PHARMACO - Cours 3 ( 20 NOV) Flashcards
Différencier l’action vs l’effet pharmacologique d’un médicament
Action : identifie le site et le mécanisme par lequel Rx agit pour produire son effet (signalisation intracellulaire)
Effet : tout changement mesurable au niveau d’une fonction ou d’un paramètre physiologique (ex: température corporelle) causé par un Rx. L’effet peut être peut être thérapeutique, secondaire, indésirable ou toxique.
Différencier médicament à action spécifique et à action non-spécifique
- Médicament à action spécifique: l’action résulte d’une interaction avec une macromolécule (un récepteur)
- Médicament à action non-spécifique: l’action n’implique pas d’interaction avec un récepteur, mais résulte des propriétés physico-chimiques intrinsèques du médicament.
Qu’est-ce que le site d’action d’un Rx
partie du corps (organe, tissu, cellule, structure subcellulaire) où le Rx se fixe à son récepteur
Nommez les 3 types de sites d’action cellulaires et des exemples de ligands pour chaque
- Extracellulaire (ex: héparine et facteurs de la coagulation)
- Membrane cellulaire: très riche en cibles potentielles (récepteurs, canaux et transporteurs) → pour médiateurs endogènes et la plupart des Rx
-
Intracellulaire
- Le cytoplasme: enzyme, organelles intra-cellulaires (membranes et canaux)
- Le noyau: cible des stéroïdes, des anti-mitotiques, hormones thyroïdiennes
Nommer les 3 fonctions générales des récepteurs
- Reconnaissance: le récepteur reconnaît entre tous son ligand
- Transduction: conversion d’un signal extracellulaire en un signal intracellulaire qui se traduit par une réponse biologique
- Adaptation: Perte progressive de la sensibilité des récepteurs
V ou F : est-ce qu’un Rx peut conférer une nouvelle fonction au récepteur auquel il se lie?
Faux
Les Rx ne confèrent pas de nouvelles fonctions, ils entraînent seulement des changements quantitatifs de fonctions déjà existantes (fonctions augmentées ou diminuées)
Les récepteurs constituent la plus grande famille des cibles pharmacologiques
Nommez les quatre sous-familles:
- Récepteurs canaux (ou ionotropiques)
- Récepteurs couplés aux protéines G (ou à sept domaines transmembranaires)
- Récepteurs à activité enzymatique
- Récepteurs nucléaires
Définir : Récepteur canal
- Protéine transmembranaire avec canal ionique intégré, dont l’activité (ouverture ou fermeture) est déclenchée par la liaison d’un ligand.
- Ils sont sélectifs à un type d’ion (Na+, K+, Ca2+ ou Cl-)
- Implication dans le contrôle des événements synaptiques rapides
Donner des exemples de ligands se liant à des récepteurs canal
- Ach
- GABA
- glutamate
- sérotonine
- adénosine
- glycine
et comme Rx :
- barbiturique
- benzodiazépine
Définir : Canaux ioniques dépendants du voltage:
- protéines transmembranaires avec canal ionique intégré qui permet le passage sélectif d’ions inorganiques (K+, Na+, Ca2+, Cl-), et dont l’ouverture dépend d’une modification de la polarité membranaire.
- Ils ont un rôle central dans la physiologie des cellules excitables (ex: cellules cardiaques).
- Le Rx agira ici comme un modulateur de l’activité du canal, une fois fixé à son récepteur
Définir : Récepteur couplé à une protéine G
- protéine transmembranaire couplée avec une protéine sous-membranaire: la protéine G.
- La liaison du Rx au récepteur entraîne un changement de conformation du récepteur qui active la protéine G, qui en retour altère l’activité d’un effecteur (enzyme, canal ionique).
Nommer des fonctions des récepteur couplé à une protéine G
- métabolisme cellulaire
- sécrétion
- neurotransmission
- différentiation et croissance cellulaire
- réponses inflammatoires et immunitaires
Nommer des ligands des récepteurs couplés à une protéine G
Nombreux, allant du photon lumineux, aux hormones (glycoprotéiques, peptidiques, chemokines) et aux neurotransmetteurs.
Définir : Récepteur à activité enzymatique
protéine transmembranaire possédant une activité enzymatique intégrée ou associée au récepteur.
Fonctions des récepteurs à activité enzymatique
- division cellulaire
- croissance
- différentiation
- inflammation
- apoptose
- réponses immunitaires
- contrôle de la glycémie
- relaxation du muscle lisse vasculaire (vasodilatation)
- natriurèse
- diurèse
- etc.
Nommer des ligands des récepteurs à activité enzymatique
- nombreux facteurs de croissance
- insuline
- monoxyde d’azote
- peptides natriurétiques
et comme Rx :
- nitroglycérine
Définir : Récepteurs nucléaires
- localisés dans le noyau, ou dans le cytosol
- dans ce dernier cas, les récepteurs lorsque liés à leur ligands, migrent vers le compartiment nucléaire, se lient à l’ADN et contrôlent la transcription génique.
Définir la fonction des récepteurs nucléaires
régulation de la transcription et de la synthèse de protéines. Ils contrôlent l’expression génique associée au développement, à la croissance et au maintien de l’homéostasie.
Nommer des ligands des récepteurs nucléaires
- hormones stéroïdiennes (œstrogène, progestérone, androgène, minéralocorticoïde, glucocorticoïde)
- hormones thyroïdiennes
- vitamine D, vitamine A
- dérivés prostanoïques
- leucotriène B4
- etc.
Définir la liaison médicament-récepteur
liaison généralement spécifique ET réversible
Définir spécificité et réversibilité du lien Rx-récepteur
- Spécificité du lien: Site de liaison du récepteur n’est reconnu que par un nombre limité de molécules.
- Réversibilité du lien: Processus dynamique caractérisé par des associations et dissociations entre Rx et récepteur (pour quelques Rx la liaison est irréversible ex: le parathion inhibiteur irréversible de l’acétylcholinestérase)
- Force de liaison Rx-récepteur = fonction de la nature et du nombre de liens formés entre Rx et récepteur
Énumérer les liaisons chimiques impliquées dans l’interaction médicament-récepteur
- Liaisons ioniques
- Liaisons de covalences
- Forces de Van der Waals
- Liaisons hydrogène
Définir : Liaisons ioniques
- Attraction électrostatique entre molécules de charges opposées.
- Force qui dépend de la distance entre les ions (F = 1/D2)
- Plus fort que liaison hydrogène et forces de Van der Waals
- Ex: Na+ - Cl-
Définir : Liaisons de covalences
- 2 atomes partagent une paire d’électron
- ~20 fois plus fort que liaison ionique. Lien responsable de la stabilité chimique des molécules organiques. Ex: H+ + H+ → H :H
Définir : Forces de Van der Waals
- Force d’attraction très faible entre 2 atomes neutres ou groupes atomiques.
- F = 1/D7
Définir : Liaison hydrogène
- Liaison intermoléculaire impliquant un atome d’hydrogène et un atome électronégatif (oxygène, azote, fluor).
- Liaison moins forte que liaison ionique. Un seul lien hydrogène confère peu de stabilité à l’association de 2 molécules.
Dans une interaction médicament-récepteur, quelle(s) liaison(s) chimique(s) initie la liaison Rx-récepteur et quelle(s) liaison(s) chimique(s) l’a stabilise?
Initiation de la liaison Rx-récepteur.
- La liaison ionique
- Rapidité
- Action à distance, (F= 1/D2)
Maintien de la liaison Rx-récepteur.
- Les liaisons hydrogènes
- Les forces de Van der Waals
- Permettent de contrer l’énergie d’agitation thermique.
- Procurent une plus grande stabilité à la liaison.
Trois types de molécules peuvent occuper un récepteur. Nommez les.
- Médiateur endogène spécifique au récepteur (hormone, neurotransmetteur)
- Agoniste: substance capable de se lier à un récepteur et de l’activer, de façon à produire un effet dont l’amplitude peut être maximale (agoniste pur ou complet) ou intermédiaire (agoniste partiel).
- Antagoniste: substance capable de prévenir ou renverser l’effet d’un agoniste.
Certains Rx sont des agonistes et d’autres des antagonistes
Nommez les 5 différents types d’antagonistes
- Compétitif
- Non compétitif
- Irréversible
- Chimique
- Fonctionnel (ou physiologique)
Définir : Antagoniste compétitif
- se lie au même site que l’agoniste, mais ne cause aucun effet, sinon celui de prévenir ou renverser l’effet de l’agoniste.
- Une ↑ de la concentration d’agoniste peut réussir à déplacer l’antagoniste.
- liaison surmontable par effet d’action de masse
Définir : Antagoniste Non compétitif
- inhibe l’effet d’un agoniste en se liant à un site distinct.
- La liaison de l’antagoniste au récepteur induit souvent un changement conformationnel de ce dernier ce qui empêche l’agoniste de s’y lier et d’induire un effet maximal.
- liaison insurmontable
Définir : Antagoniste Irréversible
- empêche l’agoniste d’agir ou renverse l’effet de celui-ci, en formant une liaison covalente (ou irréversible) avec les récepteurs de l’agoniste.
- Son effet est durable et la synthèse de nouveaux récepteurs est nécessaire pour retrouver la fonction desservie par ces récepteurs.
- liaison insurmontable
Définir : Antagoniste chimique
- inhibe l’effet de l’agoniste en se liant chimiquement avec lui, ce qui neutralise son effet et l’empêche de se fixer à ses récepteurs.
Définir : Antagoniste Fonctionnel (ou physiologique)
- substance qui inhibe l’effet d’un agoniste en produisant un effet opposé à ce dernier. Ceci implique des sites et modes d’action différents pour les 2 agents (l’antagoniste se lie à un récepteur différent de l’agoniste).
Mode d’action n’impliquant pas la participation de récepteur
Expliquez ce schéma
L’intensité de la réponse biologique est proportionnelle au nombre de récepteurs occupés
Quelles sont les deux présentations graphiques de cette courbe?
- Graphique ordinaire, doses indiquées sur une échelle linéaire : forme hyperbolique.
- Graphique où les doses sont converties en logarithmes : forme sigmoïde.
Par rapport à leurs mécanismes d’action :
Que dire au sujet de A, B, et C?
Que dire au sujet de D?
Que dire au sujet de E?
Que dire au sujet de A, B, et C?
- Agonistes complets agissant sur le même récepteur
Que dire au sujet de D?
- Agoniste partiel ⇒ même mécanisme d’action, même récepteur, mais moins efficace que A,B,C
Que dire au sujet de E?
- E agit sur un récepteur et par un mécanisme différents
Comment des quantités égales de médicaments (A,B OU C) produisent-elles des effets de puissances différentes? Ou pourquoi A, B et C ont des puissances relatives différentes?
- A, B et C ont des affinités différentes pour R
- Plus l’affinité du Rx pour R est ↑ plus petite sera la dose requise pour produire un effet d’une amplitude désirée, et Rx sera qualifié de plus puissant p/r à un autre Rx de moindre affinité
Placer en ordre croissance de puissance les courbes suivantes :
A > B > C > D >E
Placer en ordre croissance d’efficacité les courbes suivantes :
A = B = C > D >E
Expliquez l’influence d’un antagoniste compétitif sur CDR
- Rx se lie de façon réversible au même site que l’agoniste.
- Il ne produit aucun effet et peut être déplacé par une dose élevée d’agoniste.
- Agoniste et antagoniste compétitionnent pour le même site
- CDR parallèles et déplacées vers la droite
- Déplacement varie en fonction de la dose d’antagoniste
- Emax conservé ⇒ antagoniste peut être déplacé en ↑ dose d’agoniste
Expliquez l’influence d’un antagoniste non-compétitif sur CDR
- Rx se lie à un site différent de l’agoniste.
- Il ne produit aucun effet et ne peut être déplacé par une dose élevée d’agoniste.
- Agoniste et antagoniste ne partagent pas le même site
- CDR non parallèles
- Pente diminuée
- Emax réduit et ne peut être recouvré en augmentant la dose d’agoniste
Expliquez l’influence d’un antagoniste irréversible sur CDR
- Agoniste et antagoniste partagent le même site, mais l’agoniste ne peut déplacer l’antagoniste fixé au récepteur (ex : organophosphates (inhibiteurs de l’acétylcholinestérase))
- CDR non parallèles
- Pentes diminuées p/r témoin
- Diminution de Emax
- E max peut être maintenu s’il y a R de réserve et que la dose d’antagoniste est faible.
- Toutefois, à dose élevée d’antagoniste, l’Emax de l’agoniste sera toujours atténué et ne pourra être recouvert en augmentant les doses d’agoniste
Expliquez l’influence d’un antagoniste irréversible ou non-compétitif sur la CDR s’il y a présence de récepteurs de réserve :
Définir : CDR tout ou rien (ou quantale ou courbe dose-fréquence)
- Présence ou absence d’une réponse
- L’↑ graduelle de la dose cause une ↑graduelle du nombre d’individus présentant une réponse d’une amplitude pré-déterminée ⇒ courbe de distribution
- Les réponses sont de type tout ou rien (ie l’individu a présenté, ou non un signe clinique particulier (ex: nausée, augmentation de la fréquence cardiaque, céphalées, amélioration d’une condition, etc.))
Quelle est la forme de courbe optimale de la CDR quantale utilisée en pharmacologie pour évaluer la fenêtre thérapeutique ou indice thérapeutique des Rx :
Forme sigmoïde
Lorsque le nombre de répondant est converti en % cumulatif de répondants on obtient la courbe sigmoïde suivante :
Définir : Indice thérapeutique d’un médicament
Rapport entre la dose causant un effet toxique (ou indésirable) chez 50% des individus (DT50) sur la dose produisant l’effet thérapeutique attendu chez 50% des individus (DE50)
DT50/DE50
Plus ce rapport est élevée, plus la sécurité du produit est élevée.
Lequel de ces 2 Rx prendriez-vous? (en vous basant sur ces courbes)
celui de gauche j’espère!
(le recouvrement des courbes du graphique de droite est trop important avec une DE90 ~ DT50)
Définir : Marge de sécurité standard (MSS)
% d’augmentation du DE99 qui permet d’atteindre le DL1
Placer ces trois phases temporelles sur le graphique suivant (avec T0, T1, T2 et T3) :
Ex de cinétique d’une diffusion simple comparée à celle d’une diffusion facilitée par transporteurs transmembranaires
