée par l’enzyme HMG-CoA réductase

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2
Q

Quelle est la molécule de départ permettant la synthèse du cholestérol et d’où provient-elle en majorité?

A

acétyl-CoA

= dégradation des acides gras par β-oxydation

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3
Q

Quelles molécules constituent le noyau des lipoprotéines?

A

Les triglycérides et le cholestérol estérifié (très hydrophobes)

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4
Q

Quelles molécules constituent une interface entre l’intérieur hydrophobe (noyau) et l’extérieur hydrophile des lipoprotéines?

A

Les phospholipides, à travers lesquels on retrouve le cholestérol libre

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5
Q

Quelle est la molécule de départ permettant la synthèse des triglycérides?

A
  • formés à partir du glycérol-3-phosphate

- source d’énergie utilisée par les muscles et stockée par le tissu adipeux.

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6
Q

Quelle est la forme la plus courante de Dyslipidémie à l’origine des complications cardiovasculaires?

A

La dyslipidémie de type IIa ou hypercholestérolémie essentielle
= niveau élevé de LDL riche en cholestérol

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7
Q

Nommez les types de dyslipidémies et les lipides dont les niveaux sont altérés pour chacun

A 
I = ↑↑ TG + ↑ cholestérol (Chylomicron, familiale, rare)
❗️IIa = ↑↑ cholestérol (LDL, + fréquent)❗️
IIb = ↑ TG + ↑ cholestérol (LDL + VLDL)
III = ↑↑ TG + ↑ cholestérol  (IDL)
IV = ↑↑↑ TG + ↑ cholestérol (VLDL)
V = ↑↑↑ TG + ↑ cholestérol (VLDL + Chylomicron)
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8
Q

4 grandes catégories d’interventions non-pharmacologiques en la avec la prévention de la MCAS

A

Cessation tabagique
Apport alimentaire équilibré
Atteinte & maintien d’un poids santé
Pratique régulière d’activité physique

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9
Q

Traitements qui agissent sur la réduction de la synthèse du cholestérol

A

statines

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10
Q

Traitements qui agissent sur la Réduction de l’apport exogène en cholestérol

A

résines et ezetimibe

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11
Q

Traitements qui agissent sur l’augmentation du catabolisme du cholestérol

A

acide nicotinique et fibrates

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12
Q

Relation entre L’expression des récepteurs au LDL à la surface des cellules hépatiques et la concentration cellulaire de cholestérol

A

inversement proportionnelle
= un effet indirect de la ↓ de cholestérol par les statines correspond à une ↑ des récepteurs au LDL. Ce supplément de récepteur va permettre ↑ la captation et le catabolisme du LDL sanguin par les cellules hépatiques.

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13
Q

Décrivez la structure chimique des statines

A
  • Chaine 3-5 dihydroxycarboxylique identique à l’HMG-CoA (inhibiteur compétitif) remplacée par chaine heptaenoique 3e génération
  • Fonction terminale carboxylique et 2 OH (permet une affinité 10000x + grande pour l’enzyme)
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14
Q

Différences de structure-activité importantes entre les statines de 1ère génération et celles de 2 et 3e

A
  • 2 et 3e sont beaucoup plus ❗️liposolubles❗️ que ceux de la 1ère génération (rejoignent plus facilement leur cible, donc concentrations plus faibles pour une activité équivalente aux premières générations).
  • Plus de cycles aromatiques et d’atomes d’N = + grande affinité pour le site de fixation de l’enzyme.
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15
Q

Pour quelles classifications de dyslipidémie les statines sont-elles approuvées?

A

Toutes les statines sont approuvées pour le traitement des dyslipidémies de type IIa et IIb. L’atorvastatine, la pravastatine et la simvastatine sont aussi approuvées pour les types III et IV, alors que la rosuvastatine est approuvée pour le type IV, mais pas le III.

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16
Q

Caractéristiques pharmacocinétiques générales des statines

A
  • Admin. orale sous forme active *Sauf Simvastatin et Lovastatin ; lactones estérifiées
  • Abs. intestinale 30 à 85%
  • Fort 1er passage hépatique Métabolisme : CYP450 (3A4 et 2C9) + GLU *Sauf pravastatine pas métabolisé aux P450.
  • Biodispo faible 5 à 24%
  • Excrétion fécale
  • T ½ : 1 à 19h
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17
Q

Nommez les 2 statines qui ne sont pas administrées sous leur forme active

A

Simvastatin et Lovastatin ; lactones estérifiées

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18
Q

Quelle est la seule statine qui n’est pas métabolisée au P450?

A

pravastatine

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19
Q

Décrivez la rhabdomyolyse

A
  • dégradation des cellules musculaires striées et à la libération du contenu cellulaire (myoglobine, potassium, créatinine kinase) dans la circulation
  • symptômes : douleurs musculaires et vomissements, et apparition ou non d’une insuffisance rénale
  • mécanisme en cause pourrait impliquer ⛔formation de mévalonate et de coenzymeQ10 par les statines dans la mitochondrie musculaire
  • ❗️association statine-fibrate (gemfibrozil)❗️ + de risques
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20
Q

Nommez les 3 résines sur le marché

A
  • Cholestyramine (QuestranMD)
  • Colestipol (ColestidMD)
  • 2e génération (affinité de liaison aux acides biliaires supérieure)= Colésévélam (LodalisMD)
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21
Q

Quelle catégorie d’hypolipémiants est davantage recommandée chez les jeunes patients?

A

RÉSINES très peu toxiques, car elles ne sont pas absorbées = recommandées pour le traitement des jeunes patients, principalement en remplacement des statines pour lesquelles l’innocuité à long terme est encore incertaine.

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22
Q

Relation structure-activité des résines

A

1ère gén :
Cholestyramine : hydrogel cationique, haut poids moléculaire
Colestipol : sel hydrochloré
2e gén : Colesevelam
Longues chaines hydrophobes = liaison électrostatique avec les acides biliaires

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23
Q

Caractéristiques des acides biliaires

A
  • Formés ds le foie à partir du cholestérol
  • Stockés ds vésicules biliaires
  • Sécrétés ds l’intestin aux repas.
    -Forment micelles qui ↑ abs. lipides et vit. lipo.
  • Cycle entéro-hépatique puissant (95% retourne au foie)
  • Molécule amphiphile avec un noyau stéroïdien hydrophobe et une chaine latérale hydrophile chargée négativement
    = interagit avec amines primaires positives des résines
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24
Q

Mécanisme d’action des résines

A

Liaison des amines chargés positivement de la résine avec la chaine latérale hydrophile chargée négativement des acides biliaires = Blocage de la réabsorption des acides biliaires au niveau intestinal = le foie va en produire plus pour compenser = ↓ du cholestérol (permet de former les acides biliaires) = ↑ des récepteurs LDL = ↓ LDL sanguin

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25
Q

Quel est l’hypolipémiant le plus efficace pour augmenter les niveaux sanguins de HDL?

A

l’acide nicotinique (niacine)

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26
Q

Mécanisme d’action de la niacine

A
  • ↓ sécrétion d’acides gras libres et formation VLDL en activant récepteur GRP109A et en ⛔synthèse hépatique des TG (enzyme DGAT2)
  • Bloquerait l’internalisation hépatique des particules preβ-HDL, les laissant libres de participer au transport inverse du cholestérol
  • Favoriserait l’élimination des TG
  • ⛔lipolyse et ↓ athérogénèse
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27
Q

Caractéristiques pharmacocinétiques de la niacine

A
  • Biodispo élevée 88%
  • T ½ : 60 min.
  • Excrétion urinaire : acide nicotinique et acide nicotinurique
  • Élimination essentiellement rénale (60-75%)
28
Q

Nommez les fibrates sur le marché

A

Gemfibrozil (LopidMD), Fenofibrate (LipidilMD), Bezafibrate (BezalipMD), Clofibrate (AtromidMD).

29
Q

Relation structure-activité des fibrates

A
  • Le groupe acide isobutyrique est essentiel à l’activité.
  • Les esters sont des prodrogues qui sont rapidement clivées
  • La substitution en position para du cycle aromatique avec un Cl ou un groupement contenant du Cl augmente significativement la demi-vie. Le seul qui n’en possède pas est le Gemfibrozil.
  • Le cycle aromatique peut être séparé du groupe acide isobutyrique par un espaceur n-propylique (Gemfibrozil).
30
Q

Mécanisme d’action des fibrates

A
  • ❗️ effet principal = ↑ enzyme lipoprotéine lipase (LPL) = ↑catabolisme TG = forte ↓ TG ❗️
  • Activation du récepteur PPARα = formation d’un complexe PPARα-RXR
    qui se fixe à l’ADN pr favoriser expression de gènes impliqués dans le métabolisme des lipides
  • Stimulent sécrétion des apoprotéines AI et AII (↑ HDL)
  • ↑ production scavenger receptor BI = ↑ captation hépatique du HDL
  • ↑ formation transporteurs membranaires ABCA1 dans les macrophages (↑ transport inverse du cholestérol)
31
Q

Propriétés pharmacocinétiques des fibrates

A
  • Absorption rapide et efficace (doivent être activés en acide);
  • Catabolisme de phase II (glucuronidation)
  • Temps de demi-vie : 1 h pour le Gemfribrozil et 20 heures pour le fenofibrate (lié à la présence du groupement chlore);
  • Excrétion urinaire sous forme de glucuronides = contre-indiqué en insuffisance rénale
32
Q

Interactions des fibrates

A
  • Altère métab. des statines (↑ risque rhabdomyolyse)
  • Cyclosporine
  • Rifampicine
  • Résines échangeuses d’ions
  • Warfarine (↑ INR possible)
  • Repaglinide CI avec gemfibrozil
  • Statine CI avec gemfibrozil
33
Q

Mécanisme d’action de l’ezetimibe

A

inhibiteur du transporteur intestinal de cholestérol NPC1L1 = inhibition sélective de l’absorption du cholestérol alimentaire et biliaire

34
Q

Caractéristiques pharmacocinétiques de l’ezetimibe

A
  • Biodispo pas affectée par nourriture
  • Absorption rapide (pic 1-2h)
  • T ½ : 22h (cycle entérohépatique = action prolongée)
  • Glucuronidation : métabolite actif + efficace (N’interfère PAS avec CYP450)
35
Q

Rôle de la PSCK9

A
  • protéine synthétisée au foie et libérée dans la circulation qui bloque la captation hépatique des LDL lorsque le cholestérol cellulaire ↓
  • Mécanisme : Formation d’un complexe avec le récepteur LDL, endocytose de ce complexe dans une vésicule qui est dirigée vers des lysosomes = dégradation du récepteur LDL
36
Q

Mécanisme d’action des inhibiteurs de la PCSK9

A
  • la PSCK9 sera inhibée et elle ne peut donc pas former de complexe avec le récepteur des LDL
  • de dernier subira tout de même une endocytose puis sera transporté dans une vésicule, mais pour être ensuite recyclé =
    retourne à la surface et capte des LDL
37
Q

Mécanisme d’action du Lomitapide (Juxtapid™)

A

Inhibiteur des MTP (protéine microsomale de transfert des triglycérides)
- empêche ainsi la liaison de ApoB avec les triglycérides pour former des VLDL = ↓ VLDL = ↓ production de LDL

38
Q

Contre-indications au Lomitapide (Juxtapid™)

A 
Grossesse
Maladie intestinale chronique (puisque EI de perturber absorption intestinale des lipides)
Insuffisance hépatique modérée à sévère
Inhibiteur modérée à sévère du CYP3A4
Simvastatine si plus élevée que 40 mg/j
39
Q

Indications du Lomitapide

A

d’intérêt pour réduire LDL chez HF homozygote

40
Q

Mécanisme d’action du Mipomersen™

A

Oligonucléotide anti-sens de l’ARNm des apolipoprotéines B

41
Q

Intérêts cliniques de l’antisens ApoB

A
  • approuvé FDA pour HF homozygote

- intérêt pour atteindre les cibles et intolérance aux statines

42
Q

Indication du Alipogene tiparvovec (Glybera™)

A

Patients ayant une déficience en LPL, donc des TG supérieurs à 10 mmol/L

43
Q

V ou F - Les statines ont une biodisponibilité très élevée

A

Faux. Premier passage hépatique important

44
Q

V ou F - L’affinité de l’enzyme HMG-CoA reductase est 10000 fois plus grande pour son substrat
endogène (l’HMG-CoA) que pour la chaine carboxylique des statines

A

Faux l’inverse est vrai.

45
Q

V ou F - Les statines contiennent un groupement (chaîne 3,5-dihydroxycarboxylique ou
heptaenoique) qui reproduit la structure chimique du HMG-CoA.

A

vrai

46
Q

V ou F - Les statines réduisent le HDL

A

Faux.

↓ LDL et CT (principalement) + ↓ TG et ↑/↓ HDL (moindre mesure)

47
Q

V ou F - Les fibrates sont éliminés sous forme de dérivés glucurono-conjugués (glucuronides)
dans les urines

A

Vrai

48
Q

V ou F - Les fibrates agissent sur le transport inverse du cholestérol pour favoriser le retour du
cholestérol des tissus périphériques vers le foie

A

Vrai

49
Q

V ou F - Les fibrates favorisent la production du récepteur membranaire SR-BI qui permet la captation
hépatique du HDL.

A

Vrai

50
Q

V ou F - Le groupement acide isobutyrique des fibrates est essentiel à leur activité

A

Vrai

51
Q

V ou F - Les résines sont des polymères basiques qui vont échanger des ions avec les acides biliaires

A

Vrai

52
Q

V ou F - L’utilisation des résines ne modifie pas les LDL en circulation

A

Faux

53
Q

V ou F - Les résines sont des polymères basiques qui vont échanger des ions avec les acides biliaires.

A

Vrai

54
Q

V ou F - Les résines de seconde génération (colesevelam, Lodalis) nécessitent des dosages plus élevés et ont plus d’effets secondaires que celles de première génération.

A

Faux

Meilleure affinité aux acides biliaires = dose plus faible = moins d’effets secondaires gastro-intestinaux

55
Q

V ou F - Les résines séquestrantes permettent d’augmenter le HDL de plus de 30%.

A

Faux.

↓ LDL + ↑ TG (prudence)

56
Q

V ou F - L’acide nicotinique est éliminé par voie urinaire.

A

Vrai.

- pas étudié en IR, précaution

57
Q

V ou F - L’acide nicotinique est une vitamine hydrosoluble : la vitamine B3.

A

Vrai

58
Q

V ou F - Concernant la niacine (acide nicotinique), c’est le médicament le plus efficace pour
augmenter les HDL, mais elle provoque aussi une hypertriglycéridémie. Son utilisation est
donc limitée aux patients ayant des triglycérides bas.

A

FAUX!
↑ HDL (le + puissant) + ↓ TG (semblable fibrates)
**ce sont les résines qui peuvent ↑TG et sont donc contre-indiquées en cas de hyperTG sup. à 5,7

59
Q

V ou F - L’ezetimibe est rapidement métabolisé en un dérivé glucurono-conjugué (glucuronide) actif. (plus efficace que l’Ézétimibe lui-même)

A

Vrai

60
Q

V ou F - L’effet principal de l’ézétimibe est une augmentation massive du HDL.

A

Faux.

61
Q

V ou F - L’ézétimibe est très rapidement absorbé.

A

Vrai

  • Très rapidement absorbé au niveau intestinal (bordure en brosse) avec un pic plasmatique entre 1 et 2h.
  • L’activité est conservée puisque le métabolite actif subit de nombreux cycles entéro-hépatiques et est donc ramené dans la lumière intestinale rapidement.
  • En fait la demi-vie d’élimination de l’ézétimibe est de 22 heures.
62
Q

V ou F - Chez l’Homme, la synthèse hépatique est la seule source de Cholestérol.

A

Faux.

Majorité du cholestérol fabriqué au foie (50-80%) reste alimentation

63
Q

Quel hypolipémiant a une visée thérapeutique pour
l’hypercholestérolémie (en opposition à l’hypertriglycéridémie), mais permet de réduire les
LDL-C et les triglycérides tout en augmentant le HDL-C?

A

statine

↓ LDL et CT (principalement) + ↓ TG et ↑/↓ HDL (moindre mesure)

64
Q

Si on compare l’utilisation des hypolipémiants et les résultats obtenus sur le profil lipidique,
quelle molécule, parmi la liste suivante, est la plus puissante pour augmenter le HDL-C?

A

Niacine

- permet aussi ↓ TG (semblable fibrates)

65
Q

Vrai ou Faux: Les apolipoprotéines ont uniquement comme fonction d’assurer la stabilité
des lipoprotéines.

A

Faux
De plus, elles vont jouer un grand rôle
comme ligand de récepteurs membranaires des cellules. Ce rôle permet aux
lipoprotéines d’être internalisées par différents types cellulaires.
- faciliter le transport des lipides
- activer trois enzymes du métabolisme lipidique soit LCAT, LPL, TGLH

PHA-2045 Cardio I (5 decks)

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