Onco P1 Flashcards
Vantagem da TC na oncologia
Definição do conteúdo, relações da massa - melhor acurácia
PET-CT em Oncologia
Avaliação do metabolismo celular
PET-18F-FDG: é uma TC por emissão de pósitrons, gerados a partir de radionuclídeo, que é uma glicose com flúor 18 → a radiação desse flúor é captada -> capta células em divisão - tumores
Indicações:
- Diagnóstico
- Estadiamento
- Pós-tratamento
Usada no SUS: cabeça e pescoço, pulmão, mama, linfoma e colorretal
PET-PMSA
Gálio 68
Antígeno que identifica no tumor de próstata um receptor de membrana - não usado para Dx e sim identificação da doença metastática
RET
Proto-oncogene que codifica a um receptor de tirosina-quinase (esse receptor esta ligado a sinalização extracelular do fator neurotrófico envolvido em diversas funções fisiológicas e de desenvolvimento celular
Mutações em RET tem sido associadas a proliferação, invasão e migração de tumores:
- Doença de Hirschsprungg
- Neoplasias endócrinas múltiplas 2 (MEN2)
- Carcinoma papilífero da tireoide
- CA de pulmão de pequenas células
- 30-70% dos canceres invasivos de mama
- 50-60% dos adenocarcinomas ductais pancreáticos
- Adenocarcinoma corretal
- Melanoma
Sequenciamento de DNA - principais
BRCA1, BRCA2 = oncogenes
BRAF
KRAS, NRAS
EGFR, ALK, ROS1
HDGC
PIK3CA
Assinatura genética (ONCOTYPE)
Principais mutações em proto-oncogenes - receptores, proteínas de sinalização e fatores de transcrição
Aumento da proliferação celular
Evasão `a apoptose
Evasão ao reparo do DNA
HER 2 -> CA de mama
EGFR -> CA de pulmão
KRAS
Akt, Ras e Src -> proteínas de sinalização presentes em 30% de todos os tipos de CA
BRAF -> melanoma
CCND1 -> melanoma
Principais mutações de genes supressores de tumor
Função dos genes supressores:
Diminuição da proliferação celular
Apoptose
Reparo do DNA
PTEN e CDKN2A -> melanoma
Rb
TP53
BRCA - codificam moléculas de reparo de lesão de DNA
NF2 e LKB1 - inibem proliferação a partir do contato entre as células → isso dificulta o processo tumoral
BCL 2 -> controle da pro apoptose / BAX -> controle da anti apoptose (mesma família)
Importância do sistema imunológico
a célula tumoral na apresentação com a célula T induz a inativação do linfócito T (PDL-1) -> ligado a adenocarcinoma pulmonar
Diagnostico individualizado -> tto individualizado
TNM
Tumor primário T
Metástases linfonodos N
Metástases ósseas ou viscerais (hematogênica) M
Estadiamento define tto, dá indicação de prognostico, ajuda na avaliação dos resultados do tto, auxilia no controle (vigilância).
Confirmação - citologia ou anatomopatológico
Estadiamento patológico - retirada cirúrgica do tumor
Invasão
Grau de diferenciação
Prevenção secundaria para tumores mais frequentes
Mamografia
Dosagem do PSA - próstata
Colonoscopia - colón
Papanicolau - colo de útero
Dermatoscopia digital - pele
TC de tórax - pulmão
Principais tumores por faixa etaria
Cça = Leucemia, Linfoma, SNC e Sarcoma
Jovens 20/30 = linhagem germinativa e síndromes genéticas
>40 carcinomas, sarcomas, leucemias e linfomas
principal fator de risco = idade, envelhecimento e ambientais
Características do Câncer
Ativação de oncogenes (mutações ativadoras) - (RAS)
Inativação dos genes supressores (P53 e RB)
Invasão e Metástases
Angiogênese
Ativação de telomerase
Adaptações Metabólicas
Evasão do sistema imune
resistência a morte celular
Inativação de genes supressores (TP53)
P53
Induz apoptose se tiver lesão
Induz reparo se tiver erro
Se não tem lesão na célula e não precisa do mecanismo não tem carcinogênese
RB
Engloba E2F (fator de transcrição) que fica ligado em RB → se houver mutação que E2F fica fora da bolsa, ele fica sempre ativo, sinalizando para a célula que ela deve proliferar
Carcinogênicos
Grupo 1 - Carcinógeno definitivo
- Agentes físicos = *Radiação UV (CEC, CBC, Melanoma) e *Onda Eletromagnética (entra em contato com DNA na forma de fóton e reage com elétron da Timina)
- Agentes químicos = *nitritos (bactérias, sal ou éster de ácido nitroso (HNO2), usado como conservante - podem formar nitrosaminas pela combinação com HCl - nitrosamina é carcinogênica tbm encontrada na fumaça do tabaco, substancias agrícolas
*Aflatoxina (natural) - micotoxina produzida por Aspergillus
*Agentes Alquilantes de ação direta. Ex: ciclofosfamida QT
*Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos - combustão de carbono, tabaco, benzeno
*Parafinas *Etanol *Obesidade *Tabagismo
- Carcinógenos biológicos:
*Helicobacter pylori → adenoma gástrico e linfoma MALT
*HPV: carcinoma de pele, língua e colo de útero
*EBV: linfoma de Burkitt, carcinoma de nasofaringe, carcinoma de estômago
*HHV8: Sarcoma de Kaposi
*HBV: cirrose
*HCV: cirrose
*HTLV-1: vírus linfotrópico da célula T humana
*Leucemia/ linfoma de células T do adulto
CA de próstata possui as principais mutações
BRCA2 -44% ( reparo homologo / reparo de quebra de fita dupla de DNA )
ATM - 13% ( reparo homologo / reparo de quebra de fita dupla de DNA )
CHEK2 - 12% ( reparo homologo / reparo de quebra de fita dupla de DNA )
BRCA1 - 7% ( reparo homologo / reparo de quebra de fita dupla de DNA )
Invasão e metástase
MPP: metaloproteases de matriz - degradam membrana basal
São expressas pela maioria dos sarcomas
E-caderina: promove adesão entre células no epitélio e dificulta invasão tumoral
Down regulation das E-caderinas está mais associado ao processo de invasão
Angiogênese
Ativação de fatores pró angiogênicos de forma aberrante, como VEGF
Necessidade de oxigênio, nutrientes e eliminação de excretas
Angiogênese é tortuosa, eles vazam → extravasamento de contraste na região de tumor ao exame de imagem com contraste
Ativação de telomerase
Telomerase adicionam nucleotídeos nos telômeros evitando sua erosão e às vezes conseguem fazer a imortalização
Adaptações metabólicas
- Respiração anaeróbia - intermediários do ciclo de krebs são utilizados para formar novas moléculas
- Upregulation dos transportadores de glicose (GLUT1), aumentado aporte de glicose nas células cancerígenas
- Baixo 02 -> aumento da via glicolítica, aumentando enzimas dessa via metabólica e produzindo muito ácido lático
- Opta-se pelo metabolismo anaeróbio mesmo na presença de oxigênio, pois é um mecanismo mais rápido, simples e que demanda menos recursos = Efeito Warburg = glicólise aeróbica
- Mas mesmo inibindo a angiogênese, alguns tumores continuam crescendo, pois fazem respiração anaeróbia e obtém energía de autofagia a partir de organelas velhas e diminuição de taxa metabólica basal (característico de tumores resistentes QT)
Evasão do sistema imune
- Supressão de moléculas de adesão
- Secreção de TGF-beta e outros fatores imunossupressores contra as células T citotóxicas e NK
- Inibidores dos checkpoints imunes = capazes de mimetizar em sua superfície CD80 e PDL-1 que se ligam a superfície de células T e isso gera tolerância imunológica
- Produzem TXa2 = atrai as plaquetas para a célula cancerígena, assim ela fica rodeada de plaquetas, funcionando como disfarce para sistema imune
Resistência à morte celular
- Mutações em genes das caspasesBCL-2, BAX, BAC , Citocromo C: pró apoptótica, Autofagia, BH3 BCL-2, Necrose
Condições para tumorigênese
Assinaturas mutacionais
Agentes químicos, físicos, biológicos -> mutações em diversos sistemas -> predisposição genética acelera processo de mutações que precisam ocorrer em uma única célula (mais de uma mutação por sistema):
Oncogenes: aumenta expressão
Supressor de tumor: diminui expressão
Reparo de DNA: diminui expressão
Apoptose: diminui expressão
Sistema imune: diminui expressão
Assinaturas mutacionais: mutações que são encontradas em tumores com exposição a carcinogênicos exógenos apesar de haver agentes endógenos.
Checkpoints do Ciclo celular
G1 -> checagem de volume celular e ambiente com sinais favoráveis
G2: verificação da réplica do DNA
G2 ANTES DA MITOSE -> alinhamento dos cromossomos
Ciclinas e quinases no ciclo celular
Ciclinas acopladas às CDKs fazem ativação das quinases
Fim de G1 - Ponto R (restrição)
Até o ponto R, a célula responde ao meio ambiente; após R, a proliferação é regulada intracelularmente regulada pelas ciclinas
Mitógenos: fatores de crescimento (GFs) → produção de ciclina D e CDK4/6 -> produção de ciclina E -> ativado o complexo E-CK2 -> abertura da proteína Rb libera E2F -> atua no nucleo promovendo transcrição -> proliferação de DNA a partir de mRNA com fatores pró-proliferação → genes são expressos.
MUTAÇÕES = em C-CDK4/6 ou E-CDK2 que os mantenha sempre ativados ou em Rb que a mantenha “aberta”liberando E2F independente da presença de miogenos = crecimento do tumor
*Rb na sua forma nativa (fechada) é um supressor de tumor, pois segura o E2F
Qual mecanismo é usado pelos vírus EBV e HPV 16 e 18
Produzem
E6, que sequestra p53
E7, que sequestra Rb
Rb e p53 sequestrados = ERF livre e atuante
Sem Rb e p53, não há reparo nem apoptose → qualquer mutação será acumulada
*EBV promove rearranjo entre os cromossomos 8 e 14 e o gene Myc fica superexpresso → linfoma de Burkitt
Inibidores de CDK
*precisam ser fosfolilados para entrarem no núcleo e terem ação
* quanto maior presença de inibidores no citoplasma e não no núcleo mais proliferativo será o tumor
- Inibidor de D-CDK4/6: p15, p16, p18, p19
I- nibidores dos outros complexos: p21, p27, p57
Como as células proliferam
Depende da quantidade de receptores e dos fatores circulantes (cada fator se liga a um tipo de receptor, que varia de célula para a célula)
Tumorigênese depende muito de mutação nestes receptores
Alça autócrina: célula produz o ligante para seu próprio receptor
Eventos necessários para oncogênese
lesão ao DNA -> incapacidade de reparo -> mutação do genoma (+ mutações hereditárias):
> ativação de oncogenes
> inativação de supressores de tumor
> inativação da apoptose
-> célula transformada -> expansão clonal
Características da Massa Tumoral
- falta de controle na proliferação
- vários tipos distintos de mutações
Classificação - diferenciação celular
Neoplasias benignas
Células lembram células normais
Sem atipias nucleares ou arquiteturais
não infiltrativo/ expansivo
Neoplasias malignas
Células variam de bem diferenciadas a indiferenciadas (anaplasia)
polimorfismo e pleomorfismo
hipercromasia de nucleos
mitoses atipicas
Presença de atipia celular e arquitetural
crescimento rápido com invasão do estroma e vasos
podem ter ulcerações, necróticos e hemorrágicos
invasão e infiltração de estruturas vizinhas
Classificação
Adenomas = Neoplasia benigna (matura) de tecido glandular
Carcinomas = Neoplasias epiteliais imaturas (carcinomas)
Sarcomas = Neoplasias não epiteliais
Adenocarcinoma = Neoplasia maligna epitelial de glândulas
Neoplasias Simples Maturas Não Epiteliais
Neoplasias epiteliais e não epiteliais benignas/ maduras
- Leiomioma
- Lipoma
- Hemangioma
Neoplasias Simples Imaturas Não Epiteliais
Neoplasias não epiteliais malignas / não madura
Sarcomas
- Osteossarcoma
- Leiomiossarcoma
- Lipossarcoma
- Sarcoma de Kaposi (Neoplasia não epitelial maligno/imaturo do tecido vascular)
Graduação Histológica
Há diferentes graduações histológicas a depender do tecido afetado
Carcinoma de mama → graduação histológica de Nottingham
Carcinoma de células renais → graduação de Fuhrman (grau nucelar)
Carcinoma de próstata → graduação de Gleason
Graduação histológica das malignas para outros órgãos
Gx - o grau de diferenciação não pode ser avaliado
G1 - bem diferenciado (pouco polimorfismo)
G2 - moderadamente diferenciado
G3 - pouco diferenciado
G4 - indiferenciado
Definição de Displasia
Perda da uniformidade e orientação arquitetural
É considerada uma neoplasia ainda intraepitelial
Não invasiva
Ocorrem em epitélio metaplásico (transformado/ adaptado
* relação núcleo x citoplasma alterada
Fatores de risco para neoplasia pulmonar
Tabagismo
Toxinas
Asbesto
Sílica
Hidrocarbonetos policíclicos
Gás radon (ocorre na mineração) - proveniente do decaimento radioativo do urânio
Fumaça de fogão a lenha ou carvão - exposição intensa
Radioterapia torácica - por neoplasia anterior
Doenças inflamatórias benignas do pulmão - DPOC
Prevenção secundária para neoplasia de pulmão
Diagnostico precoce
- TC para pacientes de alto risco
50 a 74 anos com ao menos uma carga tabágica de 20 anos/maço ou ex-fumantes com abstinência no máximo há 15 anos
Neutropenia febril
- Contagem de neutrófilos > de 500/mm3 ou entre 500 a 1000/mm3 e com tendência a queda
- Temperatura oral acima de 38,3 ou temperatura axilar maior que 37,8
- A neutropenia induzida por quimioterapia ocorre entre 7 a 15 dias após a quimioterapia - aumenta risco de infecção -> morbi-mortalidade
- Natureza: foco infeccioso; translocação de bactérias
- Manejo clinico: investigação: hemograma e exames laboratoriais gerais, incluindo função hepática e função renal, Coleta de hemoculturas periféricas e de catéter, anamnese e exame físico minuciosos, dando atenção especial a catéteres e sinais de mucosite e lesões cutâneas, Raio X de tórax, Urina 1, Urocultura
- TTO: ATB + fatores estimuladores de colônia de neutrófilos (G-CSF, Granulokine - recomendado como profilaxia em QT para tumores sólidos com risco de neutropenia >20% ou pcts que ja apresentaram episodio )
Neutropenia febril - estratificação de risco
MASCC: multinational association for supportive care in cancer
Alto risco < 21 pontos = tto hospitalar inicio ao fim
Baixo risco > 21 pontos = tto hospitalar inicial e ambulatorial
Intensidade dos sintomas -> assintomático (5pts) / leve (5) / moderado-grave (3)
ausência de hipotensão (5pts)
ausência de DPOC (4pts)
portador de tumor solido ou ausência de infecção fúngica (4pts)
ausência de desidratação (3pts)
não hospitalizado ao aparecimento de febre(3pts)
idade menor que 60 anos (2pts)
Síndrome de lise tumoral
Condição decorrente da lise tumoral maciça com liberação de grande quantidades de compostos intracelulares (K+, P- e ácidos nucléicos) na circulação - principalmente tumores com altas taxas de proliferação - (linfoma de Burkitt, leucemia linfoblástica aguda)
- Hiperpotassemia -> aletarções eletroliticas
- Hiperfosfatemia -> precipita com Ca -> lesão renal e hipocalcemia secundaria
- Hiperuricemia -> metabolismo dos ac. nucleicos -> deposito de cristais de ac. urico nos rins
Sintomas decorrentes da insuficiência renal aguda
Alterações eletrolíticas decorrentes de hiperpotassemia e hipocalcemia
Náuseas, Vômitos, Diarréia, Anorexia,Letargia, dor e câimbras musculares, tetania, Convulsões e arritmias cardíacas
* Critérios diagnósticos: Cairo-Bishop = 2laboratoriasi ou 1 lab + 1 clinico (IRA, arritmias, convulsões)
TTO: 2-3 litros de solução salina isotônica - Manter débito urinário 80-100ml/m2/H
Alopurinol - iniciar 48 hs antes da QT
Rasburicase - Degrada ácido úrico em alantoína, que é mais hidrossolúvel - Ação em 4 hs
Síndrome de veia cava superior
sinais e sintomas decorrentes da obstrução do fluxo de sangue através da veia cava superior em função da invasão direta, compressão extrínseca ou trombose intraluminal
- QC: Dispneia - pois o mediastino começa a ficar sem condição de drenar, Edema de facial, cervical e de MMSS, Vermelhidão acompanha , Pletora facial, Dor torácica, Tosse, Circulação colateral em tórax, Estase jugular
- Dx: Tc contrastado
- Tto: medidas gerais (cabeceira elevada, O2, heparinização profilática)
Corticoides (para pcts com linfomas)
Diuréticos
Radioterapia - bloqueia o crescimento tumoral
Quimioterapia - bloqueia o crescimento tumoral
Síndrome de compressão medular
Presença de dor e/ou sintomas neurológicos decorrentes da compressão tumoral do saco dural e seus componentes
* Normalmente, qualquer tumor que dá metástase óssea para a coluna, resulta na síndrome de compressão medular: pulmão, mama, mielo mamultiplo
- QC: Seguimento mais acometido é o torácico = dor, fraqueza, paresia, disfunção urinaria e intestinal, ataxia
- Dx: Suspeita clínica de dor e sintoma neurológico+ RNM todo seguimento vertebral
- TTo: Objetivos; alívio da dor, preservação ou restabelecimento da função neurológica e prevenção de complicações
Imediato: analgesia e dexametasona 10 mg IV em bolus seguido de 4 mg IV 6/6h
Repouso absoluto, prevenção de eventos tromboembólicos
Tratamento definitivo: Cirurgia ara descompressão e estabilização
RT, Terapia anti-neoplásica
Hipercalcemia Maligna
Associada a mau prognóstico
Neoplasias mais frequentemente associadas: pulmão, cabeça e pescoço, mama, renal, bexiga e mieloma múltiplo -
- Mecanismos
Secreção de PTHrp pelo tumor (~80%)- carcinomas, doença avançada
Metástases osteolíticas (~20%)- pacientes com metástases ósseas muito extensas
Produção tumoral de 1,25-dihidroxi-vitamina D- linfomas
- Classificação e Quadro Clínico
Leve: Ca < 12 mg/ dL - geralmente assintomáticos
Moderada: Ca 12-14 mg/dL - poliúria, polidipsia, anorexia, náuseas e constipação
Graves: Ca > 14mg/dL - IRA, alterações do status mental, arritmias cardíacas
PS: cálcio sérico total- valor deve ser corrigido para albumina (Ca corrigido= Ca dosado total - mg/dL) + 0,8 (4-albumina sérica- g/dL)
- Tratamento
Hiper Hidratação com salina isotônica (200-300 ml/h)
Diuréticos de alça (furosemida)
Bifosfonatos (ácido zoledrônico ou pamidronato)
Hemodiálise: nos casos de IRC e ICC
Tratamento antineoplásico específico
Prevenção secundaria = rastreamento
COLORRETAL
oficialmente ainda nçao existe no Brasil
- Homens e mulheres entre 50 e 75 anos de idade = colonoscopia a cada 10 anos ou pesquisa de sangue oculto anual ou retossigmoidoscopia a cada 5 anos – com pesquisa de sangue oculto no intervalo)
Prevenção secundaria = rastreamento
PROSTATA
PSA LIVRE E TOTAL - controversamente
