P2 Flashcards
Tumor maligno do colo uterino pode crescer de 3 maneiras
Crescer no próprio colo uterino
Crescer para fora em direção do cérvix, criando uma lesão exofítica e ulcerada
Crescer para dentro do canal endocervical, acometendo o corpo uterino
Esses que crescem para o interior do canal endocervical tem seu diagnóstico difícil
Fatores de risco - Neoplasia de Colo de Útero
HPV (principal fator)
Promiscuidade sexual - 6 ou mais parceiros sexuais
Início sexual precoce
História de DST
Multiparidade - 5 ou mais gestações possuem risco maior
Uso de anticoncepcionais orais
Imunossupressão
Tabagismo (CEC)
Carcinogênese do HPV no CA de colo uterino - 99,7%
HPV é a ist mais prevalente - 99,7%
subtipos 16 e 18 -> Genoma do vírus promove a expressão das oncoproteínas E6 e E7 -> responsáveis pela inativação das proteínas supressoras de tumor (p53 e Rb) -> proliferação celular contínua e acúmulo de danos do DNA
E6, que sequestra p53
E7, que sequestra Rb
Rastreamento Colo uterino
- citologia oncótica (ou papanicolau)
- mulheres dos 25 a 64 anos: exame anualmente
Se 2 exames seguidos com um intervalo de 1 ano vierem normais, os exames de rastreamento podem ser feito a cada 3 anos
Mulheres acima de 64 anos que nunca fizeram o exame devem realizar 2 exames com intervalo de 1 a 3 anos
Se ambos vierem negativos, elas estão dispensadas
Subtipos histológicos CA de colo ueterino
Carcinoma de células escamosas (70-80% dos casos)
Adenocarcinoma (20-25% dos casos)
Manifestações clínicas Ca de colo ueterino
- sangramento vaginal anormal ou pós coito
- Corrimento: Mal-cheiroso, Purulento, Mucoso, Aquoso,
- Dor pélvica espontânea ou à relação
- Doença avançada: Sintomas urinários e Sintomas intestinais
Diagnóstico CA de colo uterino
-> citológico (papanicolau) = presença de células pré-malignas ou malignas
-> Colposcopia com biópsia (padrão ouro)
Estadiamento: imagem e patologia
Tomografia de tórax e abdômen superior
TC ou RNM de pelve
PET-CT para avaliação dos linfonodos
Videolaparoscopia para ressecar linfonodos hipermetabólicos detectados no PET-CT
Tratamento do CA de colo uterino
Estadiamento clínico IA1 (lesões pequenas microscópicas)
Histerectomia simples
Estadiamento clínico IA2 e IB1 ou IB2 (lesões até 4 cm)
Histerectomia radical com dissecção linfonodal
Estadiamento clínico IB3 (lesão restrita ao cólon do útero mas com mais de 4 cm) e IIA1 (lesão que atinge os 2/3 superiores da vagina)
Histerectomia radical com dissecção linfonodal e radioterapia adjuvante
Ou cisplatina com radioterapia (em lesões que acometem o paramétrio)
Chance de RT adjuvante é grande, com morbidade, pois o intraoperatório pode vir margem comprometida ou ver linfonodo acometido, por isso já faz cisplatina + RT
Estadiamento IIA2 (lesões que acometem o paramétrio), IIB (lesões que acometem o paramétrio mas maiores), III (lesões que acometem a parede pélvica) e IVA (lesões que acometem o reto e bexiga)
Cisplatina com radioterapia (cirurgia não)
Tratamento em doenças avançadas sistêmicas (4B)
Quimioterapia paliativa
Primeira linha: Platina associada + paclitaxel + bevacizumabe (antiangiogênico)
Outras linhas: Gencitabina, Topotecano, Vinorelbina, Imunoterapia (pembrolizumabe)
Neoplasia de Endométrio
Geralmente ocorrem após a menopausa (75 a 80% dos casos)
A maioria dos casos ocorre na faixa etária entre 55 a 64 anos
Incidência entre mulheres abaixo de 50 anos vem aumentando → está relacionado à obesidade
Subtipos histológicos
Endometrióide - 75 a 80% dos casos - melhor prognóstico
Mucinoso
Seroso
Células claras
Escamoso
Carcinossarcoma
Misto
Indiferenciado
Subtipos clínico-histológicos: divididos em tipo 1 e 2
Tipo 1
80% dos casos
Histologia endometrióide
Grau 1 ou grau 2 de diferenciação
São células bem diferenciadas
Se assemelham às células normais do endométrio
Relacionados à exposição estrogênica
Muito estrógeno circulante sem antagonismo da progesterona → estimula endométrio a se proliferar (hiperplasia endometrial)
Podem ser precedidos por hiperplasia endometrial
Mais presentes em pacientes mais jovens
Prognóstico favorável
Tipo 2
20% dos casos
Histologias não endometrióides
Mucinoso, seroso, células claras, escamoso, carcinossarcoma, misto e indiferenciado
Grau 3 de diferenciação
Células neoplásicas não se assemelham às células normais do endométrio
Sem relação com exposição ao estrógeno
Sem lesões precursoras
Pacientes mais idosas
Prognóstico desfavorável
Fatores de risco do tipo 1 - CA de endometrio
relacionado com o hiperestrogenismo
- Hiperplasia do endométrio
- História familiar de câncer ginecológico
- Idade
- Obesidade (maior qtde de aromatases - que convertem androgênios em estrógenos)
- Uso de tamoxifeno (usado no CA de mama - funciona como estrogênio artificial)
- Terapia com estrógeno sem restrições/ reposição hormonal
- Menarca precoce e menopausa tardia
- Nuliparidade
- Síndrome do ovário policístico (relacionado a DM e obesidade)
- DM2
- Síndrome de Lynch (perda de genes de reparo do DNA MMR ou perda de expressão de MSH2)
- Síndrome de Cowden (perda da função do gene PTEN)
- Reparo do DNA: deficiência do mismatch repair: Proteínas MSH2 e MSH6 detectam erros no pareamento de bases do DNA-> tivam as proteínas MLH1 e PMS2 que clivam a região com os pares de bases pareados de forma errada
-> seguida é ressintetizada pela polimerase a porção da fita que é clivada, permitindo o pareamento da dupla fita de DNA reparada
Manifestações clínicas de Ca de Endométrio
Sangramento vaginal na pós-menopausa (principal manifestação clínica e que leva a mulher a ir procurar o ginecologista e permitir diagnóstico precoce e com bom prognóstico)
Dor pélvica
Cansaço
Anemia
Para pacientes na pré-menopausa
Sangramento entre os ciclos menstruais (escapes)
Sangramento vaginal mais intenso que o habitual
Diagnóstico do CA de Endométrio
> Investigação -> espessamento endometrial = Ultrassom transvaginal, Tomografia de abdome e pelve, Ressonância de abdome e pelve
O método de escolha da biópsia e o diagnóstico histológico é a histeroscopia
A biópsia e curetagem endometrial possuem sensibilidade de 90%
Tratamento da neoplasia endometrial
- histerectomia total com salpingo-ooforectomia bilateral
Nesse momento, também se analisa o aspecto dos linfonodos pélvicos e dos para-aórticos e avalia-se doença extra-uterina - CA-125 não costuma estar elevado na doença inicial, mas pode estar elevado na doença avançada (quando o tumor já saiu do útero e pelve)
Classificação de risco do CA endometrial - realizada após a paciente ser operada e leva em conta os principais fatores de risco para recorrência (recidiva)
Critérios
A partir do grau 3 os tumores já invadiram outros órgãos e estruturas próximas
Subtipos não endometrióides possuem maior risco de recidiva
Idade (avançada)
Invasão vásculo-linfática
A combinação dos critérios de risco definem o tratamento adjuvante para diminuir o risco do tumor reaparecer (recidiva)
Baixo risco
Recorrência local após cirurgia é menos do que 5%
Somente acompanhamento
Risco intermediário
Radioterapia acompanhada ou não de quimioterapia
Alto risco
Quimioterapia acompanhada ou não de radioterapia
Tumores estádio 3
Tratamento sistêmico (doença avançada - estádio 4B)
CA Endometrial
Quimioterapia
Primeira linha: Carboplatina e paclitaxel
Outras linhas: Doxorrubicina, Ifosfamida, Topotecano
Hormonioterapia para subtipo endometrióide
Bloqueio hormonal
Imunoterapia
Neoplasia de Ovário
Pouca sintomatologia -> doença silenciosa -> muitos casos são diagnosticados com a doença metastática -> baixa sobrevida
Fatores de risco de CA Ovários
Fatores genéticos
idade avançada
Menarca precoce (abaixo de 12 anos)
Menopausa tardia (52 anos)
Dois últimos estão relacionados a um grande período de ovulação
Nuliparidade
Endometriose - Gera inflamação crônica por depósito de endometrioma
Obesidade
História familiar
Fatores de risco genético Ca de Ovários
Mutação nos genes BRCA1 (35 a 46% de risco de câncer) e BRCA2 (12 a 23% de risco)
Síndrome de Lynch (14% de risco)
Outras mutações (menos importantes)
BRIP1
RAD51C
RAD51D
PALB2
BARD1
Fatores de proteção CA de Ovarios
Uso de contraceptivo oral
Diminui o tempo de ovulação
Multiparidade
Diminui o tempo de ovulação
Amamentação
Diminui o tempo de ovulação
Salpingotripsia
Retirada das tubas uterinas
Uma grande parte dos tumores ovarianos tem a sua origem nas fímbrias das tubas uterinas
Origens dos tumores de ovários
Tumores epiteliais (foco da aula, mais comum)
Seroso
Mucinoso
Endometrióide
Células claras
Tumores do cordão sexual (bem raros)
Célula da granulosa, Tecoma, Fibroma, Células de sertoli, Células de Leydig, Esteróides
Tumores de células germinativas (bem raros)
Disgerminoma, Carcinoma embrionário, Coriocarcinoma, Teratoma
Subtipos histológicos CA de Ovario - epitelial
Carcinoma seroso de alto grau (70% dos tumores)
Carcinoma endometrioide (10%)
Carcinoma de células claras (10%)
Carcinoma mucinoso (3%)
Carcinoma seroso de baixo grau (< 5%)
Outros menos frequentes
Carcinoma seromucinoso
Carcinoma indiferenciado
Patogênese dos carcinomas epiteliais CA de Ovario
Carcinoma seroso -> Origem nas fímbrias da tuba uterina
É um tumor originado na tuba uterina e não no ovário propriamente dito
As células neoplásicas das fímbrias são depositadas no ovário, onde o tumor cresce (apesar de não ser do ovário e sim das tubas uterinas)
Carcinoma endometrióide e carcinoma de células claras -> Origem nos tecidos endometriais e com a presença de endometriose
Carcinoma mucinoso -> Origem na junção túbulo-mesotelial
Disseminação do Ca de ovario
A principal forma de disseminação é a peritoneal -> células que se desprendem da massa tumoral e se depositam nos órgãos adjacentes (implantes neoplásicos), podendo cair no Peritônio, Ligamento largo do útero, Útero, Omento, Serosa do intestino, Serosa do fígado, Superfície subdiafragmática
- Linfonodal
- Hematológica
Manifestações clínicas do CA de ovário
- volume abdominal aumentado, paciente emagrecido, massa abdominal palpável, massa pélvica palpável, Linfonodomegalia inguinal
*edema
*empachamento, dor abdominal, urgência abdominal
*derrame pleural por extravasamento do liquido ascitico - com presença de células mullerianas malignas no líquido pleural, sendo sugestivo de carcinoma epitelial de ovário - falta de ar
*obstrução intestinal (náuseas e vômitos) - abdome agudo obstrutivo
*TVP
Diagnóstico do Ca de Ovario
O diagnóstico da paciente é cirúrgico quando há massa suspeita em exame de imagem
- Casos em que é necessário realizar a biópsia = Pacientes que não são candidatas a citorredução inicial: doença é muito extensa ou performance status ruim
Investigação se faz por Ultrassom
- Componente sólido ou nodular
- Presença de fluxo no componente sólido (ultrassom Doppler)
- Septações grosseiras (acima de 2 a 3mm)
- Tamanho grande: massas é de 10 cm
- Exames complementares
Ressonância magnética de pelve
TC de abdome superior e pelve
TC de tórax
CA 125
Tríade típica = Massa pélvica + ascite + derrame pleural
Rastreamento CA de Ovario
Ultrassom transvaginal (alta especificidade e sensibilidade)
Sensibilidade de 80 a 100%
Especificidade de 94 a 99%
Predisposição genética 10 a 15% - mutações dos genes BRCA1 e BRCA2 (pesquisar mutações em todas as pcts com Ca de ovário)
- Síndromes hereditárias: BRCA1, BRCA2 e síndrome de Lynch
Salpingo-ooforectomia bilateral preventiva
Reduz o risco de câncer epitelial de ovário em mulheres com mutações dos genes BRCA 1 e BRCA2 em 80%
Reduz 30 a 75% o risco de câncer de mama
Indicado para mulheres com filhos (prole constituída)
Tratamento CA de ovario
Cirurgia de citorredução -> Ressecção completa da doença (otima residual <1 cm- subotima residual >1cm
Estádio IA grau 3, IB grau 2, IC e II e células claras
Quimioterapia adjuvante depois da cirurgia
Carboplatina com paclitaxel por 3 a 6 ciclos
Tumores localmente avançados - grau II em diante (não candidatos à citorredução primária)
Quimioterapia neoadjuvante seguida da cirurgia
Carboplatina com paclitaxel
Tratamento sistêmico na doença avançada
1ª linha
Carboplatina com paclitaxel com ou sem bevacizumabe
Manutenção com inibidores de PARP para pacientes com boa resposta e portadoras de BRCA
(BI-RADS) - Padronização do laudo da mamografia
BI-RADS I - Mamografia normal (Parênquima mamário é branco + Gordura é escuro)
BI-RADS II - Macrocalcificações - regular e espalhadas e não agrupadas = processos benignos
BI-RADS III - Achado provavelmente benigno - bordas bem definidas -> fazer USG
BI-RADS IV - Nódulo irregular OU/E microcalcificações agrupadas
BI-RADS V - Achado altamente sugestivos de malignidade - Nódulo espiculado
Câncer metastático é denso com borda redonda
Câncer primário é espiculado (imagem)
Categoria 6: malignidade comprovada por biópsia
Conduta de acordo com as categorias de BI-RADS
Categoria 0 → novos exames - avaliação incompleta
Categoria 1 → rastreio anual
Categoria 2 → rastreio anual
Categoria 3 → controle semestral
Categoria 4 → biópsia
Categoria 5 → biópsia
Categoria 6 → tratamento adequado
Biópsias em nódulo suspeito para CA de mama
PAAF - Punção Aspirativa com Agulha Fina
Para nódulos maiores, e não microcalcificações
Apenas citologia (só consegue captar células e não tecido)
Biópsia por Agulha grossa (core biópsia)
Usada em microcalcificações e guiada por USG
Material para estudo anatomopatológico, não apenas células
Cuidado para não contaminar a mama
Diagnóstico anatomopatológico
A transformação neoplásica ocorre no epitélio de revestimento dos ductos e dos lobos - O revestimento do ducto transforma-se em tumor
Carcinoma in situ - membrana basal não foi rompida
Carcinoma Invasivo - Presença de êmbolos tumorais dentros dos vasos → atingem circulação → algumas células tumorais produzem fibrina → plaquetas formam êmbolos de fibrina + célula tumoral, driblando o sistema imunológico → metástase
Mecanismo de carcinogênese de mama
Aumento do número de cópias de um gene:
- HER2: Human epitelial Receptor
- Superexpressão do receptor de estrógeno → no núcleo, o estrógeno funciona como fator de transcrição
Classificação CA de mama
Luminal A
90% de expressão de receptor de estrógeno e progesterona
Luminal B
Expressão baixa do receptor de progesterona (< 20%)
Triplo negativo
Não expressa nada
HER2 enriquecido
Estadiamento Clínico para CA de mama
Estadiamento dado pela palpação das mamas e axila (acha linfonodo)
Carcinoma in situ (TIS): estadio 0
Diagnóstico pela mamografia e depois exame físico
Não tem linfonodos comprometidos e nem metástases
Sobrevida de 100% em 5 anos
*Estadio I
Tumor < 2 cm sem acometer linfonodos
*Estadio II
T > 2 cm com axila (linfonodo) + ou -
*Estadio III
*Estadio IV
Disseminação hematogênica
Pulmão, fígado, osso, SNC, ou qualquer outras região comprometida
Sobrevida, dependendo da expressão das proteínas, varia muito
CA de mama - Tipos de tumores
Carcinoma ductal é o mais frequente
Carcinoma lobular ocorre em 20 %
Tumores do tipo luminares (luminal A ou luminal B são os mais frequentes
Tumores do tipo triplo negativo são mais agressivos
Testamento vital
Documento com valores e desejos para quando o paciente não for mais capaz de responder por si
Cuidados paliativos - definição
visa melhorar a qualidade de vida dos pacientes (adultos e crianças) e suas famílias que enfrentam problemas associados a doenças que ameaçam a vida
4 dimensões do ser humano: social,. psicológica, física e social → dimensão holística dos cuidados paliativos
Previne e alivia o sofrimento através da identificação precoce, avaliação correta e tratamento da dor e outros problemas físicas, psicossociais ou espirituais
Quais instrumentos viabilizam a aplicação dos cuidados paliativos
Controle dos sintomas
Comunicação adequada
Apoio à família
Trabalho em equipe
O planejamento dos cuidados paliativos deve ser
Cuidado paliativo começa no diagnóstico
Identificação precoce
Considerar as 4 dimensões do indivíduo
Discutir as trajetórias com o paciente e cuidador
Plano seria integrar os cuidados da doença com boa comunicação
- Ganho:
Aumenta a qualidade de vida
Aumento da sobrevida
Diminuição do sofrimento para pacientes e familiares
Diminuição dos gastos com saúde
Principais sintomas em oncologia
Quem é o paciente
Qual sua funcionalidade atual e prévia
Qual é o diagnóstico?
Qual a fase da doença?
Dor: 35-96%
Depressão: 3-77%
Ansiedade: 79%
Confusão/ delirium: 6-93%
Fadiga: 32-90%
Dispneia: 10-70%
Insônia: 9-96%
Náuseas: 6-68%
Constipação: 23-65%
Diarreia: 3-29%
Anorexia: 30-92%
Cuidado paliativo na linha de cuidado do paciente oncológico
Controle de sintomas - principalmente depressão e ansiedade, disturbio de sono
Auxílio na comunicação de prognóstico - satisfação, maior adesão, maior qualidade de vida, superação de incapacidades
Elaboração de plano de cuidado com base em decisões compartilhadas
Utilização racional de recursos
Cuidados de fim de vida
Fatores de risco para câncer gástrico
H. pylori
EBV
Dieta (carnes e alimentos conservados em sal)
Tabagismo
Alcoolismo
Historia familiar de CA gástrico
Obesidade
Subtipos de Ca gástrico
Esporádico (80%)
Início precoce (10%): antes de 30 anos
De coto gástrico (7%) - porção do estômago que permanece depois da cirurgia de uma úlcera
Difuso hereditário (3%)
Classificação anatômica
Proximal - Cárdia
Distal/ Não cárdia - Piloro
Mudança na histologia, incidência e tto
Classificação Histológica
*Adenocarcinoma tubular (45 a 65%) -Antigamente tipo intestinal de Lauren. Possui células neoplásicas formando estruturas tubulares ou glandulares
*Adenocarcinoma papilífero (2 a 10%
*Adenocarcinoma de células pouco coesas com ou sem células em anel de sinete (20 a 50%)
*Adenocarcinoma mucinoso (2 a 8%)
*Adenocarcinomas mistos (6 a 20%)
Carcinogênese do tipo intestinal
1- Mucosa normal → gastrite crônica → metaplasia devido a:
H pylori ou Epstein Barr fazem metilação que causa metaplasia
Lesões em microssatélites
Compostos nitrogenados: ativação da telomerase
2- Aumento de proliferação → mais mutações aparecem (APC, p53, K-Ras)
3- Alterações epigenéticas → formação de um Adenoma (mutação/LOH p53 + expressão reduzida de p17)
4- Adenocarcinoma inicial bem diferenciado → outras alterações
LOH cromossomo 7q
Amplificação HER2
Expressão reduzida de p27
Transcrição aberrante CD44
5- Adenocarcinoma avançada tipo intestinal/ tubular
Associação com infecções por H pylori ou Epstein Barr ou compostos nitrogenados
Tipo esporádico tubular / intestinal
principal fatores de risco do tipo esporádico tubular/ intestinal = Infecção. 2º = comidas salgadas e compostos nitrogenados, álcool, fumo
Carcinogênese do H.Pylori
bactéria secreta a urease, que transforma a ureia presente no ácido gástrico em amônia, elevando o pH ao redor da bactéria -> permitindo
Como consequência há
Gastrite crônica
Úlcera pépticas
Úlcera duodenal
A infecção pela bactéria H. Pylori (gram negativa) está relacionada a
Carcinoma gástrico
Linfoma gástrico
Adenocarcinoma de células pouco coesas com ou sem células em anel de sinete/ tipo difuso
Células neoplásicas difusamente distribuídas, podendo conter células em anel de sinete → mau prognóstico
São células soltas
Ausência do sinal do anel de sinete é considerado mal prognostico
Adenocarcinoma de células pouco coesas com ou sem células em anel de sinete/ tipo difuso - CARCINOGENESE
Mutação do gene CDH1, gene que codifica a e-Caderina e p53 -> mucosa normal ou uma mucosa com metaplasia com gastrite crônica (causada por infecção) -> adenocarcinoma inicial pouco diferenciado -> amplificação do gene C-MET -> adenocarcinoma avançado tipo difuso
- Mutação pode ser herdada ou adquirida
O tipo difuso está localizado de forma mais proximal no estômago (próximo à cárdia)
Tipo difuso hereditário
Adenocarcinoma de células pouco coesas com ou sem células em anel de sinete/ tipo difuso
*Câncer gástrico difuso hereditário -
50% das famílias que desenvolvem esse CA possuem mutação no gene CDH1 e 40% mutação no gene PALB2 gene de reparo (ligado ao BRCA2), o que aumenta o risco de câncer de mama
Pacientes jovens e tto gastrectomia total
Síndrome de Lynch -> intestinal tubular difuso
Mutação nos genes que codificam as proteínas de reparo do DNA
MLS1 (mais frequentes)
MSH2 (mais frequentes)
MSH6
PMS2
EPCAM
A 1ª neoplasia fora do cólon -> endométrio
A 2ª neoplasia foram do cólon -> gástrica tipo intestinal
Tumores associados (Sd de Lynch)
Ca de ovário
Intestino delgado
Ureter
Trato biliar
Pâncreas
Glioblastoma
Adenoma de glândulas sebáceas
Ceratoacantomas
Sinais e sintomas do carcinoma gástrico
- Fase intestinal = assintomático
- Fase avançada = sintomas
Emagrecimento
Plenitude prandial
Desconforto abdominal persistente
Hematêmese
Melena
Ascite
Nódulo supraclavicular esquerdo (sinal de troisier) - aparecimento do linfonodo de Virchow = indicativo de neoplasia abdominal de tubo digestivo na fase avançada
Métodos diagnósticos CA Estomago
*Endoscopia digestiva alta com teste de urease - apresentação de CA pode não ser homogênea
*Biópsia e análise histológica -
*Pesquisa do H. Pylori
- Métodos de imagem
USG abdominal
USG endoscópica
TC: imagens tão característicos que as metástases não precisam ser biopsiadas - neoplasia primaria oculta
RNM
Métodos de estadiamento
Métodos de imagem: estadiamento N e M
Laparoscopia - Permite a visualização de ascite e de implantes peritoneais (não visíveis na tomografia) - completa estadiamento e ajuda a decidir estadiamento
- Presença de implantes em peritônio contraindica ressecção cirúrgica, por isso começa com QT antes
Estadiamento
USG endoscópica pode fazer Dx e guiar ressecção
TC: Metástases hepáticas- nem precisa fazer biopsia
Laparoscopia: carcinomatose peritoneal (implante peritoneal)
*sem implante e com margem= ressecção cirúrgica
*sem implante e sem margem: neoadjuvante+ cir+ adjuvante
*com implante = Qt adjuvante
Estadiamento T (tumor primário)
Tis ou T1 cir ressectiva
T2 invade muscular e submucosa
T3 penetra tec conectivo
T4 - invasão de peritônio
Referente ao estadiamento N
OBS a disseminação linfonodal tem uma hierarquia
TTo - remoção de tumor
Ressecção endoscópica = Tis ou T1a
Gastrectomia parcial = CA distal
Gastrectomia total = CA proximal
Categorizar com R0; r1 e R2
Cirurgia convencional = aberta
Cirurgia laparoscópica minimante invasiva
Cirurgia robótica
Fatores de risco
CA colorretal
Distribuição por fator de risco
70% dos casos são esporádicos (risco esporádico)
20% dos casos possuem história familiar (risco familiar)
10% dos casos são hereditários (risco hereditário)
Fatores de risco esporádicos
Doença inflamatória intestinal (retocolite ulcerativa e Doença de Cronh)
Tabagismo
Ingestão de bebidas alcoólicas
Carnes processadas
Obesidade
Fatores de risco familiar
História familiar de câncer colorretal
Um parente de 1o grau com CA colorretal diagnosticado abaixo de 50 anos
Dois ou mais parentes com CA colorretal em qualquer idade
História pessoa de CA = Colorretal / Ovário / Endométrio /
Mama
Um paciente que já tem um CA primário, tem risco superior de ter outro CA primário
Todas as neoplasias mais frequentes femininas possuem maior risco de desenvolver CA colorretal
Fatores de risco hereditários
Susceptibilidade genética
Síndrome de Lynch ( polipose adenomatosa não hereditária - HNPCC )
Polipose adenomatosa familiar ( FAP )
Rastreamento
Histórico familiar - de acordo com
a partir dos 50 anos sem histórico familiar
Diferenças na apresentação de acordo com a idade
Jovens - reto sigmoide e colón E - histologia mucinosa, células me anel de sinete (mal prognostico) e instabilidade de DNA, mutações BRCA2, ATM, MSH2 e ATR
Idosos -
Instabilidade de microssatélites - defeito em sistema de Mismatch Repair (MMR)
Defeito nas enzimas de reparo = instabilidade de microssatélites
MSH 2
MSH 6
MLH 1
PMS2
Via de Carcinogenese de instabilidade de microsatelites - erro de paramento de base
CA de estomago, esofago e colorretal
Mutação dos genes
Germinativa
Síndrome de Lynch - câncer colorretal hereditário não polipóides
Esporádico
Hipermetilação da região promotora do gene MLH 1
Mutação do oncogene BRAF
Como saber se a célula tumoral tem instabilidade
*Imunohistoquímica → proteínas MMR (enzimas de instabilidade)
*PCR → MSI
* Pesquisa de mutação = Genes MMR (padrão outro para LS) e BRAF → pesquisa de mutação
Comportamento de tumor com instabilidade de microssatélite
Cólon proximal é o que mais tem instabilidade de microssatélites (cólon D)
Enzimas que identificam que base está errada: MSH2 e MSH6
Enzimas que finalizam o processo: MLH1 e PMS2
Na síndrome de Lynch (hereditário) todas estão alterada, no esporádico, hipermetilação de MLH1 e PMS2
Carcinogênese
Sequência de evolução do adenoma para carcinoma colorretal (carcinogênese colorretal)
Se dá por 3 vias
Via clássica (canônica)
Via de instabilidade do microssatélite
Via neoplasia serrada
Via clássica/ canônica - via WNT
alterada tanto no câncer esporádico quanto no câncer familiar
mutação germinativa ou somática no gene APC -> Beta-catenina torna-se desinibida e há proliferação celular sem regulação -> mutações adicionais em genes supressores de tumor (perda de função) e e genes de proliferação tumoral (ganho de função)
TP53 (gene supressor de tumor) - perda de função
KRAS, SMAD2, SMAD4 (genes de proliferação celular) - ganho de função
Via de instabilidade do microssatélite
incapacidade de reparo do DNA via mismatch repair -> mutação nos genes de proteínas de sinalização ou reparo MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 -> ocorrência de mutações nas regiões de repetição de bases
Receptor TGF-beta
O receptor TGF beta inibe a proliferação celular
BAX
O gene BAX é um indutor da apoptose
BRAF
O gene BRAF é responsável pela hipermetilação nas ilhas CpG na região promotora
eceptor TGF-beta e BAX há perda de função, desinibindo a proliferação celular e perdendo a indução da apoptose
Via neoplásica serrada
Mais frequente no cólon direito -> maior frequência de instabilidade de microssatélites -> lesão polipoide serrada séssil -> evolução de pólipo para carcinoma
Adenocarcinoma serrado
Mais frequente no cólon direito
No cólon D apresenta alta frequência de MSI e surge de SSL
Instabilidade de microssatélite
No cólon E apresenta fenótipo MSS ou baixa MSI surgem a partir de TSA
Estabilidade de microssatélite
MSS - estabilidade de microssatélite
MSI - instabilidade de microssatélite
TSA - adenoma serrado tradicional
SSL - lesão serrada séssil
Sinais e sintomas de carcinoma de cólon
Hemorragia digestiva baixa
Anemia por deficiência de ferro ( por hemorragia constante ) crônica e de baixo volume
Tumoração abdominal
Dor abdominal
Perda de peso
Mudança do hábito intestinal
Mas são todos sintomas inespecíficos
Diagnóstico
Colonoscopia sob anestesia geral
Biópsia da lesão
Exame anatomopatológico
Estadiamento
Linfonodos
Fígado
Pulmão
Imunohitoquimica CDX2 e Expressão do CEA (via serica ou na IH)
CA de próstata - FATORES DE RISCO
Idade (> 50 anos - raro antes dos 40)
Etnia - Negros possuem maior incidência
Histórico familiar (10% dos casos - a maioria é esporádico) -> manifestação < 50
2,2x o risco 1 parente de 1º grau / 4,9x de risco 2 parentes de 1o grau /10,9x de risco 3 parentes de 1º grau
Dieta (Alta ingestão de carne vermelha e laticínios gordurosos e Baixa ingesta de frutas e vegetais)
Obesidade
Tabagismo
Produtos químicos
Prostatite (pequeno aumento)
DST (pequeno aumento)
Vasectomia (pequeno aumento)
Mutações gênicas -
Gene BRCA (proteínas de reparo do DNA), especialmente no gene BRCA2
Síndrome de Lynch (risco quase 5x maior)
Rastreamento (screening) das neoplasias de próstata
- Dosagem do PSA e toque retal
- Homens a partir dos 50 anos devem procurar um profissional especializado para avaliação individualizada. Aqueles de raça negra ou com parentes de primeiro grau com câncer de próstata devem começar aos 45 anos.
- > 70 anos assintomáticos não realizar rastreamento
- Após os 75 anos sintomático realizar rastreio para os sintomático se expectativa de vida de acima de 10 anos
Avaliação do PSA
- Solicitar PSA livre e PSA total
Relação entre PSA livre/ PSA total e probabilidade de carcinoma de próstata = quanto mais PSA livre, menor a chance de Ca de próstata
25% → 8% (25 ou mais, menor a chance de ter câncer de próstata)
20% → 16%
15% → 28%
10% → 56%
Fosfatase alcalina (avaliação óssea) e outros exames a depender dos sintomas
O que fazer com srenning positivo?
- Cintilografia óssea
- RNM da próstata antes da biopsia
PIRADS 1 - risco muito baixo de câncer clinicamente significativo
PIRADS 2 - risco baixo de câncer clinicamente significativo
PIRADS 3 - risco intermediário de câncer clinicamente significativo
PIRADS 4 - risco alto de câncer clinicamente significativo (provável)
PIRADS 5 - risco muito alto de câncer clinicamente significativo - Biópsia e análise patológica
Biópsia e análise patológica
A biópsia é feita transretal, é colhido 10 a 12 fragmentos - anestesia e cobertura com ATB
Patologia = + 95% adenocarcinoma acinar
Gleason (1 a 5)
glândulas neoplásicas separadas 3 -> bem diferenciado
glândulas mal formadas, cribiforme, glomeruloide 4 -> caminhando para indiferenciação
ácinos soltos ou em cordões - não forma glândulas 5 -> indiferenciado -> maior chance de metástase
CA próstata - Estratificação de risco – Doença Localizada
Risco muito baixo: Estádio T1c, escore de Gleason ≤ 6, Grau 1, PSA < 10 ng/mL, menos de 3 fragmentos de biópsia positivos com ≤ 50% de comprometimento
Risco baixo: Estádio ≤ T2a, escore de Gleason ≤ 6, Grau 1 e PSA < 10 ng/mL
Risco intermediário: Estádio T2b ou T2c ou escore de Gleason 3 + 4 = 7 (Grau 2) ou escore de Gleason 4 + 3 = 7 (Grau 3) ou PSA 10-20 ng/mL.
Risco alto: Estádio ≥ T3a ou escore de Gleason 8, Grau 4, ou escore de Gleason 9 ou 10, Grau 5, ou PSA > 20 ng/mL.
Risco muito alto: Estádio T3b ou T4 ou padrão do escore de Gleason primário 5/Grau 5 ou > 4 fragmentos com Gleason escore 8-10/Grau 4 ou 5
Relação PSA x Gleason
PSA < 10 e Gleason 6 ou 7 → improvável que cintilografia óssea descubra alguma doença óssea
PSA > 20 ou Gleason 8 ou mais, a cintilografia já detecta metástase em mais 5-15% dos casos
História natural do câncer de próstata
É hormônio-sensível (indicando que pode ser tratada satisfatoriamente com castração química se descoberta na fase inicial)
Evolução assintomática -> sintomas quando a doença já estiver metastática (tto apenas Qt)
Tipos de tratamento
Paciente de baixo risco
- Vigilância ativa
- Prostatectomia radical = Impotência, Risco cirúrgico, Incontinência
- Radioterapia externa = Cistite, Proctite, Impotência, Incontinência (menor índice de incontinência e impotência que a cir)- uma vez iniciada a radio e difícil cir de resgate
- Braquiterapia = Proctite, Cistite, Impotência, Incontinência
Paciente de risco intermediário
- Prostatectomia radical
- Radioterapia externa associado ao análogo de LHRH (aLHRH) por 6 a 36 mese Aumenta o tempo livre de doença e sobrevida
Paciente de alto risco
- Radioterapia externa associado ao análogo de LHRH ou
- Orquiectomia
Doença metastática no CA de prostata
Ossos (principal sítio de metástase)
Linfonodos (2o principal)
Pulmão (raro) / Cérebro (raro) / Fígado (raro)
Tratamento na doença sistêmica
Tratamento hormonal
Orquiectomia (cirúrgico)
Análogo de LHRH (químico)
Antiandrogênicos periféricos antigos
Corticóide e Cetoconazol
Antiandrogênicos de nova geração (bloqueiam a síntese de testosterona na suprarrenal - Necessitam de orquiectomia ou análogos de LHRH)
Radium 223 e samarium
Quimioterapia
Inibidores de PARP - mutações nos genes BRACs
*imunoterapia não é eficaz para o tratamento sistêmico
Tratamento de suporte
Radioterapia antiálgica (como dá metástase óssea, causa muita dor)
Bifosfonados (zoledronato) - evita fraturas patológicas
Anti-RANKL (denosumab) - inibe a lise óssea pelos osteoclastos no caso de tumores metastáticos ósseos, diminuindo a dor do paciente
Fatores de risco para CA renal
Tabagismo
Obesidade
HAS
Doença policística renal adquirida
Predisposição genética
Síndrome de Von Hippel-Lindau (mutação do gene supressor tumoral VHL)
Câncer renal de células claras / Hemangioblastoma cerebral ou de retina ou em medula espinhal / Cancer da adrenal
Carcinoma renal papilífero hereditário (Mutação no proto-oncogene MET) = carcinoma papilífero
Síndrome de Birt-Hogg-Dubé (Mutação do gene BHD)
Leiomiomatose familiar (Mutação na enzima fumarato hidratase) Carcinoma papilífero renal agressivo / Tumores benignos de pele / Leiomiomas uterinos
Quadro clínico CA renal
Tríade clássica (presente na minoria)
Dor
Hematúria
Massa palpável nos flancos
Fadiga
Febre
Caquexia
Achado incidental
Tipos patológicos Ca renal
Carcinoma de células claras - 75 a 85% dos carcinomas de rim
Carcinoma de células papilíferas - 10 a 15%
Carcinoma de células cromófobas 5 a 10%
Fisiopatologia do carcinoma de células claras
mutação de perda de função nos alelos do gene VHL -> não é mais formado o complexo VHL/HIF -> fazendo com que o HIF não seja poli-ubiquitinado e não seja degradado pelo proteassoma -> acúmulo do HIF -> deslocado para o núcleo e atua como fator de transcrição -> expressão dos genes VEGF,PDGF, EPO e MOR-1
Invasão
Altamente vascularizadas
Resistência à quimioterapia citotóxica
Biopsia no CA renal de células claras
Biópsia não é feita pois é tumor muito vascularizado
Tratamento do CA renal
Tratamento da doença localizada
Nefrectomia parcial quando tumores de estadiamento T1 (menor de 7 cm)
Nefrectomia total com linfadenectomia, adrenalectomia e ressecção da gordura perirrenal (limitação para cir = trombose de v. renal ou v. cava inf - tumor altamente trombogênico)
Terapias ablativas
Não recomendado Qt, terapias adjuvantes ou radio adjuvante
Tratamento de doença metastática - acordo com os critérios prognósticos de Motzer
Risco baixo segundo o critério de risco IMDC = TKI ou imunoterapia ou antiangiogênico
Risco alto segundo o critério de risco IMDC = TKI associado a imunoterapia
Histologia do CA de bexiga
Carcionam uroteliais (90%)- carcinomas de células transicionais
CEC (7%)
Raros: adenocarcinoma, carcinoma neuroendocrino, Linfoma, Sarcoma
CEC: pior prognóstico
Exames necessários para o estadiamento Ca de bexiga
RTU
TC ou Rx de tórax → pode dar metástase para pulmão se for de alto grau
RNM ou TC de abdome total (antes da RTU)
CO (cintilografia óssea) quando aumento de FA, dor óssea, ou tumores avançados
Tratamento da doença músculo-invasiva CA de bexiga
RTU máxima > QT neoadjuvante > cirurgia (cistectomia total)
RTU máxima > QT + RT (preservação da bexiga) - Não é tto padrão - Tentativa de imunoterapia para preservar a bexiga
Cistectomia radical + linfadenectomia com possibilidade de reconstrução da bexiga → QT adjuvante (impacta na qualidade de vida)
Tratamento de tumores não músculo-invasivos CA de bexiga
RTU máxima -> Onco BCG intravesical
Olhar linfonodos com TC abdominal e pélvica
Tratamento da doença metastática CA de bexiga
QT paliativa
Terapia de suporte (bifosfonatos, anti-RANKL)
RT paliativa
Imunoterapia
Anti-FGFR3 e 2
- Fibroblast Growth Factor Receptor - erdafitinib
- Inibidor de tirosina quinase
Fatores de risco CA de bexiga
Tabagismo aumenta em 4X o risco
Exposição ocupacional as aminas aromáticas
Radioterapia pélvica prévia
Uso de ciclofosfamida
Infecção crônica por Schistosoma Haematobium
Síndromes genéticas
Síndrome de Lynch
Perda da heterozigose do cromossomo 9
Polimorfismo G879A da ciclina D1 - asiáticos
Quadro clínico CA de bexiga
Hematúria macroscópica ( mais comum )
Hematúria microscópica
Sintomas irritativo ( menos frequente )
Pode haver células neoplásicas em exame de citologia de urina
Diagnóstico de câncer de bexiga
Cistoscopia → principal ferramenta diagnóstica
Permite a avaliação e intervenção
USG -> rastreio
TC, RNM, Cintilografia: estadiamento e acompanhamento
PET/CT - FDG
Exames laboratoriais: Urinálise e Citologia urinária
*BIOPSIA: anatomia patológica (fecha conduta)
Ressecção transureteral/ transuretral e biópsia
Diagnostico do CA bexiga
Metástase: linfonodos, pulmão, fígado e ossos
Pulmão é muito vascularizado e possui uma disposição dos vasos que facilita a implantação da célula metastática
Drenagem venosa da bexiga: Hipogástrica → VCI → AD → VD → pulmão
Drenagem linfática
Fatores de risco - Neoplasia de Testículo
Criptorquidia
Síndrome de Klinefelter
Histórico familiar
HIV
Fatores de risco incertos
Orquite
Trauma testicular
Irradiação prévia
Microlitíase testicular
Predisposição genética
Deleção parcial do gene AZF2, associada a azoospermia e infertilidade
Polimorfismo específicos no cromossomo 12
Quadro clínico - Neoplasia de Testículo
Aumento abrupto indolor do testículo
Dor aguda
Dor abdominal ou lombar
Dor abdominal se dá pela irradiação do canal inguinal
A dor lombar pode ser indicativo de metástase para os linfonodos retroperitoneais
Desconforto respiratório
Tumor de testículo - Classificação
erminativos (participa da linhagem de formação dos espermatozoides) - células totipotentes
*Seminomas - 40% Assemelha-se às células do túbulo seminífero (não produzem biomarcadores)
*Não-Seminomas - 35%
Carcinoma embrionário
Teratoma
Teratocarcinoma - mais agressivo
Coriocarcinoma - produz placenta (produz Bhcg)
Saco vitelino - produz células do saco vitelínico
*Mistos - 20%
Não-Germinativos (apenas 5%)
*Primários: (3%)
Células de Leydig
Células de Sertoli
Sarcomas
*Secundários: (2%)
Linfomas
Metastáticos
Diagnostico e Marcadores tumorais do Ca de testículo
Importância dos marcadores -> massa testicular + aumento de marcadores = tumor
USG lesões de até 0,3cm → muito específico e sensível
Marcadores: diagnostico, estadiamento, seguimento e prognostico:
DHL → inespecífico - apenas vê massa tumoral, geralmente metástase
Beta HCG - Deve ser indetectável no homem → coriocarcinoma
AFP (alfafetoproteína) → saco vitelino
Disseminação do CA testículo
Drenagem linfática testículo - aórtico e para-aórtico
Drenagem linfática escrotal - inguinal
Linfática → disseminação para dentro da cavidade abdominal, com linfonodos sentinela D entre a aorta e a cava e do E entre a gonadal e a renal
Contiguidade → sobe pelo cordão inguinal
Hematogênica → disseminação pulmonar pela circulação da VCI
Não-Seminoma com maiores chances de metástases (60%) → cresce mais rápido:
Agressividade: Seminoma (menos) → Teratoma → Teratocarcinoma → Carcinoma Embrionário → Coriocarcinoma (mais)
Câncer hereditário
Muito mais raro que os esporádicos
Mutações em células germinativas (herdadas) = variante germinativa patogênica (monoalélica)
Passível de aconselhamento genético com rastreamento, diagnóstico precoce e tratamento preventivo
Tipos de herança
Dominante
Apenas 1 alelo afetado leva ao fenótipo
Ex: BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2
Não há salto de gerações
50% de passar o alelo (de 4 filhos, provavelmente 2 vão ter o gene)
Recessiva
Precisa ter 2 alelos afetados para o desenvolvimento do fenótipo
O pai e mãe tem que ser portadores dos alelos, mas sem ter a doença e mesmo assim a chance de passarem os dois, é de 25%
Ex: MUTYH
Oncogenes
Necessita de apenas 1 evento mutacional para o desenvolvimento tumoral (1 alelo mutado)
O alelo mutante é dominante e possui ganho de função
Raramente está associado a síndromes de câncer hereditário (Exceção: RET )
Envolvidos na estimulação da proliferação celular
Quando ativados, ganham função e conferem vantagem de crescimento à célula tumoral
Os mecanismos que convertem um proto-oncogene em oncogene são:
- Translocação ou transposição
Inserção do exon próximo a um promotor do gene novo e que é mais ativo
- Amplificação do gene
Mais quantidade da unidade codificante do gene
- Mutação pontual no elemento controlador da expressão genética do gene. Expressão genética mais frequente
- Mutação pontual no gene
Expressão genética com frequência normal, mas gene diferente. Produz fator de crescimento mais ativo (hiperativo) ou resistente à degradação
Genes supressores tumorais
Necessita de 2 eventos mutacionais para o desenvolvimento tumoral (2 alelos mutados - second hit)
Frequentemente está associado a síndromes de câncer hereditário
Codificam proteínas que inibem a progressão do ciclo celular ou que determinam a apoptose da célula caso haja algum dano irreparável no DNA
Ex: Quando o gene RB1 é mutado, ele produz a proteína RB 1 disfuncional e incapaz de inibir a progressão do ciclo celular, fazendo com que não haja inibição da síntese de DNA e haja progresso irrestrito no ciclo celular
Para que haja o câncer é necessário que haja o fenômeno do second hit
O fenômeno second hit consiste na inativação somática do segundo alelo, fazendo com que haja 2 alelos mutados
Síndrome de predisposição hereditária ao câncer Quando suspeitar
Tumores em idade precoce
Multifocalidade ou bilateralidade do tumor
Mais de um tumor primário no mesmo indivíduo
Mais de 2 parentes próximos com câncer, sendo pelo menos 1 em idade atípica
Evidência de herança autossômica dominante (sem salto de geração)
Tipos histológicos específicos e raros
Carcinoma medular de tireóide
Adenocarcinoma adrenocortical
Principais síndromes
Polipose adenomatosa familiar e variantes
Síndrome de lynch ou câncer colorretal hereditário não poliposo
Síndrome de Li-Fraumeni
Síndrome de câncer de mama e ovário
Síndrome da ataxia telangiectasia
Neoplasia endócrina múltipla tipo 2
Polipose adenomatosa familiar (FAP)
Polipose colônica intensa (centenas a milhares de pólipos)
muito jovens (abaixo de 30 anos
Síndrome autossômica dominante causada por mutações do gene supressor tumoral APC
penetração da mutação do gene APC é 100%
Colonoscopia ou retossigmoidoscopia flexível anual a partir dos 10 a 15 anos
Prevenção = Colectomia profilática
Síndrome de Lynch (HNPCC)
Herança autossômica dominante
Mutação germinativa em um dos genes do mismatch repair do DNA (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2), gerando uma instabilidade de microssatélites
CA endometrial, colorretal e gástrico
Síndrome de Li-fraumeni
Síndrome autossômica dominante
Mutação germinativas no gene TP53
O p53 atrasa a progressão do ciclo celular sempre que há lesão do DNA para que outras proteínas realizam o reparo do DNA e quando não é possível reparo a célula entre em apoptose
CA de mama (tipo mais importante)
Sarcoma
Tumores do SNC
Leucemia
Risco de múltiplos tumores
Síndrome de Câncer de Mama e Ovário (HBOC)
Causada por mutações nos genes BRCA1 ou BRCA2
BRCA1
Mama (mulheres): 50-80%
Ovário: < 40%
Próstata: < 30%
Pâncreas: 1,3 - 3,2%
BRCA2
Mama (mulheres): 40-70%
Ovário: < 20%
Próstata: <39%
Pâncreas: 2,3 - 7%
Prevenção
Mulheres: mastectomia profilática
Salpingo-ooforectomia bilateral
Quimioprofilaxia com tamoxifeno
Rastreamento - Síndrome de Câncer de Mama e Ovário (HBOC)
Rastreamento
Mulheres
Exame médico das mamas a cada 6 a 12 meses a partir dos 25 anos
Entre 25-29 anos: RNM das mamas ou mamografia anual
Mamografia é pior para ver mama com muita glândula/ densa
> 3-75 anos: RNM das mamas e mamografia anual
> 75 anos: individualizar
Para pacientes não submetidos á SOB: USG transvaginal e CA 125 a cada 6 meses a partir dos 30 anos
Homens:
Exame médico das mamas a cada 6 a 12 meses a partir dos 35 anos
Mamografia anual a partir dos 40 anos
Rastreamento de câncer de próstata a partir dos 40 anos
Síndrome de Ataxia-Telangiectasia
Síndrome autossômica recessiva rara (precisa ocorrer em homozigose) pode ocorrer em heteroxigose em uma variante patogenica para CA de mama, estomago e colon
Gene ATM → reparo de quebras da dupla fita de DNA
Ataxia cerebelar, alterações oculares, telangiectasias, imunodepressão
Neoplasias linfóides na infância
Tumores epiteliais na idade adulta (mama, pulmão, TGI, TGU e parótida)
NEM Tipo II
Neoplasia endócrina múltipla
Síndromes autossômicas dominantes
Mutação no proto oncogene RET
Carcinoma medular de tireóide multifocal/ bilateral associado a hiperplasia de células parafoliculares → penetrância 100%
Sporadic MTC = Carcinoma medular da tireóide esporádico
MEN 2A, MEN 2B, Carcinoma medular familial da tireoide
NEM 2A e NEM2B: associação com feocromocitoma é comum, megacólon (2A), hiperparatireoidismo (2B)
Profilaxia
Tireoidectomia total profilática - caso haja mutação do RET
