Pharmaco 3: Élimination

Question 1

Qu’est-ce qu’une prodrogue?

Answer 1

Médicament administré sous forme inactive, qui doit être activé (ex: par le CYP450) pour avoir un effet thérapeutique.

Question 2

Distinguer les réactions de phase I et II.

Answer 2

• Phase I: Ajout d’un groupement polaire (OH, COOH, NH2, etc.) via le CYP450
• Phase II: Ajout d’un composé endogène (cofacteur) hautement polaire (réaction de conjugaison)

Question 3

Vrai ou faux?

Plusieurs médicaments doivent être activés via la conjuguaison d’un cofacteur.

Answer 3

FAUX

La majorité des composés formés par les réactions de phase II sont inactifs et rapidement éliminés (bien que certains soient néphro- ou hépato-toxiques).

Question 4

Quel est l’objectif principal de la biotransformation?

Answer 4

Rendre un composé initialement liposoluble hydrosoluble afin de permettre son élimination par les reins (surtout)

Question 5

De quels facteurs dépend la vitesse d’élimination?

Answer 5

La concentration plasmatique et la constante d’élimination

del/dT = C x Kel

Question 6

Qu’est-ce que la clairance?

Answer 6

Volume de sang totalement épuré du médicament par unité de temps (ex: ml/min)

Mesure la plus adéquate pour décrire l’élimination d’un médicament

Question 7

Qu’est-ce que la clairance intrinsèque d’un organe?

Answer 7

Capacité maximale d’un organe à épurer le sang d’une substance en l’absence de facteurs limitants.

Question 8

De quels facteurs (3) dépent la clairance hépatique (Cl_hép)?

Answer 8

• Clairance intrinsèque, hautement associée à la constante d’affinité du système enzymatique (K_AE)
• Débit sanguin que reçoit le foie (Q)
• Fraction libre du médicament (non associé aux protéines plasmatiques) (f_p)

Question 9

Vrai ou faux?

Un médicament débit-indépendant est catalysé lentement par les enzymes hépatiques.

Answer 9

VRAI

Donc, ces médicaments ont une petite clairance intrinsèque (Cl_i)

Question 10

Dans quel cas la fraction libre d’un médicament est-elle un facteur limitant à sa biotransformation?

Answer 10

Lorsque la constante d’affinité aux protéines plasmatiques est plus grande que la constante d’affinité aux système enzymatique.

K_AP >> K_EP

Question 11

Dans quel cas le débit sanguin (Q) est-il un facteur limitant à la biotransformation du médicament?

Answer 11

Lorsque la clairance intrinsèque est égale ou supérieure au débit.

C’est le cas des médicaments débit-dépendants

Question 12

De quels facteurs dépend la clairance hépatique d’un médicament débit-indépendant?

Answer 12

De la clairance intrinsèque et de la fraction libre (car K_EP << K_AP).

Ne dépend pas du débit (Q)!

Question 13

De quels facteurs dépend la clairance d’un médicament débit-dépendant?

Answer 13

Du débit sanguin (Q) uniquement

Question 14

Que décrit le concept de premier passage?

Answer 14

La biotransformation et l’élimination (par le foie) d’une partie du médicament administré par voie orale avant même que celui-ci n’atteigne la circulation systémique.

Question 15

Vrai ou faux?

L’effet de premier passage est davantage présent pour les médicaments débit-indépendants.

Answer 15

FAUX

Cet effet est davantage présent pour les médicaments débit-dépendants, car ceux-ci ont une clairance intrinsèque élevée (ils sont donc hautement métabolisés lors du premier passage au foie)

Question 16

Qu’est-ce que la biodisponibilité et de quels facteurs dépend-elle?

Answer 16

Quantité d’un médicament qui atteint la circulation systémique.

Dépend de l’absorption et de l’effet de premier passage.

Question 17

Définir temps de demi-vie (t_1/2)

Answer 17

Temps nécessaire pour que la moitié d’un médicament (dans le sang ou le corps) ait été éliminé.

Question 18

Après combien de demi-vies considère-t-on qu’un médicament a été complètement éliminé en théorie?

En clinique?

Answer 18

En théorie: 7 demi-vies

En clinique: 5 demi-vies

Question 19

Décrire l’impact d’une augmentation de la clairance métabolique sur les facteurs suivants:

• C_max
• T_max
• SSC
• Pente de déclin
• Demi-vie

Answer 19

• C_max : Diminuée
• T_max : Diminué
• SSC : Diminuée
• Pente de déclin : Augmentée
• Demi-vie : Diminuée

Question 20

Vrai ou faux?

Si la clairance métabolique d’un patient change pour un médicament donné, il faudra nécessairement ajuster la dose.

Answer 20

FAUX

Si les métabolites (résultants de la biotransformation) ont un effect actif, il se peut qu’aucun ajustement ne soit nécessaire.

Question 21

Quels sont les facteurs extrinsèques qui peuvent modifier la clairance métabolique?

Answer 21

• Inhibition/induction enzymatique: produits naturels, médicaments, pathologies, âge, polymorphismes génétiques, etc.
• Modification de la liaison aux protéines plasmatiques: médicaments, âge, pathologies (cirrhose)
• Modification du débit: médicaments, pathologies

Question 22

En lien avec l’élimination d’un médicament,

Nommer un facteur limitant important de la filtration glomérulaire;

Expliquer pourquoi ce facteur limite la filtration glomérulaire.

Answer 22

La liaison aux protéines plasmatiques (fraction libre)

Les protéines plasmatiques ne sont pas filtrés dans la capsule de Bowmann, de telle sorte que seul le médicament sous sa forme libre peut être éliminé par les reins.

Question 23

Quelle équation décrit la clairance rénale d’un médicament?

Answer 23

Question 24

Dans quel cas la liaison aux protéines plasmatiques est-elle un facteur limitant à l’efficacité de la sécrétion tubulaire pour un médicament donné?

Answer 24

Lorsque

K_AP >> K_ATr

Explication: La sécrétion tubulaire est un phénomène actif, qui dépend de transporteurs dans le tubule proximal.

Si l’affinité du médicament est plus grande pour les protéines plasmatiques que pour le transporteur, l’efficacité de la sécrétion dépend de la quantité de médicament libre disponible.

Inversement, si l’affinité est plus grande pour le transporteur, le médicament se dissocie des molécules plasmatiques à mesure que la [M] libre diminue à cause du transport actif.

Question 25

De quels facteurs dépend la réabsorption tubulaire passive (en distal)?

Answer 25

• Gradient de concentration
• Propriété physico-chimiques du médicament
  
  • Liposolubilité
  • Degré d’ionisation
    (seuls les médicaments liposolubles et non-ionisés peuvent être réabsorbés)
• pH de l’urine

Question 26

Énoncer les impacts d’une diminution/augmentation de la clairance rénale sur les paramètres suivants:

• C_max
• T_max
• Pente de déclin
• SSC
• E_max

Answer 26

Question 27

Quel est l’impact d’une insuffisance rénale sur la sécrétion tubulaire?

Answer 27

Diminution de la filtration glomérulaire = diminution de la sécrétion tubulaire = risque d’intoxication

Question 28

Expliquer le cycle entérohépatique et son effet sur l’action des médicaments.

Answer 28

Certains médicaments sont conjugués à un glucuronide dans le foie puis excrétés dans le duodénum via la bile. Ensuite, ce lien peut être clivé par le microbiote, permettant au médicament d’être réabsorbé.

Cela crée une sorte de “réservoir” (jusqu’à 20% de la dose!), donnant lieu à une prolongation de l’action thérapeutique des médicaments concernés.

Question 29

Quelle équation décrit la clairance totale (5 termes)?

Answer 29

Cl_total = Cl_hép + Cl_rén + Cl_pulm + Cl_biliaire + Cl_autres

Autres voies: Salive, lait maternel, sueur, larmes, peau, cheveux, etc.

Question 30

À partir de quel moment peut-on dire que l’état d’équilibre d’un médicament est atteint?

Answer 30

Lorsque la vitesse d’excrétion = vitesse d’administration

En pratique, après 5 demi-vies (5 doses)

Question 31

Vrai ou faux?

Lorsque la clairance totale d’un médicament augmente, sa concentration plasmatique à l’équilibre augmente, mais pas le temps requis pour atteindre l’équilibre.

Answer 31

FAUX

Le temps requis pour atteindre l’équilibre augmente de même que la concentration à l’équilibre.

Question 32

Décrire l’impact des paramètres suivants sur l’état d’équilibre d’un médicament:

• Quantité absorbée (F)
• Volume de distribution (Vd)
• Clairance (Cl)

Answer 32