P2- Cancer Flashcards
Définir Cancer
- Trouble génétique causée par les mutations dans l’ADN
- Spontanée ou induit par un agent mutagène, peuvent être génétique ou épigénétique
- altère la fonction de gènes clés qui régulent les fondements des processus cellulaires
- les altérations génétiques sont héréditaires –> sujette à la sélection naturelle
- Les cellules cancéreuses sont d’origine monoclonale (provient d’une ¢)
- les ¢ sans fct (cancéreuse) deviennent des tumeurs
Définir Néoplasie
- « nouvelle croissance »
- les ¢ continuent à se répliquer sans tenir compte des facteurs de régulation (transformées)
- Néoplasme sont presque autonomes et augmentent peu importe l’environnement (nécessite support endocrinien, apport sanguin et nutritionnel de l’hôte)
- Amène la formation des tumeurs
- fait souvent référence au concept de tumeur
Quelles sont les caractéristiques des néoplasies (tumeur) bénigne ?
- Relativement inoffensive
- localisée de façon précise
- se reproduit lentement
- se règle par ablation (chirurgie)
- À un problème d’inhibition de contact, mais a un certain contrôle, car sinon elle serait maligne
Quelles sont les caractéristiques d’une néoplasie (tumeur) maligne?
- capacité d’invasion et destruction des structures adjacentes
- peut se propager vers d’autres sites (métastase)
-peut causer la mort - les plus agressives/ souvent les plus guérissables
- Stroma peu abondant (vs bénigne)
= CANCER
Quelles sont les 2 composantes communes des néoplasies (tumeur) bénigne et maligne?
» Parenchyme:
- ¢ donnant la fct à l’organe
- cellule néoplasique : détermine largement le comportement biologique
- C’est à partir de cette composante que la tumeur tire son nom; ensemble des ¢ néoplasiques
» Stroma:
- ¢ de soutien de l’organe
- Pas de néoplasie: crucial pour la croissance d’un néoplasme
-fournit l’apport sanguin et procure du support pour la croissance de la tumeur (et ses cellules néoplasiques)
**Semblerait avoir une communication bidirectionnelle entre le stroma et le parenchyme pour influencer la croissance de la tumeur.
Déterminer la différentiation
Processus par lequel une cellule va se diviser (mitose) pour acquérir des fonctions spéciales afin de devenir une cellule spécialisée pour un certain organe ou tissu
- réfère au degré e ressemblance entre les ¢ tumorale parenchymateuse et les ¢ normales (morphologiquement et fonctionnel)
- le manque de différenciation s’appelle anaplasie
**Plus ¢ de la tumeur sont différenciées, plus la tumeur conserve ses capacités fonctionnelles des ¢ normales
***En général, plus le cancer est indifférencié, plus sa prolifération est grande, donc plus son pronostic (maladie) est mauvais
Définir l’anaplasie et les caractéristiques
Une cellule anaplasique ne présente généralement pas de fonction spécialisée.
- Souvent associé aux tumeurs malignes
» Caractéristique des tumeurs néoplasiques indifférées
– Pléomorphisme: variation ds la taille et la forme ¢
– Anormalité du noyau: noyaux hyper-chromatique, grosseur, formes variées. Nucléole proéminent. Changement du ratio noyaux/cytoplasme de 1:4 –> 1:1
– Formation de tumeur à cellule géante: » géante polynucléées
– mitoses sont atypique et nombreuse (anarchique): ne se passe pas juste au niv memb basale de l’épithélium, mais plutôt dans son épaisseur
– perte de polarité de la ¢
– Dysplasie épithéliale: perte dans l’uniformité ¢ et dans son orientation architecturale les unes p/r aux autres. Peut être prédécesseur d’un cancer. Implique l’épaisseur de l’épithélium, en partie ou en totalité
définir croissance cellulaire
Varie en fct des hormones, approvisionnement en sang, pression contraignante.
- croissance inversement proportionnelle avec le niveau de différenciation
Envahissement local VS encapsulation
- Les cancers croissent généralement en infiltrant, envahissant et détruisant les tissus avoisinants.
- Le facteur d’envahissement, derrière les métastases, est le facteur qui distingue le mieux les tumeurs malignes.
- Les tumeurs bénignes grossissent en masse cohésives expansible « encapsulation » bien circonscrite et qui restent localisés à leur site de départ
Définir les métastases et les 3 voies de dissémination
- Foyers tumoraux de même nature situés à distante de la tumeur primaire
- une tumeur primitive est agressive, plus sa croissance est rapide et anaplasique
- plus une tumeur est volumineuse, plus sa probabilité de développer/avoir développé des métastases est élevé
3 voies de dissémination
1» Ensemble direct dans les cavités du corps
– néoplasme envahissent une cavité naturelle du corps
– se déplacent par divers fluides présents dans ses cavités
2» Propagation lymphatique
– la plus fréquente des carcinomes
(sarcomes aussi)
– dépend de l’emplacement initial + patern du syst lymph à cet endroit
– schéma d’envahissement ganglionnaire suit les ganglions axillaires –> premier relais ganglionnaire
**en temps normal, les ganglions lymphatiques sont équipés pour bloquer et éventuellement détruire ¢ néoplasique maligne (première ligne) = ganglion sentinelles
3» Propagation hématogène (par le sang)
– la plus fréquente des carcinomes (aussi carcinomes)
– généralement par veines vs artère (car paroi plus mince)
– foie et poumon sont le plus fréquent les sites secondaires impliqués, car le sang s’arrête souvent au premier lit capillaire.
Quels sont les cancers les plus fréquents? H et F
H: prostate > poumon/bronche > Colon/rectum
F: Sein > Poumon/bronche > Colon/rectum
Quels sont les cancers les plus mortels? H et F
H: Poumon/bronche > Prostate > Colon/rectum
F: Poumon/bronche > seins > colon/rectum
Cancer et importance relative de l’environnement
Selon la position géographique, exposé à différents agents environnementaux
- Exposition environnementale les plus fréquentes
» régime alimentaire, Fumer, Consommation d’alcool, historique reproductif, Agents infectieux
Cancer et importance relative de l’âge
-Fréquence augmente avec l’âge
- Accumulation de mutations des ¢ somatiques: émergence des néoplasmes malins
- Diminution de la compétence immunitaire avec le temps
- La période critique entre 55 et 75 ans
Cancer et importance relative de l’hérédité (trois catégories)
L’hérédité est une PRÉDISPOSITION au cancer, 5-10% cancer proviennent de l’hérédité,
» Formes de cancers héréditaires sont divisées en 3 catégories basées sur leur mode de transmission.
1) Syndrome du cancer dominant autosomique :
- hériter d’un seul gène mutant augmente les risques de développer une tumeur
-la prédisposition à ces tumeurs montre une transmission héréditaire d’un allèle dominant muté
-Souvent marqué par un phénotype spécifique vs d’Autre type de cancer
2) Syndrome récessif autosomique de la réparation défectueuse de l’ADN
- Reçoit un allèle récessif muté, donc l’autre va être muté par l’environnement
- Caractérisés par instabilité chromosomique ou de l’ADN et par des hauts taux de certains cancers
3) Cancers familiaux
- histoire de famille qui prédispose les autres membres
- survient à un âge précoce
-tumeur multiple ou bilatérales
- n’est pas associé aux marqueurs spécifiques de phénotype
-Arrive sporadiquement (irrégulièrement)
- Antécédents sont indiscutables, mais difficile à mettre en évidence pour un indiv
-Influence subtilement amenant une prédisposition aux tumeurs dans certains cas
*l’hérédité est beaucoup moins prépondérante (5-10%) que les facteurs envir
Quelles sont les 4 classes de gènes de régulation du cancer?
- Oncogènes:
Ces gènes font la promotion de la croissance de la ¢. Les oncogènes proviennent des proto-oncogènes, mais ceux-ci sont mutés ou surexprimés.
Les oncogènes encodent pour des facteurs de transcription, facteur de croissances ou facteurs qui favorisent la survie cellulaire.
Ce sont des gènes dominants - Gène suppresseur de tumeur
Gènes qui préviennent la croissance incontrôlée de la ¢
a. «governors»: agissent comme frein à la prolifération
¢
b. «gardien»: à l’affut des dommages génétiques, ils sont en charge d’initier la réparation de l’ADN, l’arrêt de la prolifération ou mort ¢ - Gènes qui régulent l’apoptose
-gène qui promouvoit la survie cellulaire (sans necess stimuler la prolifération). Dans les cancers, les gènes qui favorisent la survie sont surexprimés alors que ceux qui favorisent l’apoptose sont réduits ou inactivés. - Gènes qui régulent les interactions entre la tumeur et l’hôte
- Souvent muté ou la fct est altérée.
- Les gènes qui régulent la reconnaissance de la tumeur par les ¢ immunitaires sont plus touchés.
Mutations génétiques (2 types)
Irréversible, mutation sur un gène
» Mutation pathologique (driver mutation):
Altère la fct des gènes du cancer et contribuent directement au développement du cancer.
- Les ¢ tumorales peuvent acquérir ces mutations par mutations PONCTUELLE (active ou désactive les protéines par les gènes affectés par la mutation) ou ANOMALIES CHROMOSOMIQUES NON-ALÉATOIRES (réarrangement, délétion, amplification des gènes, aneuploïdie, micro-ARN) –> contribue à la malignité
» Mutation neutre (passager):
N’affecte pas le comportement de la ¢
- augmente la diversité génétique de la tumeur et peut faciliter le développement de résistance au traitement.
Modifications épigénétiques
Épigénétique: réfère à des changements héritables et réversibles dans l’expression d’un gène, et ce, sans mutation. Modification de l’ADN sans affecter la séquence.
- se produit par la méthylation de l’ADN et modification des histones (phénomènes physiologiques).
»Dans les cancers, caractérisé par hyperméthylation globale de l’ADN et hyperméthylation des régions promoteurs (particulièrement des promoteurs des gènes suppresseurs) –> gènes suppresseurs de tumeur ne sont pas exprimés, mais n’ont pas de mutations, c’est pcq le promoteur est inactif
» l’hyperméthylation peut mener à l’instabilité chromosomique
Carcinogenèse et progression de la tumeur (figure 6.16)
Processus à plrs étapes qui résulte de l’accumulation de plrs altérations différentes, qui engendre collectivement le phénomène transformé et l’ensemble de ces origines moléculaires (hallmarks).
**Le cancer se développe par accumulation de mutations « driver » et « passenger », qui vont engendrer l’émergence de sous-clones rendent ainsi la tumeur hétérogène. Bref, à cause de la continuité des mutations et de la sélection naturelle de Darwin: avec une progression, on remarque que la masse de tumeur possède de plus en plus de variante de ¢ mutées.
Progression de la tumeur:
- initiation de la tumeur (mutation sur une ¢ normal)
- accumulation de mutations
- ces mutations procurent des avantages évolutifs aux ¢ cancéreuse (croissance, survies, métastase, invasion immunitaire)
- les ¢ cancéreuses subissent la sélection naturelle de Darwin.
- Ils ont acquis des caractéristiques qui les avantages= elles survies.
-Avantage sélectif: les clones qui auront ces mutations pourront p-t dominer une région d’une tumeur (soit site d’origine ou métastase)
- Plusieurs clones différents –> prennent différentes parties de la tumeur, conduit à l’hétérogénéité du cancer (variante de ¢ mutée)
- Hétérogénéité expliquerait : » Agressivité croissante des cancers » Évitera plus facilement les défenses de l’hôte dû à la variété de la ¢ tumorales
Quels sont les dix origines (hallmarks) moléculaires du cancer?
1- Autosuffisance des signaux de croissance
2-Insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance
3- Altération du métabolisme cellulaire (Effet Warburg)
4-Évasion de l’apoptose
5-Potentiel de réplication infini
6- Développement d’une angiogenèse soutenue
7- Habileté à envahir et former des métastases (invasion ECM et dissémination)
8-Évasion immunitaire des cellules cancéreuses
9- Inflammation induite par les tumeurs
10- Instabilité génomique
HALLMARKS: autosuffisance des signaux de croissance
L’autosuffisance dans la croissance qui caractérise les ¢ cancéreuses découle généralement des mutations qui entrainent un gain de fonction, en convertissant des proto-oncogènes en oncogènes. Les ¢ deviennent autosuffisantes (même en absence de signaux de croissance). Un seul allèle a besoin d’être muté pour être développé pour être développé
-Facteur de croissance (GF)
- Récepteurs des facteurs de croissance (GFr)
-Protéine de transduction du signal
- Facteurs de transcription nucléaire
-cycline et cdk
HALLMARKS: insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance
Le produit du gène suppresseur de tumeur, lui, freine la prolifération.
» Gène RB et cycle cellulaire : régule G1-S
- Mutation sporadique RB: aucun gène n’est muté à la naissance, les 2 allèles doivent être mutées 2 mutations sporadiques.
-Mutation familiale: l’enfant a déjà un gène muté à la naissance. Le second arrivera pendant les mutations somatiques.
==> RB est responsable gardé ¢ dans la phase G1 (pour qu’elle ne se divise pas tout le temps)
==> RB décide si la ¢ passe à la phase S, car code pour un gène suppresseur de tumeur qui la ramène en G0 ou apoptose
==> RB peut causer arrêt du cycle ¢ G0
» P53: Gardien du génome
- Facteur de transcription, la protéine P53 s’accumule quand la ¢ perçoit des dommages à l’ADN endommagé afin d’éviter les néoplasies.
==> arrêt temporaire et permanent du cycle ¢
==> active la mort ¢ (apoptose)
- gène homozygote, TP53 encode pour P53
- stoppe la phase G1 pour réparer les dommages à l’ADN
- 70% des cas de cancer: ont une mutation au niveau du gène P53
HALLMARKS: Altération du métabolisme cellulaire
Le métabolisme Warburg est une forme de métabolisme pro-croissance qui favorise la GLYCOLYSE même en présence d’O2.
Produit moins d’ATP (2 vs 36) mais la rend disponible plus rapidement que la phosphorylation oxydative.
HALLMARKS: Évasion de l’apoptose
Se décrit comme la désctivation par mutations et changengement dans l’expression génique des composante de l’apoptose OU déséquilibre entre les facteurs anti-apoptose (augmente) et pro-apoptose (diminue) suite à un stress intrinsèque.
-Apoptose, voie extrinsèque: liaison FAS à son récepteur
-Apoptose intrinsèque/mitochondriale: déclenchée par dommage à l’ADN, perte GF, hypoxie, déséquilibre métabolique
-Gène TP53 muté = perte fct P53 = évasion de l’apoptose lorsqu’il y a dommage à l’ADN ou stress cellulaire qui entrainerait mort ¢
EX: leucémie chronique
